CN107922381B - 吡啶或嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1’是甲基；R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者R1’和R1可以一起形成1，1‑二氧代‑四氢‑噻吩‑3‑基环；R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；R4是氢、甲基、F或Cl；X是N或CH；Y是N或CH；条件是X和Y不同时是CH；或涉及药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述式(I)的化合物可以用于治疗精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或孤独症谱系障碍。
Description
本发明涉及式I的化合物
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或涉及药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
式I的化合物可以用于治疗精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，双相型障碍(bipolar disorder)，强迫性障碍(obsessive-compulsive disorder)或自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)。
已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。
兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLC1A1)并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐自突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受器和双极细胞中)。
EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性的增强特定突触。
强迫性障碍(Obsessive-compulsive disorder，OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与神经分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是慢性的。治疗主要由血清素能TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的慢性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸盐异常相联系。OCD中的谷氨酸盐信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像，动物模型，位置克隆和治疗研究的发现。
OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的，重复性的模式(restricted， repetmve patterns of behavior，interests，oractivities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学，流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLC1A1)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。
此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLC1A1)基因变体相联系。死后脑研究显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传改变与抗精神病药物反应相关联。
存在来自神经生物学数据，人遗传学，成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD和自闭症中以及精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。
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-J.Neurosci 29，14581-14595，2009
-Arch.Gen.Psychiatry，66，408-416，2009
-Pharmacol.Ther.107，271-285，2005
-J.Neurochem.98，1007-1018，2006
-Nat.Neurosci.，9，119-126，2006
式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍。作为EAAT3抑制剂的化合物的最优选的适应证是精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。
本发明涉及式I的化合物及其药用盐，涉及其用于治疗精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的用途，涉及用作药物活性物质的式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH和IJ的化合物，涉及其制备方法以及其在治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍中的用途并且涉及含有式IA的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的式I的化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对应异构体和/或光学异构体，或含有氢，氟，碳，氧或氮的同位素的类似物。
本发明的一个目的是新的式IA的化合物，
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基-苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺2-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
(RS)-2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺，或
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IB的化合物，
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺，或
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的另一个目的是新的式IC的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基-苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺，或
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式ID的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
2-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IE的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IF的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IG的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
2-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IH的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
2-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IJ的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
(RS)-2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺。
本发明的式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH和IJ的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1至5中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员是已知的。以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的含义。
可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH和IJ的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，然而，依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是商购可得的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH和IJ的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括
a)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到式I的化合物
其中取代基如上所述，或
如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐，
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到式I的化合物
其中取代基如上所述，或
如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐。
式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH和IJ的化合物还在方案1至5和在实施例1-27中更详细地描述。
吡啶或嘧啶衍生物I可以由中间体溴代衍生物II通过与商购可得的吡啶或嘧啶硼酸III的偶联反应制备，
或者通过溴代衍生物IV与商购可得的硼酸衍生物V的偶联反应制备。
溴代衍生物II可以由商购可得的2，6-二溴-异烟酸VI开始制备。使用标准条件，与商购可得的胺VII的酰胺形成导致酰胺VIII，其可以与商购可得的硼酸衍生物V偶联，得到最后的结构单元II。
用于合成溴代衍生物II的一种备选路线可以由商购可得的2-溴-异烟酸甲酯IX开始，该2-溴-异烟酸甲酯IX可以与商购可得的硼酸衍生物V偶联得到2-芳基-吡啶衍生物X，其可以通过标准程序转化为溴代衍生物XI。皂化和随后与商购可得的胺VII的酰胺形成得到结构单元II。
溴代衍生物IV的合成可以由上述酰胺VIII开始进行，该酰胺VIII可以与商购可得的吡啶和嘧啶硼酸III偶联得到结构单元IV。
一般而言，在某些情况下也可以改变用于合成式I的化合物的步骤的顺序。
式I的化合物及其药用加成盐具有有价值的药物性质。具体地，已经发现，本发明的化合物是用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的EAAT3抑制剂。
根据以下给出的试验来研究所述化合物。
生物学测定和数据：
FLIPR膜电位(FMP)测定
将稳定表达人EAAT3的HEK-293细胞以55000个细胞/孔接种在具有透明底部的聚-D-赖氨酸处理的96孔黑色微量滴定板中的生长培养基(DMEM无谷氨酸盐(Invitrogen11960-044)，1％Pen Strep(10ml/1GIBCO BRL N°15140-023)，10％FCS非透析热失活，5mg/l嘌呤霉素)中。在24h后，将生长培养基移除并加入100μl/孔的Krebs缓冲液(140mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，11mM HEPES，10mM D-葡萄糖，pH＝7.4)。然后通过添加100μl/孔FMP测定染料(FLIPR膜电位测定试剂，Molecular Devices)加载细胞。然后将96孔板在37℃孵育1h。细胞的去极化将使得更多的染料进入细胞中，在那里其将结合到胞内蛋白和脂质并且导致荧光信号的增加。通过以产生80％最大响应的浓度使用L-谷氨酸盐作为激动剂来确定对人EAAT3的拮抗剂效力。在施用激动剂L-谷氨酸盐前15min施用拮抗剂。所述测定在室温进行并且通过使用Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR，Molecular Devices)和#2滤光器进行测量。响应被测量为荧光减去基础(即，不添加L-谷氨酸盐的情况下的荧光)的峰值增加。Kb使用Cheng-Prusoff等式：Kb＝IC50/[1+(A/EC50)]确定，其中IC50是产生50％抑制的拮抗剂浓度，A是确定IC50所针对的激动剂浓度(在EC80)并且EC50是产生50％抑制的激动剂浓度。
实施例和数据列表：
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸(dragées)，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用也可以经直肠(例如以栓剂形式)或经肠胃外(例如注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药用惰性的、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如此种用于片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。佐剂如醇，多元醇，甘油，植物油等，可用于式(I)的化合物的水溶性盐的含水注射液，但通常不是必要的。适用于栓剂的载体有例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
如之前提及的，含式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，同样的是用于制备此种药物的方法，所述方法包括使一种或多种式I的化合物或其药用盐以及(如果需要)一种或多种其他在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑剂型。
如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途同样是本发明的目的。
剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。通常，针对口服或肠胃外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中对于描述的所有适应证，0.1-10mg/kg/天的剂量都是优选的。因此，体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7至700mg/天。
制备包含本发明化合物的药物组合物：
以常规方式制备以下组合物的片剂：
制备过程
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备以下组合物的胶囊：
制备过程
1.在适当的混合器中混合成分1、2和3达30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊。
式I的化合物，乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器；向其加入滑石并且充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备以下组合物的注射液：
| 成分 | mg/注射液 |
| 式I的化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 足量，调至pH 5.0 |
| 注射液用水 | 调至1.0ml |
制备过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水的混合物中(逐份)。通过乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，充入小瓶中，使用合适的覆盖并灭菌。
实验部分：
中间体
中间体1：2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
向商购可得的2，6-二溴异烟酸(3g，10.7mmol)在THF(77ml)中的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.45g，4.66ml，26.7mmol)、商购可得的2-甲基丙烷-2-胺(956mg，1.37ml，12.8mmol)和TBTU(4.46g，13.9mmol)。允许反应混合物在室温搅拌17h，过滤，蒸发并通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]纯化，得到2，6-二溴-N-叔丁基吡啶-4-甲酰胺(3.28g，91％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝337.0[(M+H)+]，mp148℃。
步骤B
在微波反应器中，将2，6-二溴-N-叔丁基吡啶-4-甲酰胺(3.28g，9.76mmol)、商购可得的(4-氟苯基)-硼酸(1.37g，9.76mmol)、碳酸钾(1.35g，9.76mmol)和PdCl2(dppf)(239mg，293μmol)在甲醇(39ml)中的混合物在100℃加热10min。将反应混合物过滤并通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯4∶1]纯化，得到3.32g的灰白色固体，将其通过反相HPLC(乙腈/甲酸98∶2)进一步纯化，得到标题化合物(1.59g，46％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝351.1[(M+H)+]，mp 209℃。
中间体2：2-溴-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺
按照中间体1、步骤B的通用方法，由2，6-二溴-N-叔丁基吡啶-4-甲酰胺(中间体1，步骤A)(2.18g，6.49mmol)和商购可得的(4-氯苯基)-硼酸(1.01g，6.49mmol)制备标题化合物，白色固体(0.74g，31％)，MS(ISP)m/z＝369.0[(M+H)+]，mp 208℃。
中间体3：2-溴-N-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
按照中间体1、步骤B的通用方法，由2，6-二溴-N-叔丁基吡啶-4-甲酰胺(中间体1，步骤A)(2.15g，6.40mmol)和商购可得的(4-三氟甲基苯基)-硼酸(1.22g，6.40mmol)制备标题化合物，白色固体(1.02g，40％)，MS(ISP)m/z＝403.0[(M+H)+]，mp 239℃。
中间体4：2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
按照中间体1、步骤B的通用方法，由2，6-二溴-N-叔丁基吡啶-4-甲酰胺(中间体1，步骤A)(1.13g，3.37mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(0.56g，3.37mmol)制备标题化合物，黄色泡沫(0.57g，45％)，MS(ISP)m/z＝377.1[(M+H)+]。
中间体5：2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
按照中间体1、步骤A的通用方法，由商购可得的2，6-二溴-异烟酸(2.0g，7.12mmol)和商购可得的2-环丙基丙烷-2-胺盐酸盐(1.16g，8.54mmol)制备2，6-二溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺，白色固体(2.48g，96％)，MS(ISP)m/z＝363.0[(M+H)+]，mp 119℃。
步骤B
按照中间体1、步骤B的通用方法，由2，6-二溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体5，步骤A)(2.48g，6.85mmol)和商购可得的(4-氯苯基)-硼酸(1.07g，6.85mmol)制备标题化合物，白色固体(0.70g，26％)，MS(ISP)m/z＝395.0[(M+H)+]，mp 185℃。
中间体6：2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
在微波反应器中，将商购可得的2-溴异烟酸甲酯(3.0g，13.9mmol)、商购可得的(4-氯苯基)-硼酸(2.61g，16.7mmol)、碳酸钾(2.30g，16.7mmol)和PdCl2(dppf)(340mg，417μmol)在甲醇(27ml)中的混合物在100℃加热10min。将反应混合物过滤并通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯4∶1]纯化，得到2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.16g，92％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝248.1[(M+H)+]，mp 74℃。
步骤B
在冰浴中，将2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.15g，12.7mmol)在二氯甲烷(36ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，加入间氯-过苯甲酸(5.7g，25.4mmol)并允许反应混合物在室温搅拌17h。加入1N NaOH(60ml)并将混合物用二氯甲烷(2x 50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50m1)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到2-(4-氯苯基)-1-氧化-1-吡啶
-4-甲酸甲酯(3.15g，94％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝264.0[(M+H)+]，mp 135℃。
步骤C
将2-(4-氯苯基)-1-氧化-1-吡啶
-4-甲酸甲酯(3.15g，11.9mmol)在甲苯(60ml)中的搅拌溶液加热至80℃，加入三溴氧化磷(13.7g，47.8mmol)并允许反应混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰/水(100ml)中并用乙酸乙酯(2x 70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(4.25g)通过在硅胶上的急骤色谱(DCM/MeOH 95∶5)进一步纯化，得到2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40g，36％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝327.9[(M+H)+]，mp 101℃。
步骤D
向2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40g，4.29mmol)在THF(7ml)、甲醇(7ml)和水(7ml)中的搅拌溶液中，加入一水合氢氧化锂(234mg，5.57mmol)并允许反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物浓缩至三之一，加入2N HCl溶液(5ml)，将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(1.18g，88％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝313.9[(M+H)+]，mp 191℃。
步骤E
将2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(500mg，1.6mmol)在THF(12.8ml)中的搅拌溶液在冰浴中冷却至0℃，加入草酰氯(4.63g，3.19ml，36.5mmol)和DMF(64.2μl)，允许反应混合物在室温搅拌1h，并蒸发。加入THF(13m1)、1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-胺(244mg，220μl，1.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(724mg，958μl，5.6mmol)，允许反应混合物在室温搅拌17h并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]的纯化，得到标题化合物(0.58g，86％)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z＝421.2[(M-H)-]，mp 192℃。
中间体7：2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照中间体6、步骤E的通用方法，由2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中间体6，步骤D)(313mg，1.0mmol)和商购可得的2-氨基-2-甲基丙腈(126mg，1.5mmol)制备标题化合物，浅褐色泡沫(352mg，93％)，MS(ISP)m/z＝380.0[(M+H)+]。
中间体8：2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
在室温向2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中间体6，步骤D)(313mg，1.0mmol)在THF(7.2ml)中的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(323mg，437μl，2.5mmol)、商购可得的2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(134mg，144μl，1.5mmol)和TBTU(514mg，1.6mmol)。允许反应混合物在室温搅拌17h，过滤并通过急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(20-80％)]纯化，得到标题化合物(284mg，74％)，为白色固体，MS(ISN)m/z＝385.0[(M+H)+]，mp 174℃。
中间体9：(RS)-2-溴-6-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
按照中间体1、步骤A的通用方法，由商购可得的2，6-二溴-异烟酸(0.70g，2.50mmol)和商购可得的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢-噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(0.56g，3.0mmol)制备(RS)-2，6-二溴-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-吡啶-4-甲酰胺，白色泡沫(0.97g，94％)，MS(ISP)m/z＝413.0[(M+H)+]。
步骤B
按照中间体1、步骤B的通用方法，由(RS)-2，6-二溴-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-吡啶-4-甲酰胺(0.96g，2.33mmol)和商购可得的(4-氟苯基)-硼酸(326mg，2.33mmol)制备标题化合物，白色泡沫(498mg，50％)，MS(ISP)m/z＝429.0[(M+H)+]。
中间体10：2-溴-6-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
按照中间体1、步骤A的通用方法，由商购可得的2，6-二溴-异烟酸(0.70g，2.50mmol)和商购可得的2-甲基丁烷-2-胺(0.26g，3.0mmol)制备2，6-二溴-N-(2-甲基丁烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺，浅褐色固体(0.79g，90％)，MS(ISP)m/z＝351.0[(M+H)+]，mp 92℃。
步骤B
按照中间体1、步骤B的通用方法，由2，6-二溴-N-(2-甲基丁烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(0.78g，2.23mmol)和商购可得的(4-氟苯基)-硼酸(312mg，2.23mmol)制备标题化合物，白色固体(303mg，37％)，MS(ISP)m/z＝367.1[(M+H)+]，mp 193℃。
实施例1
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
在试管中，将2-溴-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体2)(91.9mg，0.25mmol)、(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.7ml)和2M碳酸钠溶液(416μl，833μmol)的混合物在5min期间在超声浴中用氩气吹扫，加入三苯基膦(13.1mg，50μmol)和乙酸钯(II)(5.61mg，25μmol)，将试管密封并允许反应混合物在105℃搅拌5h。将粗制反应混合物通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(20-80％)]纯化，得到标题化合物(69mg，68％)，为白色泡沫，MS(ISP)m/z＝409.2[(M+H)+]。
实施例2
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，浅褐色泡沫(69mg，70％)，MS(ISP)m/z＝393.3[(M+H)+]。
实施例3
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺(中间体3)(100mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(79mg，71％)，MS(ISP)m/z＝443.3[(M+H)+]。
实施例4
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的(4-甲基吡啶-3-基)-硼酸(44.5mg，325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(40mg，44％)，MS(ISP)m/z＝364.2[(M+H)+]。
实施例5
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体2)(91.9mg，0.25mmol)和商购可得的(4-甲基吡啶-3-基)-硼酸(44.5mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(31mg，33％)，MS(ISP)m/z＝380.2[(M+H)+]。
实施例6
N-叔丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的对甲苯基硼酸(44.2mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(70mg，72％)，MS(ISP)m/z＝389.2[(M+H)+]。
实施例7
N-叔丁基-2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的(3，4-二氟-苯基)-硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，淡黄色固体(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝411.2[(M+H)+]，mp 178℃。
实施例8
N-叔丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的(4-氟-3-甲基-苯基)硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(93mg，92％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)+]。
实施例9
N-叔丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫(52mg，49％)，MS(ISP)m/z＝427.2[(M+H)+]。
实施例10
N-叔丁基-2-(4-环丙基-苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的(4-环丙基-苯基)-硼酸(52.6mg，325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(96mg，93％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)+]。
实施例11
2-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体5)(98.4mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(92mg，85％)，MS(ISP)m/z＝435.2[(M+H)+]。
实施例12
2-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体7)(94.7mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(48mg，46％)，MS(ISP)m/z＝420.2[(M+H)+]。
实施例13
2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体8)(95.9mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫(67mg，63％)，MS(ISP)m/z＝425.2[(M+H)+]。
实施例14
2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-6-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体6)(105mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(53.9mg，325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(73mg，63％)，MS(ISP)m/z＝463.2[(M+H)+]。
实施例15
N-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(94.3mg，0.25mmol)和商购可得的(4-甲氧基苯基)-硼酸(49.4mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(98mg，97％)，MS(ISP)m/z＝405.2[(M+H)+]。
实施例16
N-叔丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体4)(74.0mg，196μmol)和商购可得的3-氟-4-甲基-苯基硼酸(39.3mg，255μmol)制备标题化合物，浅褐色泡沫(67mg，84％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)+]。
实施例17
(RS)-2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由(RS)-2-溴-6-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体9)(107mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(49.8mg，300μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(104mg，89％)，MS(ISP)m/z＝469.3[(M+H)+]。
实施例18
2-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-6-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体10)(91.3mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-嘧啶-5-基)-硼酸(49.8mg，300μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(89mg，88％)，MS(ISP)m/z＝407.3[(M+H)+]。
实施例19
N-叔丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的4-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶[CAS-No.1375303-42-6](76.1mg，325μmol)制备标题化合物，无色半固体(33mg，35％)，MS(ISP)m/z＝379.3[(M+H)+]。
实施例20
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶[CAS-No.1370001-96-9](82.5mg，375μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(21mg，22％)，MS(ISP)m/z＝365.3[(M+H)+]。
实施例21
N-叔丁基-2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的4-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶[CAS-No.1375303-49-3](92.3mg，375μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(9mg，9％)，MS(ISP)m/z＝391.3[(M+H)+]。
实施例22
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
步骤A
在-78℃向商购可得的5-溴-4-(叔丁基)-嘧啶(215mg，1mmol)在THF(1ml)和甲苯(4ml)中的搅拌溶液中加入硼酸三异丙酯(229mg，282μl，1.22mmol)，接着在-78℃逐滴加入正丁基锂(1.6N，在己烷中)(731μl，1.17mmol)。允许溶液在-78℃搅拌45min，然后允许温热至室温。反应混合物通过加入1M盐酸溶液(2.5m1)至pH＝1而猝灭，用水(5ml)稀释并用乙酸二乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到(4-(叔丁基)-嘧啶-5-基)-硼酸(135mg)，为淡黄色油状物，MS(ISP)m/z＝181.1[(M+H)+]，将其在未经进一步纯化下使用。
步骤B
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和(4-(叔丁基)-嘧啶-5-基)-硼酸(65.0mg，0.36mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(95mg，94％)，MS(ISP)m/z＝349.2[(M+H)+]。
实施例23
N-叔丁基-2-(4-叔丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体2)(91.9mg，0.25mmol)和(4-(叔丁基)-嘧啶-5-基)-硼酸(实施例22，步骤A)(65.0mg，0.36mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫(69mg，65％)，MS(ISP)m/z＝423.3[(M+H)+]。
实施例24
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺(中间体3)(100mg，0.25mmol)和(4-(叔丁基)-嘧啶-5-基)-硼酸(实施例22，步骤A)(65.0mg，0.36mmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫(76mg，67％)，MS(ISP)m/z＝457.3[(M+H)+]。
实施例25
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺(中间体3)(100mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-吡啶-3-基)-硼酸(53.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫(110mg，100％)，MS(ISP)m/z＝442.3[(M+H)+]。
实施例26
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体2)(91.9mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-吡啶-3-基)-硼酸(53.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫(102mg，100％)，MS(ISP)m/z＝408.2[(M+H)+]。
实施例27
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
依照实施例1的通用方法，由2-溴-N-叔丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺(中间体1)(87.8mg，0.25mmol)和商购可得的(4-异丙基-吡啶-3-基)-硼酸(53.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫(97mg，99％)，MS(ISP)m/z＝392.2[(M+H)+]。
Claims (8)
1.一种式I的化合物
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
X是N或CH；
Y是N或CH；
条件是X和Y不同时是CH；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其为式IA的化合物，
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求2的化合物，其为式IA的化合物，所述化合物是
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3,4-二氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基-苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
(RS)-2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁烷-2-基)-6-(4-丙烷-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-叔丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酰胺，或
N-叔丁基-2-(4-叔丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其为式IB的化合物，
其中
R1’是甲基；
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或者
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基或羟甲基；
R3是Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或药用盐或酸加成盐、外消旋混合物、或者它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求4的化合物，其为式IB的化合物，所述化合物是
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲酰胺
N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺，或
N-叔丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙烷-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲酰胺。
6.一种用于制备如在权利要求1至5中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到式I的化合物
其中取代基如权利要求1-5中任一项所述，或
如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐，
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到式I的化合物
其中取代基如权利要求1-5中任一项所述，或
如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5中任一项所要求的式I的化合物和药用赋形剂。
8.根据权利要求1-5中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症、双相型障碍、强迫症或孤独症谱系障碍。
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