JP2019517476A - Eaat3阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents
Eaat3阻害剤としてのピラゾール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019517476A JP2019517476A JP2018562092A JP2018562092A JP2019517476A JP 2019517476 A JP2019517476 A JP 2019517476A JP 2018562092 A JP2018562092 A JP 2018562092A JP 2018562092 A JP2018562092 A JP 2018562092A JP 2019517476 A JP2019517476 A JP 2019517476A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- benzamide
- butyl
- propan
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)(*)NC(c1cc(-c2ccn[n]2*)cc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(*)NC(c1cc(-c2ccn[n]2*)cc(C)c1)=O 0.000 description 3
- FKAWEFAYBXFULL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC(c1cc(-c2ccn[n]2CC2CC2)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)NC(c1cc(-c2ccn[n]2CC2CC2)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)c1)=O FKAWEFAYBXFULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTVTBRKXUSTGR-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1nccc1-c1cc(-c(cc2)ccc2Cl)cc(C(NC(C)(C)C#N)=O)c1 Chemical compound CC(C)[n]1nccc1-c1cc(-c(cc2)ccc2Cl)cc(C(NC(C)(C)C#N)=O)c1 JQTVTBRKXUSTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Abstract
Description
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、
i)メチル、
ii)エチル、
iii)トリフルオロメチル
iv)ヒドロキシメチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シアノ
からなる群より選択されるか;
又は、R1’及びR1は、これらが結合している炭素原子と一緒に、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルを形成し;
R2は、
i)水素、
ii)メチル、
iii)エチル、
iv)イソプロピル、
v)tert−ブチル、
vi)シクロプロピル、
vii)シクロプロピルメチル、及び
viii)ヒドロキシメチル
からなる群より選択され;
R3は、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、
viii)シクロプロピル、及び
ix)トリフルオロメチル
からなる群より選択され;
R4は、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、及び
iv)メチル
からなる群より選択される]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
i)メチル、
ii)エチル、
iii)イソプロピル、
iv)tert−ブチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シクロプロピルメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)に従う化合物を提供する。
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、
viii)シクロプロピル、及び
ix)トリフルオロメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)に従う化合物を提供する。
i)塩素、
ii)フッ素、
iii)シアノ、及び
iv)トリフルオロメチル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)に従う化合物を提供する。
R1’及びR1が、共にメチルであり;
R2が、
i)メチル、
ii)エチル、
iii)イソプロピル、
iv)tert−ブチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シクロプロピルメチル
からなる群より選択され;
R3が、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、及び
viii)シクロプロピル
からなる群より選択され;
R4が、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、及び
iv)メチル
からなる群より選択される本明細書に記載の式(I)に従う化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−プロパン−2−イルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−メトキシフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−フェニル−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−シアノフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−エチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−フェニルベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−プロパン−2−イルフェニル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シクロプロピルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シアノフェニル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−エチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シアノフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
市販のピラゾールボロン酸IIIとのカップリング反応:
によって中間体ヨード誘導体IIから、又は
ヨード誘導体IVと市販のボロン酸誘導体Vとのカップリング反応:
によるか
のいずれかで調製することができる。
a)式(III)の化合物の存在下における式(II)の化合物の反応:
(式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)
又は、
b)式(V)の化合物の存在下における式(IV)の化合物の反応:
(式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、本明細書に定義されるとおりである)
又は、
c)式(VII)の化合物の存在下における式(XVII)の化合物の反応:
(式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)
又は、
d)式(XVI)の化合物の存在下における式(XVIII)の化合物の反応
(式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)
を含む方法である。
FLIPR膜電位(FMP)アッセイ
ヒトEAAT3を安定的に発現するHEK−293細胞を、ポリ−D−リジン処理した底部が透明な96ウェル黒色マイクロタイタープレート中の増殖培地(グルタミン酸フリーのDMEM(Invitrogen 11960-044)、1% Pen Strep(GIBCO BRLナンバー15140-023 10ml/l)、10% 非透析熱非働化FCS、ピューロマイシン 5mg/l)中に、55000細胞/ウェルで播種した。24時間後、増殖培地を除去し、100μl/ウェルのKrebs緩衝液(NaCl 140mM、KCl 4.7mM、CaCl2 2.5mM、MgCl2 1.2mM、HEPES 11mM、D−グルコース 10mM、pH=7.4)を添加した。次いで、100μl/ウェルのFMPアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices)を添加することによって、細胞に取り込ませた。次いで、96ウェルプレートを37℃で1時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞へ導入され、そこで、細胞内タンパク質及び脂質に結合し、蛍光シグナルの増加がもたらされる。最大応答の80%を引き起こす濃度のL−グルタミン酸をアゴニストとして用いることによって、ヒトEAAT3でのアンタゴニスト力価を決定した。アゴニストであるL−グルタミン酸を添加する15分前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices)及びフィルター#2を用いることによって測定を行った。蛍光のピーク増加から基準値(すなわち、L−グルタミン酸を添加しない蛍光)を減算したものとして応答を測定した。Cheng-Prusoff式:Kb=IC50/[l+(A/EC50)](式中、IC50は、50%阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり;Aは、IC50をそれに対して(EC80で)決めるアゴニストの濃度であり;EC50は、50%阻害を生じるアゴニストの濃度である)を用いてKbを決定した。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加えて、3分間混合する;適切なプレス機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
THF(49.1ml)中の市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(2g、6.83mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.21g、2.98ml、17.1mmol)、2−メチルプロパン−2−アミン(611mg、878μl、8.19mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)(3.51g、10.9mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、エバポレートし、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]により精製して、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(2.31g、97%)をオフホワイトの固体、MS(ISP)m/z=349.0[(M+H)+]、融点166℃として生成した。
1,2−ジメトキシエタン(44ml)及び2M Na2CO3(11ml、22mmol)中のN−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(2.3g、6.61mmol)と(4−クロロフェニル)ボロン酸(1.34g、8.59mmol)との混合物を、超音波浴中、アルゴンで5分間パージし、トリフェニルホスフィン(347mg、1.32mmol)及び酢酸パラジウム(II)(148mg、661μmol)を加えて、反応混合物を還流条件下で3時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして、粗生成物(3.09g)を褐色の固体として得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]により精製して、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(2.38g、92%)を褐色の固体、MS(ISP)m/z=333.1[(M+H)+]、融点186℃として生成した。
MeOH(49.8ml)中のN−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(2.38g、6.58mmol)の撹拌した溶液に、塩化スズ(II)二水和物(5.94g、26.3mmol)を室温で加え、反応混合物を還流条件下で2時間撹拌し、エバポレートし、水(50ml)及び2N NaOH(50ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×75ml)。合わせた有機層を水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、エバポレートした。粗生成物(褐色の固体、2.08g)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ジクロロメタン/MeOH(1〜5%)]により精製して、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド(1.90g、95%)を淡褐色の固体、MS(ISP)m/z=303.1[(M+H)+]、融点231℃として生成した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド(1.899g、6.27mmol)、亜硝酸イソアミル(4.59g、5.27ml、37.6mmol)及びジヨードメタン(10.2g、3.07ml、37.6mmol)の混合物を、室温で1時間、その後、65℃で5時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、トルエン(30ml)を加え、混合物を蒸発乾固し、これを3回繰り返した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜40%)]により精製して、標題化合物(1.41g、55%)を淡黄色の泡状物、MS(ISP)m/z=414.0[(M+H)+]として生成した。
3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸、淡褐色の固体(4.33g、97%)、MS(ISN)m/z=260.1[(M−H)−]、融点182℃を、中間体1、工程Bの一般的方法に従って、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(5.0g、17.1mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(2.63g、18.8mmol)から、調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド、黄色の固体(1.03g、93%)、MS(ISP)m/z=317.1[(M+H)+]、融点180℃を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(914mg、3.50mmol)及び市販の2−メチルプロパン−2−アミン(307mg、441μl、4.20mmol)から、調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド、淡黄色の固体(0.93g、99%)、MS(ISP)m/z=287.2[(M+H)+]、融点215℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(1.03g、3.26mmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイト(0.83g、64%)、MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)+]、融点146℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド(0.93g、3.25mmol)から、調製した。
N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド、淡褐色の固体(0.52g、99%)、MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]、融点187.5℃を、中間体1、工程Bの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(0.50g、1.44mmol)及び市販の(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ボロン酸(355mg、1.87mmol)から、調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド、淡黄色の固体(0.48g、99%)、MS(ISP)m/z=337.2[(M+H)+]、融点228.5℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(0.52g、1.42mmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の固体(0.44g、72%)、MS(ISP)m/z=448.1[(M+H)+]、融点139℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(0.46g、1.37mmol)から、調製した。
N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド、オフホワイトの固体(1.29g、78%)、MS(ISP)m/z=331.2[(M+H)+]、融点156℃を、中間体1、工程Bの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(1.74g、5.0mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(1.0g、6.5mmol)から、調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド、白色の固体(1.15g、98%)、MS(ISP)m/z=301.2[(M+H)+]、融点195℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(1.29g、3.90mmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の泡状物(1.23g、78%)、MS(ISP)m/z=412.2[(M+H)+]、融点166℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(1.15g、3.83mmol)から、調製した。
3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド、オフホワイトの固体(1.44g、99%)、MS(ISP)m/z=363.0[(M+H)+]、融点117℃を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(1.17g、4.0mmol)及び市販の2−メチルブタン−2−アミン(0.42g、4.8mmol)から、調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド、淡褐色の固体(0.69g、99%)、MS(ISP)m/z=347.1[(M+H)+]、融点171.5℃を、中間体1、工程Bの一般的方法に従って、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(0.72g、1.99mmol)及び市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(405mg、2.59mmol)から、調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ベンズアミド、淡黄色の固体(0.62g、97%)、MS(ISP)m/z=317.2[(M+H)+]、融点192℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(1.25g、3.48mmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の固体(0.65g、78%)、MS(ISP)m/z=428.1[(M+H)+]、融点136℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ベンズアミド(0.62g、1.96mmol)から、調製した。
トルエン(68ml)及びエタノール(11.3ml)中の市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(3.60g、12.3mmol)及びPd(Ph3P)4(454mg、393μmol)の撹拌した溶液に、市販の4−クロロ−フェニルボロン酸(2.11g、13.5mmol)、及び水(4.56ml)中のCs2CO3(4.40g、13.5mmol)の溶液を、室温で加えた。反応混合物を還流条件下で18時間撹拌し、次に室温に冷やした。混合物に、2N NaOH(50ml)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。いくらかの沈殿した物質を濾過により回収した。有機層を分け、当該沈殿した物質と一緒の水層に、濃塩酸(18ml)を加えて、pH<4にした。混合物を酢酸エチルで抽出し(2×75ml)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして、粗3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(3.26g、11.7mmol)を褐色の固体、MS(ISN)m/z=276.1[(M−H)−]として生成し、続いてこれをメタノール(29ml)に溶解した。撹拌した溶液に、塩化チオニル(1.54g、0.94ml、12.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を放置して室温まで昇温し、その後、還流条件下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル 3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロベンゾアート(3.26g、11.2mmol)を褐色の固体、MS(ISP)m/z=292.1[(M+H)+]として生成し、続いてこれをメタノール(29ml)に溶解した。撹拌した溶液に、塩化スズ(II)(8.48g、44.7mmol)を室温で加え、反応混合物を還流条件下で3時間撹拌し、エバポレートし、残留物を水(150ml)に溶解し、Na2CO3の添加によりpH=9に塩基性化した。混合物をジクロロ−メタンで抽出し(3×75ml)、合わせた有機層を水(150ml)、ブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(20〜50%)]により精製して、メチル 3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−ベンゾアート(2.29g、71%)を黄色の固体、MS(ISP)m/z=262.1[(M+H)+]、融点120℃として生成した。
THF(24.1ml)中のメチル 3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−ベンゾアート(2.45g、9.36mmol)、亜硝酸イソアミル(6.85g、7.86ml、56.2mmol)、ヨウ化銅(I)(1.78g、9.36mmol)及びジヨードメタン(15.2g、4.58ml、56.2mmol)の懸濁液を、室温で1時間、その後還流条件下で3時間、撹拌したままにした。反応混合物に、トルエン(30ml)を室温で加え、混合物をエバポレートし、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]により精製して、メチル 5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−ベンゾアート(3.17g、91%)を淡黄色の固体、MS(ISP)m/z=372.1[(M+H)+]、融点90.5℃として生成した。
THF(2.24ml)、メタノール(2.24ml)及び水(2.24ml)中のメチル 5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−ベンゾアート(499mg、1.34mmol)の撹拌した混合物に、水酸化リチウム一水和物(73.1mg、1.74mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌したままにし、3分の1に濃縮し、2N HCl溶液(2.58ml)を加え、沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−安息香酸(440mg、92%)をオフホワイトの固体、MS(ISN)m/z=357.1[(M−H)−]、融点222.5℃として生成した。
標題化合物、淡黄色の油状物(0.51g、98%)、MS(ISP)m/z=425.2[(M+H)+]を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−安息香酸(441mg、1.23mmol)及び市販の2−アミノ−2−メチル−プロパンニトリル(155mg、169μl、1.84mmol)から、調製した。
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−ニトロベンズアミド、黄色の固体(1.56g、81%)、MS(ISP)m/z=345.2[(M+H)+]、融点179.5℃を、中間体1、工程Bの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(1.95g、5.6mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.82g、7.28mmol)から、調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド、オフホワイトの固体(1.41g、100%)、MS(ISP)m/z=315.2[(M+H)+]、融点219.5℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−ニトロベンズアミド(1.54g、4.47mmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの固体(1.28g、67%)、MS(ISP)m/z=426.2[(M+H)+]、融点206℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(1.42g、4.52mmol)から、調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド、淡黄色の固体(1.25g、92%)、MS(ISP)m/z=359.1[(M+H)+]、融点172℃を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体2、工程A)(1.05g、3.78mmol)及び市販の2−シクロプロピルプロパン−2−アミン(0.45g、4.54mmol)から、調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、淡黄色の固体(0.98g、85%)、MS(ISP)m/z=329.1[(M+H)+]、融点199℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピル−プロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(1.25g、3.48mmol)から、調製した。
標題化合物、淡褐色の固体(1.0g、77%)、MS(ISP)m/z=440.1[(M+H)+]、融点152℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.97g、2.95mmol)から、調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド、淡黄色の泡状物(1.36g、72%)、MS(ISP)m/z=349.1[(M+H)+]を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体2、工程A)(1.50g、5.40mmol)及び市販の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.58g、6.48mmol)から、調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、淡黄色の泡状物(0.54g、99%)、MS(ISP)m/z=319.2[(M+H)+]、融点150℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(0.60g、1.72mmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の泡状物(0.52g、74%)、MS(ISP)m/z=430.1[(M+H)+]、融点79℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.52g、1.63mmol)から、調製した。
3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、オフホワイトの固体(0.63g、43%)、MS(ISP)m/z=387.1[(M+H)+]、融点180℃を、中間体1、工程Aの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体2、工程A)(1.05g、3.78mmol)及び市販の1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン(577mg、4.54mmol)から、調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、淡黄色の固体(0.57g、98%)、MS(ISP)m/z=357.1[(M+H)+]、融点150℃を、中間体1、工程Cの一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.63g、1.63mmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の固体(0.53g、71%)、MS(ISP)m/z=468.1[(M+H)+]、融点163℃を、中間体1、工程Dの一般的方法に従って、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.56g、1.58mmol)から、調製した。
密閉管中で、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)、市販の1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(67.6mg、325μmol)、1,2−ジメトキシエタン(1.67ml)及び2M 炭酸ナトリウム溶液(416μl、833μmol)の混合物を、超音波浴中、アルゴンで5分間パージし、トリフェニルホスフィン(13.1mg、50μmol)及び酢酸パラジウム(II)(5.61mg、25μmol)を加えて、反応混合物を105℃で16時間撹拌したままにした。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(10〜60%)]により精製して、標題化合物(73mg、79%)を淡褐色の固体、MS(ISP)m/z=368.2[(M+H)+]、融点191℃として生成した。
標題化合物、白色の固体(61mg、62%)、MS(ISP)m/z=394.4[(M+H)+]、融点210℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体2)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(75.0mg、0.30mmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの固体(63mg、57%)、MS(ISP)m/z=444.4[(M+H)+]、融点205℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体3)(112mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(75.0mg、0.30mmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(39mg、34%)、MS(ISP)m/z=410.3[(M+H)+]、融点209℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(75.0mg、0.30mmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(70mg、71%)、MS(ISP)m/z=396.3[(M+H)+]、融点84℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(46.2mg、300μmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の固体(91mg、96%)、MS(ISP)m/z=380.3[(M+H)+]、融点161℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体2)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(104mg、97%)、MS(ISP)m/z=430.3[(M+H)+]、融点81℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体3)(112mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの固体(95mg、96%)、MS(ISP)m/z=398.3.3[(M+H)+]、融点82℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(3,4−ジフルオロフェニル)−ボロン酸(51.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の固体(88mg、94%)、MS(ISP)m/z=376.3[(M+H)+]、融点163℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販のp−トリル−ボロン酸(44.2mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(96mg、95%)、MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)+]、融点86℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルフェニル)−ボロン酸(53.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡褐色の泡状物(96mg、98%)、MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)+]、融点79℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−メトキシフェニル)−ボロン酸(49.4mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(103mg、99%)、MS(ISP)m/z=414.2[(M+H)+]、融点81℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ボロン酸(56.7mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡赤色の固体(86mg、95%)、MS(ISP)m/z=362.3[(M+H)+]、融点168℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販のフェニル−ボロン酸(39.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(96mg、96%)、MS(ISP)m/z=402.3[(M+H)+]、融点83℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−シクロプロピル−フェニル)−ボロン酸(52.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの固体(85mg、86%)、MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]、融点155℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(98mg、%)、MS(ISP)m/z=414.2[(M+H)+]、融点87℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ボロン酸(56.7mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡赤色の泡状物(91mg、%)、MS(ISP)m/z=387.2[(M+H)+]、融点94℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−シアノ−フェニル)−ボロン酸(47.8mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(40mg、38%)、MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]、融点183.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ベンズアミド(中間体5)(107mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(81.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(80mg、78%)、MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]、融点72.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ベンズアミド(中間体5)(107mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡赤色の泡状物(93mg、95%)、MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]、融点81℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(2−プロパン−2−イル−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド(中間体4)(103mg、0.25mmol)及び市販の(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の泡状物(80mg、79%)、MS(ISP)m/z=407.2[(M+H)+]、融点96℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノ−プロパン−2−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体6)(106mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(70mg、67%)、MS(ISP)m/z=421.3[(M+H)+]、融点119℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノ−プロパン−2−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体6)(106mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(81.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(70mg、74%)、MS(ISP)m/z=378.3[(M+H)+]、融点66℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体2)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の1−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(76.1mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(74mg、78%)、MS(ISP)m/z=382.2[(M+H)+]、融点68℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(45.5mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(84mg、82%)、MS(ISP)m/z=408.2[(M+H)+]、融点159℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の1−(シクロプロピルメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(80.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の泡状物(99mg、94%)、MS(ISP)m/z=422.3[(M+H)+]、融点169℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨードベンズアミド(中間体8)(110mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(61mg、60%)、MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]、融点186℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(56mg、60%)、MS(ISP)m/z=376.3[(M+H)+]、融点199.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販のフェニル−ボロン酸(39.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(65mg、64%)、MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]、融点202℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(57mg、59%)、MS(ISP)m/z=390.3[(M+H)+]、融点193℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販のp−トリル−ボロン酸(44.2mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(68mg、67%)、MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]、融点173℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−メトキシフェニル)−ボロン酸(49.4mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(52mg、49%)、MS(ISP)m/z=428.3[(M+H)+]、融点175℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ボロン酸(56.7mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(69mg、65%)、MS(ISP)m/z=428.3[(M+H)+]、融点225℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ボロン酸(56.7mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(64mg、61%)、MS(ISP)m/z=418.4[(M+H)+]、融点209.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルフェニル)−ボロン酸(53.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、黄色の固体(48mg、44%)、MS(ISP)m/z=436.3[(M+H)+]、融点166℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨードベンズアミド(中間体8)(110mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(81.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(53mg、52%)、MS(ISP)m/z=412.3[(M+H)+]、融点197.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(3,4−ジフルオロフェニル)−ボロン酸(51.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(60mg、58%)、MS(ISP)m/z=416.3[(M+H)+]、融点198.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−シクロプロピル−フェニル)−ボロン酸(52.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(63mg、63%)、MS(ISP)m/z=401.3[(M+H)+]、融点201.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−シアノ−フェニル)−ボロン酸(47.8mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(80mg、78%)、MS(ISP)m/z=412.3[(M+H)+]、融点80.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体9)(107mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(90mg、80%)、MS(ISP)m/z=450.2[(M+H)+]、融点77.5℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−イル)−ベンズアミド(中間体10)(117mg、0.25mmol)及び市販の(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(60mg、56%)、MS(ISP)m/z=426.3[(M+H)+]、融点83℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−ベンズアミド(中間体9)(107mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(81.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、淡黄色の泡状物(30mg、26%)、MS(ISP)m/z=464.4[(M+H)+]、融点81℃を、実施例1の一般的方法に従って、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−イル)−ベンズアミド(中間体10)(117mg、0.25mmol)及び市販の1−(tert−ブチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(81.3mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(85mg、80%)、MS(ISP)m/z=428.3[(M+H)+]、融点72℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体3)(112mg、0.25mmol)及び市販の1−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(76.1mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、白色の泡状物(87mg、79%)、MS(ISP)m/z=442.3[(M+H)+]、融点69℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体3)(112mg、0.25mmol)及び市販の1−(シクロプロピルメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(80.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの泡状物(55mg、72%)、MS(ISP)m/z=394.2[(M+H)+]、融点72℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(80.0mg、0.19mmol)及び市販の1−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(58.9mg、0.25mmol)から、調製した。
標題化合物、白色の固体(90mg、92%)、MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)+]、融点188℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体2)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の1−(シクロプロピルメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(80.6mg、325μmol)から、調製した。
標題化合物、オフホワイトの固体(87mg、95%)、MS(ISP)m/z=366.2[(M+H)+]、融点162℃を、実施例1の一般的方法に従って、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体2)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロニック(45.5mg、325μmol)から、調製した。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、
i)メチル、
ii)エチル、
iii)トリフルオロメチル
iv)ヒドロキシメチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シアノ
からなる群より選択されるか;
又は、R1’及びR1は、これらが結合している炭素原子と一緒に、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルを形成し;
R2は、
i)水素、
ii)メチル、
iii)エチル、
iv)イソプロピル、
v)tert−ブチル、
vi)シクロプロピル、
vii)シクロプロピルメチル、及び
viii)ヒドロキシメチル
からなる群より選択され;
R3は、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、
viii)シクロプロピル、及び
ix)トリフルオロメチル
からなる群より選択され;
R4は、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、及び
iv)メチル
からなる群より選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、メチルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、
i)メチル、
ii)エチル、
iii)イソプロピル、
iv)tert−ブチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シクロプロピルメチル
からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、
viii)シクロプロピル、及び
ix)トリフルオロメチル
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、
i)塩素、
ii)フッ素、
iii)シアノ、及び
iv)トリフルオロメチル
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、Hである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1’及びR1が、共にメチルであり;
R2が、
i)メチル、
ii)エチル、
iii)イソプロピル、
iv)tert−ブチル、
v)シクロプロピル、及び
vi)シクロプロピルメチル
からなる群より選択され;
R3が、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、
iv)メチル
v)イソプロピル、
vi)メトキシ、
vii)シアノ、及び
viii)シクロプロピル
からなる群より選択され;
R4が、
i)水素、
ii)塩素、
iii)フッ素、及び
iv)メチル
からなる群より選択される、請求項1のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−プロパン−2−イルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−メトキシフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−フェニル−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−シアノフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−エチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−フェニルベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−プロパン−2−イルフェニル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シクロプロピルフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シアノフェニル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−プロパン−2−イルピラゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−エチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−[2−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−3−イル]ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)−5−(4−シアノフェニル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−シクロプロピルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−tert−ブチル−3−(2−エチルピラゾール−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - a)式(III)の化合物の存在下における式(II)の化合物の反応:
[式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されているとおりである]
又は、
b)式(V)の化合物の存在下における式(IV)の化合物の反応:
[式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されているとおりである]
又は、
c)式(VII)の化合物の存在下における式(XVII)の化合物の反応:
[式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されているとおりである]
又は、
d)式(XVI)の化合物の存在下における式(XVIII)の化合物の反応:
[式中、R1、R1’、R2、R3及びR4は、請求項1〜9のいずれか一項に定義されているとおりである]
を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を調製する方法。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 眼の状態の治療又は予防のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 眼の状態の治療又は予防のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 眼の状態の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の状態の治療又は予防のための方法。
- 請求項10記載の方法にしたがって製造される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書に記載された発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16171680 | 2016-05-27 | ||
EP16171680.8 | 2016-05-27 | ||
PCT/EP2017/062512 WO2017202896A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-05-24 | Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019517476A true JP2019517476A (ja) | 2019-06-24 |
JP6936257B2 JP6936257B2 (ja) | 2021-09-15 |
Family
ID=56081391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018562092A Active JP6936257B2 (ja) | 2016-05-27 | 2017-05-24 | Eaat3阻害剤としてのピラゾール化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10457644B2 (ja) |
EP (1) | EP3464246B1 (ja) |
JP (1) | JP6936257B2 (ja) |
CN (1) | CN109071451B (ja) |
WO (1) | WO2017202896A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107207449B (zh) | 2015-04-23 | 2020-11-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗精神障碍的四唑衍生物 |
WO2018069362A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazole compounds as eaat3 inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506522A (ja) * | 2007-12-17 | 2011-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なピラゾール置換アリールアミド |
JP2018516873A (ja) * | 2015-06-04 | 2018-06-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イミダゾール誘導体 |
JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
JP2019509987A (ja) * | 2016-02-02 | 2019-04-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 |
JP6518789B2 (ja) * | 2015-04-23 | 2019-05-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体 |
JP6754828B2 (ja) * | 2015-08-12 | 2020-09-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピリジン及びピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006151954A (ja) | 2004-10-27 | 2006-06-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アスパラギン酸誘導体 |
US7939556B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-05-10 | Neurosearch A/S | Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex |
EP2038264B1 (en) * | 2006-06-29 | 2016-10-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted arylamides |
WO2009043780A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof |
BRPI0821266B8 (pt) | 2007-12-17 | 2023-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica |
WO2009077365A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazole-substituted arylamides |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
CA2741666C (en) | 2008-10-31 | 2017-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
JP6849668B2 (ja) | 2015-10-28 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピリジン又はピリミジン誘導体 |
-
2017
- 2017-05-24 WO PCT/EP2017/062512 patent/WO2017202896A1/en unknown
- 2017-05-24 CN CN201780023479.2A patent/CN109071451B/zh active Active
- 2017-05-24 JP JP2018562092A patent/JP6936257B2/ja active Active
- 2017-05-24 EP EP17729795.9A patent/EP3464246B1/en active Active
-
2018
- 2018-11-19 US US16/195,441 patent/US10457644B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506522A (ja) * | 2007-12-17 | 2011-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なピラゾール置換アリールアミド |
JP6518789B2 (ja) * | 2015-04-23 | 2019-05-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体 |
JP2018516873A (ja) * | 2015-06-04 | 2018-06-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イミダゾール誘導体 |
JP6877359B2 (ja) * | 2015-06-04 | 2021-05-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イミダゾール誘導体 |
JP6754828B2 (ja) * | 2015-08-12 | 2020-09-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピリジン及びピリミジン誘導体 |
JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
JP6831376B2 (ja) * | 2015-10-06 | 2021-02-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
JP2019509987A (ja) * | 2016-02-02 | 2019-04-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 |
JP6905988B2 (ja) * | 2016-02-02 | 2021-07-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RICHARD J. BRIDGES ET AL.: "The excitatory amino acid transporters: pharmacological insights on substrate and inhibitor specific", PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol. 107, no. 3, JPN6021000207, 2005, pages 271 - 285, ISSN: 0004490117 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017202896A1 (en) | 2017-11-30 |
CN109071451B (zh) | 2022-07-15 |
US20190119218A1 (en) | 2019-04-25 |
CN109071451A (zh) | 2018-12-21 |
US10457644B2 (en) | 2019-10-29 |
JP6936257B2 (ja) | 2021-09-15 |
EP3464246B1 (en) | 2020-07-08 |
EP3464246A1 (en) | 2019-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6518789B2 (ja) | 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体 | |
JP6877359B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
JP6754828B2 (ja) | ピリジン及びピリミジン誘導体 | |
JP6849668B2 (ja) | ピリジン又はピリミジン誘導体 | |
JP6846363B2 (ja) | 2−フェニル−6−イミダゾリル−ピリジン−4−カルボキサミド誘導体及びそのeaat3阻害剤としての使用 | |
JP6905988B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 | |
JP6936257B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのピラゾール化合物 | |
JP6831376B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
JP2018531253A6 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
JP7068277B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのイミダゾール化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210713 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210803 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6936257 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |