JP2009501144A - 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 - Google Patents

胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本出願は、式Iの新規なピペラジン置換又はモルホリン置換したアゼチジン誘導体に関する。これらの化合物は、ニューロキニン受容体のアンタゴニストであり胃腸障害の治療に使うことができる。本出願は、また、本化合物の製造方法及び前記製造における中間体に関する。

Description

本発明は、式Iの新規な化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Iの化合物の製造方法及びそれらの新規な中間体に関する。
ニューロキニンはタキキニンとしても知られ、末梢及び中枢神経系に認められるある部類のペプチド性神経伝達物質を含む。3種の主要なタキキニンは、サブスタンスP(SP)、ニューロキニンA(NKA)及びニューロキニンB(NKB)である。3種の主要なタキキニンに対して少なくとも3つの受容体タイプが知られている。アゴニストのSP、NKA及びNKBを好む相対的な選択性に基づいて、それらの受容体は、それぞれニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロキニン2(NK2)受容体及びニューロキニン3(NK3)受容体に分類される。
例えば、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び/又は胃腸障害の治療のための、経口的に活性を有するNK受容体アンタゴニストに対する要求がある。その様な療法の治療指数を高めるために、毒性がないか又は毒性を極くわずかしか有さず、そして上述のNK受容体に選択的であるような化合物を得ることが望ましい。更にまた、上述の薬剤は好ましい薬物動態及び代謝特性を有し、結果的に改善された治療プロファイル及びより低い肝臓酵素阻害性のような安全性プロファイルを与えることが必要であると考えられる。
1つの薬剤の血漿濃度が別の薬物の併用投与によって変わると、毒性などの重篤な問題が起こることはよく知られている。薬物・薬物相互作用と名づけられるこの現象は、もしも肝臓酵素阻害性を有する他の物質の併用投与によって、1つの薬物の代謝に変化が生ずれば起こり得る。CYP(チトクロームP450)3A4は、酸化した薬物の大部分がこの酵素によって生体内変換されているので、ヒト肝臓における最も重要な酵素である。従って、有意な度合いのこのような肝臓酵素阻害性を有する薬物療法の採用は望ましくない。当分野に知られる多くのNK受容体アンタゴニストが、CYP3A4酵素をある程度のレベルに阻害すること、従ってもしもそれらの化合物が高用量で治療に使われる場合起り得る危険性が存在することが見出されている。従って、改善された薬物動態特性を持つ新規なNK受容体アンタゴニストに対する要求がある。本発明は、CYP3A4阻害アッセイで比較的高いIC50値が得られる、低レベルのCYP3A4酵素阻害性しか有しない化合物を提供する。上記のCYP3A4阻害を測定する方法は、Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に記載されている。
ある種の化合物が、心電図(ECG)上でQT間隔延長として観察される、ヒトの心再分極への望ましくない影響を引き起こすことはよく知られている。極端な場合、この薬物誘導のQT間隔延長は、トルサード・ド・ポワント(Torsades de Pointes)(TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246)と呼ばれる一種の心不整脈へと誘導し、最終的には心室細動そして突然死に至らしめる可能性がある。この症候群における主要な事象は、これらの化合物による、遅延整流カリウム電流(IKr)の速い成分の阻害である。上記化合物は、この電流を運ぶチャンネル・タンパクの開口部を形成するアルファ・サブユニットに結合する。開口部を形成するアルファ・サブユニットは、ヒトether−a−go−go関連遺伝子(hERG)によってコード化されている。IKrは心筋活動電位の再分極化に重要な役割を演じているため、その阻害は再分極を遅延させ、そしてこれがQT間隔の延長として現れる。QT間隔の延長それ自体は安全性の懸念事項ではないが、心臓血管性副作用の危険性を抱えており、ほんの少数の人々においては、それがTdPの、そして心室細動への変性の原因となることがある。
本発明の化合物は、hERGでコード化されたカリウム・チャンネルに対する活性が特に低い。これに関連して、インビトロでのhERGに対する低活性は、生体内における低活性を示唆する。
薬物の有効性を高めるために、薬物に優れた代謝安定性を持たせることも望ましい。ヒトミクロソーム代謝に対するインビトロでの安定性は、生体内における代謝に対する安定性を示唆する。
欧州特許出願公開第0625509号、同第0630887号、国際公開第95/05377号、同第95/12577号、同第95/15961号、同第96/24582号、同第00/02859号、同第00/20003号、同第00/20389号、同第00/25766号、同第00/34243号、同第02/51897号及び同第03/037889号は、タキキニン・アンタゴニストであるピペリジニルブチルアミド誘導体を記載している。
“4−Amino−2−(aryl)−butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor”, Roderick MacKenzie, A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215)には、機能的NK2受容体アンタゴニスト特性を有することが認められた化合物、N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ブチル]−N−メチルベンズアミドが記載されている。
国際公開第96/05193号、同第97/27185号及び欧州特許出願公開第0962457号は、タキキニン・アンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキルラクタム誘導体が記載されている。
欧州特許出願公開第0790248号には、タキキニン・アンタゴニストであるといわれるアゼチジニルアルキルアザピペリドン及びアゼチジニルアルキルオキサピペリドンを記載されている。
国際公開第99/01451号及び同第97/25322号には、タキキニン・アンタゴニストとして特許請求されたアゼチジニルアルキルピペリジン誘導体が記載されている。
欧州特許出願公開第0791592号には、タキキニン・アンタゴニスト特性を有するアゼチジニルアルキルグルタルイミドが記載されている。
国際公開第2004/110344A2号は、NK1、2デュアルアンタゴニスト及びその使用が記載されている。
本発明の目的は、治療に有用な新規なニューロキニン・アンタゴニストを提供することである。更なる目的は、改善された薬物動態特性及び代謝特性を有し、そしてhERGチャンネルとの相互作用が制限された新規な化合物を提供することである。
本発明は、一般式(I):
Figure 2009501144
〔式中、
R1は、水素であり;
R2は、C1−C4アルキルであり、ここで、アルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
R3は、(CH2nCR6R7OHであり;ここで
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、O又はNR4であり;ここで
R4は、水素、C1−C4アルキル、C2−C4ヒドロキシアルキル、又は2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
R6は、水素又はメチルであり;
R7は、水素又はメチルであり;そして
Arは、
Figure 2009501144
[式中、R5は、CN又はFである]から選択される〕
の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、及び式Iの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩を提供する。
本発明は、上記で定義された式Iの化合物、並びにそれらの塩に関する。医薬組成物において使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし、他の塩も式Iの化合物の製造において有用である。
本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と塩を形成することができ、そして、その様な塩もまた、本発明の範囲内である。その様な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p−トルエンスルホン酸塩)、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、従来の方法により対応する酸から製造することができる。薬学的に許容されない塩は、中間体として有用な場合があり、そしてその様な塩は本発明の別の側面である。
酸付加塩は、また、高分子スルホン酸塩の様な高分子塩の形態であってもよい。
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、1若しくはそれ以上の当量の適切な酸と、塩があまり溶解しない溶媒若しくは媒体中で、若しくは減圧下で若しくは凍結乾燥により除去される水の様な溶媒中で反応させることによるか、又は現在の塩のアニオンを別のアニオンに好適なイオン交換樹脂上で交換することによる、などの従来の手段により形成することができる。
式Iの化合物は、1つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして本発明は、全ての光学異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを包含すると理解すべきである。式Iの化合物は、単一の立体異性体、換言すれば、単一のエナンチオマー(R−エナンチオマー又はS−エナンチオマー)及び/又はジアステレオマーの形態であり得る。式Iの化合物は、また、ラセミ混合物、即ち等モルのエナンチオマーの混合物の形態であり得る。
本発明は、また、ありとあらゆる互変異性体の形態の、式Iの化合物に関すると理解すべきである。
上記化合物は、配座異性体の混合物として存在することが可能である。本発明の化合物は、個々の配座異性体及びそれらの混合物の両者を含む。
特に指示の無い限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のC1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、又はt−ブチルを含む。アルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルにおける様に、フッ素原子で置換されてもよい。
本明細書で使用されるように、C1−C4ヒドロキシアルキルは、1〜4個の炭素原子及びヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。
医薬製剤
本発明の1つの側面によれば、式Iの化合物を、単一のエナンチオマー、ラセミ体又はそれらの混合物として、遊離の塩基又は薬学的に許容されるその塩として含み、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び/又は胃腸障害の予防及び/又は治療のために使用される医薬製剤が提供される。
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口、口腔内、鼻腔内、膣内又は直腸投与、又は吸入若しくは吹入による投与などによって治療することが望まれる、疾患 状態に対して標準的な様式で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で公知の手法によって、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、吸入のための微粉化した散剤(finely divided powders)又はエアゾール剤又はネブライザー剤(nebulizers)、そして非経口(静脈内、筋肉内又は注入を含む)的な使用のための無菌の水性又は油性の液剤又は懸濁剤又は無菌の乳剤などの形態に製剤化することができる。
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、本明細書で言及される1つ又はそれ以上の疾患状態を治療するのに価値がある、1種若しくはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでもよく、又はそれと併用(同時に若しくは逐次的に)投与して(co-administered)もよい。
本発明の医薬組成物は、通常は、例えば、0.01〜25mg/kg体重(好ましくは0.1〜5mg/kg体重)の日用量が受け入れられるようにヒトに投与される。この日用量は、必要に応じて分割した投与量で与えてもよく、受け入れる化合物の正確な量及び投与経路は、治療を受ける患者の体重、年齢及び性別、並びに当技術分野で公知の原則に従って治療される特定の疾病状態に依存する。
一般的に、単位投与形態には、約1mg〜500mgの本発明の化合物が含まれる。例えば、経口投与のための錠剤又はカプセルは、最大250mgまで(そして典型的には5〜100mg)の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩をちょうどよい具合に含むことができる。別の例において、吸入による投与のためには、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、日用量が5〜100mgの範囲で、日用量の単回投与又は2〜4回の分割投与で投与してもよい。更なる例において、静脈内又は筋肉内の注射又は注入による投与のためには、最大10質量%(典型的には5質量%)の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、無菌の溶液又は懸濁液が使われる。
医学的及び薬学的使用
本発明は、NK受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態を治療又は予防する方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を対象者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、NK受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態に使用される薬剤の製造における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び/又は胃腸障害の予防及び/又は治療に使用するための薬剤の製造に使うことができる。
その様な障害の例には、喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧、関節リウマチ、浮腫、血管形成、疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、精神病、うつ病、不安、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、膀胱運動過剰、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存、運動障害、認識力傷害、肥満、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁及び攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、線維筋痛、非心臓性胸痛、胃腸運動過剰、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、嘔吐、胃ぜんそく、胃運動性障害、胃食道逆流性疾患(GERD)又は機能性消化不良がある。
薬効薬理
FLIPR及びバインディングアッセイに使用する細胞のトランスフェクション及び培養
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞(ATCCより入手)を、ヒトNK2受容体(hNK2R cDNA in pRc/CMV, Invitrogen)又はヒトNK3受容体(hNK3R in pcDNA 3.1/Hygro (+)/IRES/CD8, Invitrogen vector modified at AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park)で安定的にトランスフェクトした。細胞を陽イオン性脂質試薬LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)をトランスフェクトし、選択は、hNK2Rトランスフェクト細胞については1mg/mLのジェネティシン(G418、Invitrogen)で、hNK3Rトランスフェクト細胞については500μg/mLのハイグロマイシン(Invitrogen)で行った。単一細胞クローンを、蛍光活性化細胞選別装置(FACS)を使って集め、FLIPRアッセイ(下記を参照)で機能性を試験し、培養で増やして将来の使用のために凍結保存した。ヒトNK1受容体で安定的にトランスフェクトしたCHO細胞は、AstraZeneca R&D, Wilmington USAが起源である。ヒトNK1受容体cDNA(肺組織由来のRNA−PCRから得た)は、pRcCMV(Invitrogen)にサブクローニングした。トランスフェクトはリン酸カルシウム法で行い、選択は1mg/mLのG418で行った。
hNK1R、hNK2R及びhNK3Rで安定的にトランスフェクトしたCHO細胞は、加湿インキュベータ内で、5%CO2存在下、GlutamaxI、10%牛胎児血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(PEST)を含み、hNK1R及びhNK2R発現細胞のためには200μg/mLのジェネティシンを追加、そしてhNK3R発現細胞のためには500μg/mLのハイグロマイシンを追加したNut Mix F12 (HAM)培地中で培養した。細胞はT175フラスコ内で生育させ、70〜80%のコンフルエントに達したときルーチン的に継代し、最大20〜25回まで継代培養した。
ヒトNK1/NK2/NK3受容体活性化に対する、選択した試験化合物の阻害活性の評価(FLIPRアッセイ)
NK1/NK2/NK3受容体活性化は、NK1/NK2/NK3受容体が介在した細胞内Ca2+増加として測定され、これを阻害する本発明化合物の活性は、以下の手順で評価した:
ヒトNK1、NK2又はNK3受容体で安定的にトランスフェクトしたCHO細胞を、黒色壁面/透明底の96ウェルプレート(Coster 3904)にウェル当たり3.5×104細胞をプレーティングし、通常の増殖培地中で、37℃のCO2インキュベータ内でおおよそ24時間生育させた。
FLIPRアッセイの前に、各96ウェルプレートの細胞を、GlutamaxI、HEPES(22mM)、プロベネシド(Probenicid)(Sigma P-8761)(2.5mM)及びプルロニック(Pluronic)F127 (Sigma P-2443)(0.04%)を含む、Nut Mix F12 (HAM)から成るローディング培地中の4μMのCa2+感受性色素Fluo-3 (TEFLABS 0116)と共に、37℃のCO2インキュベータ内で、暗所に1時間保持して、ローディングした。次いで、細胞を、アッセイバッファー(HEPES(20mM)、Probenicid(2.5mM)及びBSA(0.1%)を含むハンクス液)でマルチチャンネル・ピペットを用いて3回洗浄し、最後の洗浄の終わりにアッセイバッファーを150μL残した。試験化合物のアッセイバッファーによる連続希釈液(最終DMSO濃度を1%未満に保持)は、FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)で各試験ウェルに自動的にピペット分注し、蛍光強度(励起波長:488nm;放射波長:530nm)は、2分間のプレインキュベーションの間、FLIPRのCCDカメラで記録した。50μLのサブスタンスP(NK1特異的)、NKA(NK2特異的)、又はPro−7−NKB(NK3特異的)アゴニスト溶液(最終濃度はおおよそのEC60濃度に相当)を既に200μLのアッセイバッファー(試験化合物又は媒体を含む)の入った各ウェルにFLIPRで加え、蛍光を更に2分間連続的に測定した。反応はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光(peak relative fluorescence)として測定し、各化合物のIC50は10点の濃度反応曲線から算出した。次にIC50を以下の式によってpKB値に変換した:
〔数1〕
B=IC50/1+(アッセイに使用したアゴニストのEC60濃度/EC50アゴニスト)
pKB=−logKB
ヒトNK1/NK2/NK3受容体に対する化合物の解離定数(Ki)の測定(結合アッセイ)
膜は、ヒトNK1、NK2又はNK3受容体で安定的にトランスフェクトしたCHO細胞から以下の方法に従って調製した。
細胞をAccutase(R)溶液を用いて分離し、遠心分離によって5%FBSを含むPBS中に回収し、PBS内で2回洗浄し、そしてTris−HCl(50mM)、KCl(300mM)、EDTA−N2(10mM)、pH7.4(4℃)に1×108細胞/mLの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、Ultra Turrax 30sを用い12,000rpmでホモジナイズした。ホモジネートは38,000×g(4℃)で遠心分離し、ペレットをTris−HCl(50mM)、pH7.4に再懸濁した。ホモジナイゼーションをもう1度くり返し、ホモジネートを氷上で45分間インキュベートした。ホモジネートを再び上記のように遠心分離し、Tris−HCl(50mM)、pH7.4に再懸濁した。この遠心分離工程を全部で3回くり返した。最後の遠心分離工程の後、ペレットをTris−HCl(50mM)に懸濁し、Dual Potterで10ストローク分ホモジナイズして均質な溶液にし、アリコートをタンパク質測定用に除いた。膜を等分し、使用まで−80℃で凍結した。
放射性リガンド結合アッセイは、室温で、96ウェルのミクロタイタープレート(No-binding Surface Plates, Corning 3600)内で、最終アッセイ液量200μL/ウェルのインキュベーション・バッファー(BSA(0.1%)、バシトラシン(40mg/L)、コンプリートEDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche)(20錠/L)及びMnCl2(3mM)を含むTrisバッファー(50mM、pH7.4、室温))中で行った。競合結合曲線は、試験化合物の量を増加させながら添加して作成した。試験化合物はDMSOで溶解し、そして連続的に希釈し、アッセイ中の最終DMSO濃度は1.5%であった。非特異的結合を測定するために、非標識のDZ 6021(50μL)(非選択的NKアンタゴニスト、最終濃度10μM)を添加した。全結合を測定するためには、インキュベーション・バッファー中のDMSO(最終濃度1.5%)50μLを用いた。hNK1rについての結合実験には[3H−Sar、Met(O2)−サブスタンスP](最終濃度4nM)を用いた。hNK2rについては[3H−SR48968](最終濃度3nM)を、そしてhNK3rについての結合実験には[3H−SR142801](最終濃度3nM)を用いた。放射性リガンド(50μL)、DMSOで希釈した試験化合物(3μL)及びインキュベーション・バッファー(47μL)を細胞膜(5〜10μg)の入ったインキュベーション・バッファー(100μL)と混合し、ミクロプレート振とう器上、30分間室温でインキュベートした。
次いで、膜を、予めBSA(0.1%)及びポリエチレンイミン(Sigma P-3143)(0.3%)に浸漬したFiltermat B(Wallac)上に、Micro 96 Harvester(Skatron Instruments, Norway)を用いて急速濾過して集めた。フィルターは、氷冷した洗浄バッファー(MnCl2(3mM)を含むTrisバッファー(50mM、pH7.4、4℃))を使ってハーベスタで洗浄し、50℃で30〜60分間乾燥した。MeltilexシンチレーターシートをMicrosealer(Wallac、Finland)を用いてフィルター上で溶融し、フィルターを(-Liquid Scintillation Counter(1450 Microbeta, Wallac, Finland)でカウントした。
非標識リガンドのK値は、Cheng-Prusoff方程式(Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973):
〔数2〕
=IC50/(1+(L/K))
ここで、Lは使用した放射性リガンドの濃度、及びKは飽和結合によって測定した受容体に対する放射性リガンドの親和性である;
を使って計算した。
データはExcel Fitを用いて4変数方程式にフィットさせた。
結果
概して、試験した本発明の化合物は、NK1受容体におけるpKBが7〜9の範囲内で、統計的に有意な拮抗作用を示した。NK2受容体についてのpKBの範囲は7〜9であった。概して、NK3受容体における拮抗作用は、pKBが6〜9であった。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのCYP3A4阻害しか示さなかった。Bapiroら; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に従って試験したID50値は、一般に2μMよりも大きかった。
hERGに対する活性
hERGでコード化されたカリウム・チャンネルに対する式Iに従う化合物の活性は、Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35:“High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp”に従って測定することができる。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのhERG活性しか示さなかった。上記のようにして試験したIC50値は、一般に10μMよりも大きかった。
代謝安定性
式Iの化合物の代謝安定性は、下記のようにして測定することができる:
生体内変化の速度は、代謝産物の形成又は親化合物の消失速度の何れかで測定することができる。実験計画は、低濃度の基質(通常は1.0μM)と肝臓ミクロソーム(通常は0.5mg/mL)とのインキュベーション及びさまざまな時点(通常は0、5、10、15、20、30、40分)におけるアリコートの採取を包含する。試験化合物は、通常DMSOに溶解する。インキュベーション混合物中のDMSO濃度は、通常0.1%又はそれ以下であり、その理由は、それ以上の量の溶媒は幾つかのCYP450の活性を激減させるためである。インキュベーションは、37℃、pH7.4のリン酸カリウム・バッファー(100mM)中で行う。反応を停止するためには、アセトニトリル又はメタノールを使用する。
以下の表に、本発明の化合物の性質が示される:
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(実施例5):
Figure 2009501144
生物学的評価
スナネズミのフットタップ(Foot Tap)(NK1特異的試験モデル)
雄性スナネズミ(60〜80g)は、Charles River(ドイツ)から購入する。到着時
に一群10匹で収容し、温度及び湿度コントロールされた保持室で食餌及び水は自由にして飼育する。動物は、実験の前に飼育条件に順応させるため、少なくとも7日間飼育する。各動物は1度だけ使用し、実験の後、心臓穿刺又はペントバルビタールナトリウムの致死的過剰投与で直ちに安楽死させる。
スナネズミはイソフルランで麻酔する。可能性のあるCNS透過性NK1受容体アンタゴニストは、腹腔内、静脈内又は皮下に投与する。化合物は、アゴニストで刺激する前のさまざまな時点(一般に30〜120分)で投与する。
スナネズミをイソフルランで軽く麻酔し、ブレグマ(前頂)上の皮膚に小さな切れ込みを作る。選択的NK1受容体アゴニストであるASMSP(10pmol、5μL)を、4mm長の針の付いたHumilton注射器を用いて脳室内に投与する。傷はクランプして閉じ、動物は小さなプラスチックのケージに入れ放置して覚醒させる。水を満たした1本のプラスチックのチューブ上にケージを置き、圧力変換機を介してコンピュータと接続する。後脚のフットタップ(foot tap)回数を記録する。
糞石生産(fecal pellet output)(NK2特異的試験モデル)
式Iの化合物のインビボ効果(NK2)は、例えば、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564に記載されているように、スナネズミを使い、NK2受容体アゴニスト誘発の糞石生産を測定することによって測定することができる。
結腸直腸膨張モデル
スナネズミの結腸直腸膨張(CRD)は、以前にラット及びマウスで記載された方法に少し変更を加えて行う(Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118)。概略的には、スナネズミを、拘束ストレスによる動きアーチファクトを少なくするために、実験する前に1日に30〜60分間、連続して3日間、ボールマンケージ(Bollmann cages)に慣れさせる。軽くイソフルラン麻酔(Forene(R), Abbott Scandinavia AB, Solna, Sweden)している間、接続カテーテルの付いた2cmのポリエチレン製バルーン(自家製)を遠位結腸に、バルーン基部から肛門までの2cmに挿入する。カテーテルはテープで尻尾に固定する。バルーンは、圧力変換器(P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, The Netherland)に連結される。スナネズミは、実験開始の少なくとも15分前に、ボールマンケージ(Ballmann cages)内で鎮静から回復させる。
空気膨張の管理及びバルーン圧力調節には、特製の圧調節器(AstraZeneca, Moelndal,
Sweden)を使用する。圧調節器の制御及びデータ収集には、標準的なコンピュータ上で作動する特製のコンピュータ・ソフトウェア(PharmLab on-line 4.0)を使用する。使用する膨張パラダイムは、5分間隔で30秒のパルス幅を12回繰り返す、80mmHgでの位相膨張から成る。化合物又はそれらのそれぞれの媒体は、CRDパラダイムの前に腹腔内(i.p.)注射で投与する。各スナネズミには、媒体と化合物の両者を、実験の間隔を少なくとも2日間取った異なる時期に投与する。従って、それぞれのスナネズミは、自身が媒体コントロールとしての役目を果たす。
アナログ入力チャンネルを個別の抽出速度でサンプリングし、そのシグナルについてデジタルフィルタリングを行う。バルーン圧力シグナルは、50サンプル/秒でサンプリングする。収縮で誘導される圧力変化を、圧調節器によって発生する遅い圧力変化から分離するために、1Hzの高域フィルターを使用する。圧力発生器と圧力変換器の間の気流の抵抗は、動物の腹部収縮によって誘導される圧力変化を更に増強する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強さを定量化するために、特製のコンピュータ・ソフトウェア(PharmLab off-line 4.0)を使用する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの平均整流値(ARV)は、パルス前30秒(即ち、ベースライン反応)及びパルスしている時間について計算する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強度を計算するに当たっては、各パルスの最初と最後の1秒間は、それらが膨張と収縮の間に圧調節器によって生じる、動物起源ではないアーチファクトシグナルを反映するため、排除する。
製造方法
別の側面において、本発明は、式(I)の化合物、又はそれらの塩を製造する方法であって、
a)式(III):
Figure 2009501144
の化合物を、式(IV):
Figure 2009501144
(式中、R1〜R3及びArは、前記で定義した通りである)
の化合物と反応させ、その条件は、式(III)の化合物の還元的アルキル化により、式(III)の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式(IV)の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間で、N−C結合を形成する様な条件であり;又は
b)式(III)の化合物を、式(V):
Figure 2009501144
[式中、R1〜R3及びArは、前記で定義した通りであり;そして、Lは、式(III)の化合物のアルキル化により、式(III)の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式(V)の化合物のL基に隣接した炭素原子の間でN−C結合を形成するような基である]の化合物と反応させ;又は
c)式(VI):
Figure 2009501144
の化合物を、式(VII):
Figure 2009501144
(式中、R1〜R3及びArは、前記で定義した通りであり;そしてL’は脱離基であり;ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される)
の化合物と反応させ;そして
i)如何なる保護基も脱離し;
ii)場合により、如何なる酸化可能な原子も酸化し;
iii)場合により、薬学的に許容される塩を形成する;
ことを含む方法を提供する。
保護基は、一般には、当該基を保護するために、文献に記載された、又は当業者に公知の基のいずれかから必要に応じて選択することができ、そして、従来の方法により導入し及び脱離させることができる;例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greeneを参照されたい。脱離の方法は、保護基を脱離する際、分子内の他の基に対して、障害を最小にする様に選択される。
また、式(I)の化合物の様々な任意の置換基が、標準的な芳香族置換反応により導入でき、又は上に記載した方法に先立って若しくはその直後に行われる従来法の官能基修飾により生成させ得ることは、よく分かるであろう。その様な手順についての試薬及び反応条件は、化学技術分野ではよく知られている。
式(III)及び(IV)の化合物は、還元的アルキル化条件下で反応する。反応は、典型的には、穏やかな温度で、例えば、0〜40℃の温度で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ジクロロメタン中で行われる。代表的な還元剤としては、ナトリウムシアノボロヒドリドの様なボロヒドリドが挙げられる。
式(III)及び(V)の化合物は、アルキル化条件下で反応する。典型的には、式(V)の化合物において、Lは、ハロゲン又はアルキルスルホニルオキシなどの脱離基である。反応は、典型的には昇温下で、例えば、30〜130℃で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、DMF中で行われる。
式(III)の化合物は公知であり、又は従来の方法で製造することができる。式(IV)の化合物は、例えば、式(VII)の化合物を、式(VIII):
Figure 2009501144
(式中、R1〜R2は既に定義した通りである)
の化合物と、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
式(V)の化合物は、例えば、式(VII)の化合物を、式(IX):
Figure 2009501144
(式中、R1〜R2及びLは、既に定義した通りである)
の化合物を、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
式(VI)及び(VII)の化合物は、従来のアシル化の条件下で反応させることができ、ここで
Figure 2009501144
の化合物は、酸又は活性化された酸誘導体である。その様な活性化された酸誘導体は、文献でよく知られている。それらは、酸からその場生成され、又はそれらは製造され、単離され、続いて反応させることができる。典型的には、L’はクロロであり、それにより酸クロリドを形成する。典型的には、アシル化反応は、非求核性の塩基、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンの様な実質的に不活性な溶媒中、穏やかな温度で行われる。
式(VIII)及び(IX)の化合物は、従来の方法で製造することができる。
本発明の化合物が、殆どの場合、配座異性体の存在によって高度に複雑なNMRスペクトルを示すことは、強調されるべきである。これは、アミド及び/又はアリール結合を中心にしてゆっくり回転することによる結果であると考えられる。以下の略号が、化合物のNMRデータの提示において用いられる:s−一重線;d−二重線;t−三重線;qt−四重線;qn−五重線;m−多重線;b−広幅;cm−広幅ピークを含む複雑な多重線。
以下の実施例は本発明を説明するが、しかし、それらに限定されない。
以下の略号が、実験の部で用いられる:Boc(tert−ブトキシカルボニル)、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・テトラフルオロボラート)、THF(テトラヒドロフラン)、及びRT(室温)。
〔実施例1〕
3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド三塩酸塩
Figure 2009501144
4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法1を参照;42mg、0.058mmol)を、HCl及びジオキサン(4M、10mL)の混合物に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を水に溶解し、そして溶液を終夜凍結乾燥した。標題の化合物(45mg、100%)を得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):0.9−4.4(cm,26H),6.8−7.8(cm,7H);LCMS:m/z=627(M+1)+
〔実施例2〕
3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシアミド三塩酸塩
Figure 2009501144
標題の化合物を、Boc保護アミノ誘導体として、4−{1−[(3S)−4−[[(3−シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルボニル](メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法2を参照)を用いた以外は、実施例1に記載した酸触媒によるBoc開裂反応を活用することにより製造した(収率:100%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):0.9−4.4(cm,26H),5.7−7.8(cm,6H);m/z=658(M+1)+
〔実施例3〕
3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−1−ナフトアミド三塩酸塩
Figure 2009501144
標題の化合物を、Boc保護アミノ誘導体として、4−{1−[(3S)−4−[(3−シアノ−1−ナフトイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法3を参照)を用いた以外は、実施例1に記載した酸触媒によるBoc開裂反応を活用することにより製造した(収率:99%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):0.9−4.6(cm,24H),6.2−8.5(cm,10H);m/z=630(M+1)+
〔実施例4〕
3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド三塩酸塩
Figure 2009501144
標題の化合物を、Boc保護アミノ誘導体として、4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法4を参照)を用いた以外は、実施例1に記載した酸触媒によるBoc開裂反応を活用することにより製造した(収率:99%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):0.9−4.5(cm,24H),6.8−7.8(cm,7H);m/z=613(M+1)+
〔実施例5〕
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2009501144
窒素雰囲気下、メタノール(2mL)中、3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(方法5を参照;35mg、0.078mmol)及び2−[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]エタノール(方法6を参照;19mg、0.10mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.03mL、0.24mmol)を加えた。メタノール(2mL)中のナトリウムシアノボロヒドリド(34mg、0.55mmol)及び塩化亜鉛(32mg、0.24mmol)の混合物を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をNaHCO3水溶液で2回、次いでブラインで洗浄した。有機相を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(アンモニアを飽和させたメタノール/メチレンクロリド=96/4〜92/8%)で精製した。標題の化合物(30mg、62%)を、白色の泡状体として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.4−1.9(cm,4H),2.2−3.9(cm,21H),6.8−7.4(cm,6H),7.8(s,1H);LCMS:m/z=617(M+1)+
〔実施例6〕
3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3−シアノ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド(国際公開第04/110344号を参照)を用いた以外は、実施例5に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:52%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):1.3−4.1(cm,34H),6.0−7.4(cm,6H);LCMS:m/z=549(M+1) +
〔実施例7〕
3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3,5−ジブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチルベンズアミド(国際公開第04/110344号を参照)を用いた以外は、実施例5に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:41%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):1.3−3.8(cm,26H),6.8−7.3(cm,6H),7.8(s,1H);LCMS:m/z=628(M+1) +
〔実施例8〕
3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3,5−ジブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチルベンズアミド(国際公開第04/110344号を参照)を、アゼチジン出発物質として、[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]メタノール(方法7を参照)を用いた以外は、実施例5に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:22%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.3−3.8(cm,24H),6.8−7.4(cm,6H),7.9(s,1H);LCMS:m/z=614(M+1)+
〔実施例9〕
3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3−シアノ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド(国際公開第04/110344号を参照)を、アゼチジン出発物質として、[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]メタノール(方法7を参照)を用いた以外は、実施例5に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:79%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.3−4.1(cm,32H),6.0−7.4(cm,6H);LCMS:m/z=535(M+1) +
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、市販されているか、又は公知の物質からの標準的方法により容易に製造される。例えば、以下の反応は幾つかの出発物質の例示ではあるが、それらには限定されない。
方法1
4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2009501144
(a){1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−オキソピペラジン−2−イル}酢酸エチル
メタンスルホン酸1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル(J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照;1.97g、6.2mmol)、2−(3−オキソ−2−ピラジニル)酢酸エチル(1.34g、3.78mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)、及びアセトニトリル(100mL)の溶液を、還流下で5日間加熱した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。溶液をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(メタノール/メチレンクロリド=5/95)で精製した。{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−オキソピペラジン−2−イル}酢酸エチル(0.86g、34%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.2(t,3H),2.6(m,1H),2.7−2.8(m,2H),2.9(q,2H),2.9−3.0(m,1H),3.2(m,1H),3.3−3.4(m,2H),3.4−3.5(m,2H),3.5−3.6(m,1H),4.1−4.2(m,2H),4.3(s,1H),7.2(t,2H),7.3(t,4H),7.4(d,4H)。
(b)2−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン−2−イル}エタノール
窒素雰囲気下、THF(10mL)中のLiAlH4(0.33g、8.7mmol)を氷で冷却した懸濁液に、THF(10mL)に溶解した{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−オキソピペラジン−2−イル}酢酸エチル(0.86g、2.1mmol)を加えた。混合物を、0℃で2時間撹拌し、次いでNa2SO4×10H2Oを茶さじ3杯分加えた。混合物を、Celite(R)を通して濾過し、フィルターケーキをTHFで、次いで水で洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物に飽和のNaHCO3水溶液を加えた。溶液をメチレンクロリドで2回抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。粗生成物(0.51g)のより詳しい分析により、全ての物質が、完全に還元されたわけではないことが分かった。それ故、追加のLiAlH4(0.25g、6.6mmol)を用いて、上記の手順を更にもう1回繰り返した。2−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン−2−イル}エタノール(0.40g、54%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.6(m,1H),1.9−2.0(m,1H),2.2(m,1H),2.6(m,1H),2.7(dd,1H),2.7−2.9(m,5H),3.0(dd,1H),3.4(m,1H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.7(m,2H),4.4(s,1H),7.2(t,2H),7.3(m,4H),7.4(m,4H)。
(c)4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン−2−イル}エタノール(0.40g、1.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.24g、1.1mmol)、及びメチレンクロリド(50mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.16mL、1.1mmol)を加えた。混合物を、室温で20時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をHCl(0.1M)水で抽出した。水溶液を分離し、NaHCO3を加えて中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(メチレンクロリド)で精製した。4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.23g、45%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.4(s,9H),1.6−1.8(b,1H
),1.9(m,1H),2.3(b,1H),2.6(m,1H),2.8(t,2H),2.9(t,1H),3.1−3.2(b,1H),3.3(dd,1H),3.4(m,1H),3.5−3.8(m,6H),4.4(s,1H),7.2(t,2H),7.3(m,4H),7.4(m,4H).
(d)4−アゼチジン−3−イル−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
反応容器に、水酸化パラジウム(炭素上20%、150mg)、及び酢酸(15mL)中の4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.23g、0.51mmol)の溶液を充填した。混合物を水素雰囲気下(5bar)、室温で24時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。生成物をカチオン交換カラム(Isolute SCX-2)で精製した。カラムを先ずエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、4−アゼチジン−3−イル−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、100%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.4(s,9H),1.5(m,1H),1.7(m,1H),2.3(b,1H),2.6−3.8(m,13H)。
(e)4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−アゼチジン−3−イル−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(43mg、0.15mmol)及び3,5−ジブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチルベンズアミド(国際公開第04/110344号を参照;85mg、0.19mmol)のメタノール(15mL)溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(65mg、1.0mmol)、塩化亜鉛(150mg、1.1mmol)及びメタノール(5mL)の混合物を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液をNaHCO3水で洗浄した。有機相を分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び0.1Mの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて逆相クロマトグラフィーで精製した。標題化合物(42mg、38%)を油状物質として得た。
LCMS:m/z=727(M+1) +
方法2
4−{1−[(3S)−4−[[(3−シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルボニル](メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3−シアノ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド(国際公開第04/110344号を参照)を用いた以外は、方法1eに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:24%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):1.4(s,9H),1.5−4.2(cm,34H),6.0−7.4(cm,6H)。
方法3
4−{1−[(3S)−4−[(3−シアノ−1−ナフトイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2009501144
アルデヒド出発物質として、3−シアノ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−1−ナフトアミド(国際公開第04/110344号を参照)を、そしてアゼチジン出発物質として、4−アゼチジン−3−イル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法7を参照)を用いた以外は、方法1eに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:24%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):1.4(s,9H),1.7−4.4(cm,24H),6.3−8.1(cm,9H),8.4(s,1H);LCMS:m/z=630(M+1) +
方法4
4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2009501144
アゼチジン出発物質として、4−アゼチジン−3−イル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法7を参照)を用いた以外は、方法1eに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した(収率:27%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):1.4(s,9H),1.6−3.8(cm,24H),6.3−8.1(cm,9H),6.9−7.1(cm,3H),7.1(t,1H),7.2(s,1H),7.3(t,1H),7.8(d,1H);LCMS:m/z=713(M+1)+
方法5
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2009501144
(a)3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]メチルアミン(Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270を参照;0.54g、2.8mmol)及び3−ブロモ−5−トリフルオロメチル安息香酸(0.81g、3.0mmol)のDMF(7mL)溶液に、TBTU(0.96g、3.0mmol)及びDIPEA(1.41g、10.9mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル及びNaHCO3水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで3回(trice)抽出した。合せた有機溶液を3回(trice)水で洗浄し、次いで相分離カラムで乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=90/10%〜83/17%)で精製した。3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.86g、68%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.1−3.8(cm,8H),4.9−5.1(m,2H),5.5−5.8(m,1H),6.8−7.4(cm,6H),7.8(s,1H)。LCMS:m/z445(M+1)+
(b)3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.86g、1.9mmol)のアセトン(45mL)溶液に、OsO4(t−ブチルアルコール中2.5%、0.49mL、0.039mmol)及び4−メチルモルホリン−4−オキシド(0.41g、3.5mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでNaHSO3(39%、45mL)の水溶液を加えた。混合物を2時間撹拌し、水で希釈し、次いでメチレンクロリドで2回抽出した。合せた有機溶液を、相分離カラムで分離し、そして溶媒を蒸発で除去した。残留物(1.08g)をTHF(18mL)及び水(4.5mL)に溶解し、得られた溶液に、NaIO4(0.73g、3.4mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を、メチレンクロリド及び水の間で分配した。水相をメチレンクリロドで抽出し、次いで合せた有機溶液をブラインで洗浄し、相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去し、そして標題の化合物(0.78g、90%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.4−4.4(cm,8H),6.8−7.8(cm,7H),9.8(s,1H);LCMS:m/z=447(M+1)+
方法6
2−[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]エタノール
Figure 2009501144
(a)(3S)−4−ベンジル−3−(クロロメチル)モルホリン
[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]メタノール(J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照;1.83g、8.8mmol)の無水メチレンクロリド(15mL)溶液に、チオニルクロリド(3.15g、26.5mmol)及びDMF(2滴)を加えた。混合物を還流下で2時間30分間加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をNaHCO3水で処理し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。(3S)−4−ベンジル−3−(クロロメチル)モルホリン(1.88g、94%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.3−2.4(m,1H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),3.5(d,1H),3.6−3.9(m,5H),4.0(d,1H),7.3(m,1H),7.4(m,4H);LCMS:m/z=226(M+1)+
(b)(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−カルボニトリル
(3S)−4−ベンジル−3−(クロロメチル)モルホリン(1.83g、8.1mmol)のメチレンクロリド(6mL)溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.14g、0.42mmol)、NaOH(0.033g、0.83mmol)及び水(6mL)を加え、次いでKCN(0.54g、8.3mmol)を加えた。混合物を20時間還流し、次いでメチレンクロリドで希釈した。有機相を水で2回洗浄し、次いで相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(メタノール/メチレンクロリド=100/0〜95/5%)で精製した。(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−カルボニトリル(1.66g、95%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.4(m,1H),2.6(dd,1H),2.6−2.7(m,1H),2.8(dd,1H),2.9(m,1H),3.4(d,1H),3.7−3.9(m,5H),7.3(m,1H),7.4(m,4H):m/z=217(M+1)+
(c)[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]酢酸メチル
(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−カルボニトリル(0.50g、2.3mmol)を、HClを飽和させたメタノール(10mL)に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(10mL)で希釈した。室温で10分後、大半のメタノールを蒸発で除去した。水溶液を、Na2CO3を加えて中和し、次いで酢酸エチルで2回抽出した。有機溶液を、相分離カラムで分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]酢酸メチル(0.52g、90%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.2(m,1H),2.5−2.6(m,3H),3.0(m,1H),3.3(d,1H),3.5−3.8(m,8H),7.2−7.3(m,5H)。
(d)2−[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]エタノール
エーテル(3mL)中のLiAlH4(0.79g、20.8mmol)の懸濁液に、エーテル(2mL)に溶解した[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]酢酸メチル(0.52g、2.1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。過剰のLiAlH4を酢酸エチル及び飽和のNaHCO3水を連続して加えることにより分解した。混合物にKH2PO4(4g)を加え、次いで混合物を、無水のNa2SO4を添加して乾燥した。不溶の物質を濾過で除去し、溶媒を蒸発で除去した。2−[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]エタノール(0.42g、92%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.8(m,1H),2.1(m,1H),2.2(m,1H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),3.3(d,1H),3.5−4.0(m,7H),4.3(d,1H),7.2−7.4(m,5H)。
(e)2−[(3R)−モルホリン−3−イル]エタノール
2−[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]エタノール(0.42g、1.9mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上20%、0.27g)及び酢酸(0.2mL)を加えた。混合物を水素雰囲気下(4bar)、室温で17時間撹拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を蒸発で除去した。残留物を、エタノール(1mL)及びTHF(10mL)に再溶解した。溶液をカチオン交換カラム(Isolute SCX-2、10g)を通して濾過した。カラムをTHFで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、2−[(3R)−モルホリン−3−イル]エタノール(0.24g、98%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):1.5−1.6(m,2H),2.8−3.0(m,3H),3.2(t,1H),3.5(m,1H),3.6−3.7(t,2H),3.8(m,2H)。
(f)2−{(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}エタノール
2−[(3R)−モルホリン−3−イル]エタノール(0.24g、1.9mmol)及び1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オン(Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照;0.42g、1.8mmol)のメタノール(5.5mL)溶液に、酢酸(0.6mL)を加えた。溶液に(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.2mmol/g、0.46g、2.4mmol)を混合した。混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、120℃で5分間加熱した。溶液を濾過し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、そして溶液をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(メチレンクロリド/アンモニアを飽和させたメタノール=94/4)で精製した。2−{(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}エタノール(0.33g、50%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):1.6(m,1H),1.9(m,1H),2.2(m,1H),2.5(m,1H),2.7−3.0(m,3H),3.4−3.8(m,9H),4.4(s,1H),7.2(m,2H),7.3(m,4H),7.4(m,4H);LCMS:m/z=353(M+1)+
(g)2−[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]エタノール
2−{(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}エタノール(0.33g、0.93mmol)のエタノール(8mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上20%、0.13g)及び触媒量の酢酸を混合した。混合物を水素雰囲気下(5bar)、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール(1mL)及びTHF(10mL)に再溶解した。溶液を強カチオン交換カラム(Isolute SCX-2、10g)を通して濾過した。カラムをTHFで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物(0.17g、97%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):1.6−1.8(b,2H),2.3−2.8(m,3H),3.3−4.1(m,6H);LCMS:m/z=187(M+1)+
方法7
[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]メタノール
Figure 2009501144
(a)(3R)−モルホリン−3−イルメタノール
[(3R)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]メタノール(J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照;1.1g、5.4mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上20%、0.7g)及び酢酸(0.5mL)を混合した。混合物を水素雰囲気下(1.2bar)、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物(200mgを除いて)を、エーテル(1mL)及びTHF(10mL)に溶解した。溶液を強カチオン交換カラム(Isolute SCX-2、10g)を通して濾過した。カラムをTHFで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、(3R)−モルホリン−3−イルメタノール(0.36g、57%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):2.9(m,3H),3.3(t,1H),3.5(m,3H),3.7−3.9(m,2H)。
(b){(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}メタノール
メタンスルホン酸1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル(0.32g、1.0mmol)、(3R)−モルホリン−3−イルメタノール(0.12g、1.0mmol)、DIPEA(0.52mL、3.0mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)の溶液を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、150℃で加熱した。溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をNaHCO3水で2回洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(メチレンクロリド/アンモニア飽和のメタノール=99/1〜96/4%)で精製した。{(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)−アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}メタノール(0.17g、51%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):2.2(m,1H),2.3(m,1H),2.8−3.0(m,4H),3.3−3.6(m,6H),3.7−3.8(m,2H),4.4(s,1H),7.2(m,2H),7.3(m,4H),7.4(m,4H);LCMS:m/z=339(M+1)+
(c)[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]メタノール
{(3R)−4−[1−(ジフェニルメチル)−アゼチジン−3−イル]モルホリン−3−イル}メタノール(0.25g、0.74mmol)のエタノール(6mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上20%、0.10g)及び触媒量の酢酸を混合した。混合物を水素雰囲気下(5bar)、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をメタノール(1mL)及びTHF(10mL)に溶解した。溶液を強カチオン交換カラム(Isolute SCX-2、10g)を通して濾過した。カラムをTHFで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物(0.17g、66%)を油状物質として得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):2.3(m,1H),2.5(m,1H),2.
7(m,1H),3.7−3.9(m,9H);LCMS:m/z=173(M+1)+

Claims (21)

  1. 式(I):
    Figure 2009501144
    〔式中、
    R1は、水素であり;
    R2は、C1−C4アルキルであり、ここで、アルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
    R3は、(CH2nCR6R7OHであり;ここで
    nは、0、1、2又は3であり;
    Xは、O又はNR4であり;ここで
    R4は、水素、C1−C4アルキル、C2−C4ヒドロキシアルキル、又は2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の1つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
    R6は、水素又はメチルであり;
    R7は、水素又はメチルであり;そして
    Arは、
    Figure 2009501144
    (式中、R5は、CN又はFである)から選択される〕
    の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Iの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
  2. Arが以下の基:
    Figure 2009501144
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. Arが以下の基:
    Figure 2009501144
    (式中、R5はCN又はFである)
    から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. R2がメチルであり、メチル基の1つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R7が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R6がメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  8. R7がメチルである、請求項7に記載の化合物。
  9. nが1又は2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. XがOである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. XがNR4である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R4が水素又はC1−C2アルキルであり、メチル基の1つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項11に記載の化合物。
  13. (S)−エナンチオマーである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. 3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド三塩酸塩;
    3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンe−1−カルボキサミド三塩酸塩;
    3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−1−ナフトアミド三塩酸塩;
    3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
    3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド;
    3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
    3,5−ジブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;及び
    3−シアノ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド;
    から選択される請求項1に記載の化合物。
  15. 治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
  16. 機能性胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  17. IBSを治療する医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  18. 機能性消化不良を治療する医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  19. 活性成分としての請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤。
  20. 式(I)の化合物の製造方法であって、
    a)式(III):
    Figure 2009501144
    の化合物を式(IV):
    Figure 2009501144
    (式中、R1〜R3及びArは、請求項1〜12に定義した通りである)
    の化合物と反応させ、その条件は、式(III)の化合物の還元的アルキル化により、式IIIの化合物のアゼチジン基の窒素原子と式(IV)の化合物のアルデヒド基の炭素原子間でN−C結合を形成することであり;又は
    b)式(III)の化合物を式(V):
    Figure 2009501144
    [式中、R1〜R3及びArは、上記に定義した通りであり;そして、Lは、式(III)の化合物のアルキル化により、式(III)の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式(V)の化合物のL基に隣接した炭素原子の間でN−C結合を形成する基である]
    の化合物と反応させ;又は
    c)式(VI):
    Figure 2009501144
    の化合物を式(VII):
    Figure 2009501144
    (式中、R1〜R3及びArは上記に定義した通りであり;そしてL’は脱離基であり;ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される)
    の化合物と反応させ;そして
    i)如何なる保護基も脱離し;
    ii)場合により、酸化可能な如何なる原子も酸化し;
    iii)場合により、薬学的に許容される塩を形成する;
    工程を含む上記方法。
  21. 4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−{1−[(3S)−4−[[(3−シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルボニル](メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−{1−[(3S)−4−[(3−シアノ−1−ナフトイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−{1−[(3S)−4−[(3,5−ジブロモベンゾイル)(メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)ブチル]アゼチジン−3−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    2−[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]エタノール;及び[(3R)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−3−イル]メタノール;
    から選択される化合物。
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