CN101203511A - 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新的式I哌嗪－或吗啉－取代的氮杂环丁烷衍生物。所述化合物是神经激肽受体拮抗剂，能用于治疗胃肠疾病。本申请还涉及制备所述化合物的方法和在所述制备中的中间体。

Description

作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物
发明领域
本发明涉及式I的新化合物、包括所述化合物的药物组合物、和所述化合物的治疗用途。本发明另外涉及制备式I化合物的方法，并且涉及其新的中间体。
发明背景
神经激肽，又名速激肽，包括一类在外周和中枢神经系统中发现的肽神经递质。三种主要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。对于三种主要的速激肽已知至少三个受体类型。基于它们支持激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，受体分别被归类为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。
需要口服活性的NK受体拮抗体，用于治疗例如呼吸、心血管、神经、疼痛、肿瘤、炎症性和/或胃肠的病症。为了增加这种治疗的治疗指数，期望得到没有或有最小毒性并且对于所述NK受体具有选择性的这种化合物。此外，认为必要的是，所述药剂具有有利的药代动力学性质和代谢性质，由此提供改善的治疗特性和安全性，例如较低的肝酶抑制性质。
公知的是，如果一种药物的血浆水平被共同给予的另一种药物改变，则可能发生严重的问题，例如毒性。这种现象(称为药物-药物相互作用)可以在一种药物的代谢由于共同给予具有肝酶抑制性质的另一种物质而改变时发生。CYP(细胞色素P450)3A4是人肝脏中最重要的酶，因为大多数被氧化的药物通过这种酶被生物转化。因此，利用具有显著程度的这种肝酶抑制性质的药物是不希望的。已经发现本领域已知的许多NK受体拮抗剂在一定程度上抑制CYP3A4酶，因此，如果将高剂量的这些化合物用于治疗，可能存在危险。因此，需要具有改善的药代动力学性质的新型NK受体拮抗剂。本发明提供具有低水平的CYP3A4酶抑制性质的化合物，因为在CYP3A4抑制试验中获得相对高的IC50值。用于测定CYP3A4抑制的所述方法描述在Bapiro等人，Drug Metab.Dispos.29，30-35(2001)。
公知某些化合物可对人心脏复极引起不希望的影响，表现为心电图(ECG)上QT区间的延长。在极端环境下，这种药物诱导的QT区间延长可以引起一类被称为Torsades de Pointes的心律不齐(TdP；Vandenberg等人，hERG K+channels：friend and foe.Trends Pharmacol Sci2001，22：240-246)，最终导致心室纤颤和突然死亡。这种综合症的初级事件是延迟整流钾电流(IKr)的快速组份(rapid component)被这些化合物抑制。该化合物结合于输送这种电流的通道蛋白质的成孔α亚单位。成孔α亚单位是由人ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的。因为IKr在心脏活动电位的复极中起到关键作用，该抑制作用延缓了复极，并且这表现为QT区间的延长。尽管QT区间延长本身不是安全问题，但是其具有心血管不利影响的危险，并且可以在较小比例的人中引起TdP和退化为心室纤颤。
本发明的化合物具有特别低的对抗hERG编码的钾通道的活性。在这方面，低的体外对抗hERG活性是低的体内活性的指示。
还期望药物具有好的代谢稳定性，以便提高药物效力。体外对抗人微粒体代谢的稳定性是体内代谢稳定性的指示。
EP 0625509、EP 0630887、WO 95/05377、WO 95/12577、WO95/15961、WO 96/24582、WO 00/02859、WO 00/20003、WO 00/20389、WO 00/25766、WO 00/34243、WO 02/51807和WO 03/037889披露了哌啶基丁基酰胺衍生物，其为速激肽拮抗剂。
“4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their ConformationallyConstrained Analogues.Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2(NK2)Receptor”，Roderick MacKenzie，A.，et al，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2003)，13，2211-2215披露了化合物N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺，发现其具有功能性NK2受体拮抗性。
WO 96/05193、WO 97/27185和EP 0962457披露了具有速激肽拮抗剂活性的氮杂环丁烷基烷基内酰胺衍生物。
EP 0790248披露了氮杂环丁烷基烷基氮杂哌啶酮和氮杂环丁烷基烷基氧杂哌啶酮，据述其为速激肽拮抗剂。
WO 99/01451和WO 97/25322披露了作为速激肽拮抗剂被要求专利保护的氮杂环丁烷基烷基哌啶衍生物。
EP 0791592披露了具有速激肽拮抗性的氮杂环丁烷基烷基戊二酰亚胺。
WO2004/110344A2披露了双重NK1，2拮抗剂及其用途。
本发明的目的是提供可用于治疗的新颖的神经激肽拮抗剂。另一个目的是提供具有改善的药代动力学性质和代谢性质以及与hERG通道的相互作用有限的新颖的化合物。
发明内容
本发明提供通式(I)所示的化合物
Figure S2006800226798D00031
其中
R1为氢；
R2为C1-C4烷基，其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替；
R3为(CH2)nCR6R7OH；其中
n为0、1、2或3；
X为O或NR4；其中
R4为氢、C1-C4烷基、C2-C4羟基烷基或2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基，其中烷基或羟基烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替；
R6为氢或甲基；
R7为氢或甲基；和
Ar选自：
Figure S2006800226798D00041
其中
R5为CN或F；
及其药学和药理学可接受的盐，和式I化合物的对映体及其盐。
本发明涉及上述定义的式I的化合物及其盐。用于药物组合物的盐应该是药学可接受的盐，但是其它盐可用于生产式I的化合物。
本发明的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成盐，并且这种盐也在本发明范围内。这种酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、和十一烷酸盐。
药学可接受的盐可通过常规方法从相应的酸制备。非药学可接受的盐可用作中间体，并且同样是本发明的另一个方面。
酸加成盐也可为聚合物盐的形式，例如聚合物型磺酸盐。
盐可通过常规方法形成，例如通过使产物的游离碱形式与一当量或多当量的适当的酸在其中盐溶解性较差的溶剂或介质中反应，或者在溶剂例如水中反应然后将水真空除去或者通过冷冻干燥除去，或者通过在适合的离子交换树脂上将已有盐的阴离子交换为另一种阴离子。
式I的化合物具有一个或多个手性中心，因此应该理解，本发明包括所有的光学异构体、对映体和非对映体。式(I)的化合物可为单个的立体异构体形式，即，单个的对映体(R-对映体或S-对映体)和/或非对映体。式(I)的化合物也可为外消旋混合物的形式，即，对映体的等摩尔混合物。
应该理解，本发明还涉及式I的化合物的任何和所有的互变异构形式。
化合物可作为构象异构体的混合物存在。本发明的化合物包括单独的构象异构体和构象异构体混合物。
除非另有说明，术语“烷基”包括直链以及支链的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替，例如在二氟甲基或三氟甲基中。
如本文中使用的，C1-C4羟基烷基为包括1-4个碳原子和羟基的羟基烷基。羟基烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替。
药物制剂
根据本发明的一个方面，提供了包括式I的化合物的药物制剂，用于预防和/或治疗呼吸、心血管、神经、疼痛、肿瘤、炎症性和/或胃肠的病症，式I的化合物为游离碱或药学可接受盐形式的单个的对映体、其消旋物或混合物。
本发明的药物组合物可以通过适于期望其治疗的疾病状况的标准方式给予，例如通过口服、局部、胃肠外、颊、鼻、阴道或直肠方式给予，或者通过吸入或吹入方式给予。为了达到上述目的，本发明的化合物可以通过本领域中已知的方式配制为例如片剂、丸剂、胶囊、水或油溶液、悬浮剂、乳剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细分散粉末剂或气雾剂或雾化剂、和用于胃肠外使用(包括静脉内、肌肉内、或输注)的无菌的水或油溶液或悬浮剂或无菌乳剂。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种在治疗本文中所涉及的一种或多种疾病状况中有价值的药理学试剂，或者，将本发明的药物组合物与其共同给予(同时地或顺序地)。
本发明的药物组合物通常可给予人类，使得接受例如0.01到25mg/kg体重(并且优选0.1到5mg/kg体重)的日剂量。这个日剂量可根据需要以分开的剂量给予。根据本领域已知的原则，接受的化合物的确切量和给药途径根据被治疗患者的体重、年龄和性别而定，并且根据所治疗的具体疾病状况而定。
一般地，单位剂型包括约1mg到500mg的本发明的化合物。例如，口服用片剂或胶囊可方便地包括最多250mg(并且一般地为5到100mg)的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实例中，对于通过吸入给予方式，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以5到100mg的日剂量范围以单个剂量或分成二到四份的日剂量给予。在另一个实例中，对于通过静脉内或肌肉内注射或输注给予方式，可使用包含最多10％w/w(并且一般地为5％w/w)的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的无菌溶液或悬浮液。
医疗和药物用途
本发明提供一种治疗或预防疾病状况(其中对作用于NK受体的速激肽的拮抗作用是有益的)的方法，包括对受试者给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于疾病状况(其中对作用于NK受体的速激肽的拮抗作用是有利的)的药物中的用途。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物可用于生产药物，用于预防或治疗呼吸、心血管、神经、疼痛、肿瘤和/或胃肠的病症。
这种病症的实例是哮喘、过敏性鼻炎、肺疾病、咳嗽、感冒、炎症、慢性阻塞性肺病、呼吸道反应性、风疹、高血压、类风湿性关节炎、浮肿、血管形成、疼痛、偏头痛、紧张性头痛、精神病、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、膀胱运动过度、尿失禁、饮食紊乱、躁狂抑郁症、物质依赖性、运动障碍、认知障碍、肥胖症、应激障碍、排尿紊乱、躁狂症、轻度躁狂和攻击行为、双相性精神障碍、癌症、癌、纤维肌痛、非心脏性胸痛、胃肠运动过强、胃病性气喘、克罗恩氏病、胃排空紊乱、溃疡性结肠炎、易激惹肠综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、呕吐、胃病性气喘、胃运动性病症、胃食管反流病(GERD)或功能性消化不良。
药理学
用于FLIPR和结合试验的细胞的转染和培养
将中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞(得自ATCC)用人NK2受体(pRc/CMV中的hNK2R cDNA，Invitrogen)或人NK3受体(pcDNA3.1/Hygro(+)/IRES/CD8中的hNK3R，Invitrogen载体修饰，在AstraZenecaEST-Bio UK，Alderley Park)稳定转染。将细胞用阳离子性脂类试剂LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)转染并且用1mg/ml的遗传霉素Geneticin(G418，Invitrogen)选择hNK2R转染的细胞，用500μg/ml的潮霉素Hygromycin(Invitrogen)选择hNK3R转染的细胞。借助于荧光激活细胞分类器(FACS)收集单细胞克隆，在FLIPR试验(见下文)中检验功能性，在培养物中扩展并且冷藏备用。用人NK1受体稳定转染的CHO细胞来源于AstraZeneca R&D，Wilmington USA。将人NK1受体cDNA(得自肺组织的RNA-PCR)亚克隆到pRcCMV(Invitrogen)中。通过磷酸钙进行转染并且用1mg/ml G418进行选择。
将用hNK1R、hNK2R和hNK3R稳定转染的CHO细胞在湿润的培养箱中在5％CO2下在具有Glutamax I、10％胎牛血清(FBS)、补充有200μg/ml遗传霉素(用于表达hNK1R和hNK2R的细胞)和500μg/ml潮霉素(用于表达hNK3R的细胞)的1％青霉素/链霉素(PEST)的Nut MixF12(HAM)中培养。使细胞在T175烧瓶中生长，并且当70-80％铺满时进行常规传代，直到20-25代。
评价所选试验化合物对人NK1/NK2/NK3受体活化的抑制活性(FLIPR试验)
通过以下操作评价本发明的化合物抑制NK1/NK2/NK3受体活化的活性，以NK1/NK2/NK3受体介导的胞内Ca2+增加进行测量：
将用人NK1、NK2或NK3受体稳定转染的CHO细胞在黑色壁/透明底的96孔板(Costar 3904)中以每孔3.5×104细胞铺板并且在正常的生长培养基中在37℃的CO2培养箱中生长约24小时。
在FLIPR试验之前，在载荷培养基中对每个96孔板中的细胞加载4μM的Ca2+敏感性染料Fluo-3(TEFLABS 0116)，所述载荷培养基由具有Glutamax I、22mM HEPES、2.5mM Probenicid(Sigma P-8761)和0.04％Pluronic F-127(Sigma P-2443)的Nut Mix F12(HAM)组成，在37℃的CO2培养箱中在黑暗中保持1小时。然后使用多道移液管将细胞在试验缓冲液(包含20mM HEPES、2.5mM Probenicid和0.1％BSA的Hanks平衡盐溶液(HBSS))中洗涤三次，在最后一次洗涤结束时将它们留在150μl中。将试验化合物在试验缓冲液中的系列稀释物(最终的DMSO浓度保持低于1％)通过FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)自动地移液到每个试验孔中并且通过FLIPR CCD摄像机记录荧光强度(激发488nm和发射530nm)，持续2分钟的预培养时间。然后通过FLIPR将50μl的P物质(NK1特异性)、NKA(NK2特异性)、或Pro-7-NKB(NK3特异性)激动剂溶液(最终浓度等于约EC60浓度)添加到已经包含200μl试验缓冲液(包括试验化合物或媒介物)的每个孔中并且连续地监测荧光，检测持续另外的2分钟。以加入激动剂之后的峰相对荧光测量应答，并且从每个化合物的10点浓度-反应曲线计算IC50。然后使用下式将IC50换算为pKB值：
KB＝IC50/1+(试验中使用的激动剂的EC60浓度/EC50激动剂)
pKB＝-log KB
测定化合物对人NK1/NK2/NK3受体的离解常数(Ki)(结合试验)
根据以下方法从用人NK1、NK2或NK3受体稳定转染的CHO细胞制备膜。
用Accutase_溶液使细胞脱离，通过离心作用收获在包含5％FBS的PBS中，在PBS中洗涤两次并且以1×108细胞/ml的浓度再悬浮在Tris-HCl 50mM、KCl 300mM、EDTA-N210mM pH 7.4(4℃)中。将细胞悬浮液用UltraTurrax在12.000rpm下匀浆30秒。将匀浆在38.000xg(4℃)离心并将团粒再悬浮在Tris-HCl 50mM pH 7.4中。重复匀浆一次并将匀浆在冰上培养45分钟。将匀浆再一次如上所述离心并且再悬浮在Tris-HCl 50mM pH 7.4。总共重复这个离心步骤3次。在最后一次离心步骤之后，将团粒再悬浮在Tris-HCl 50mM中并且用Dual Potter匀浆10个冲程，成为均质溶液，取出一部分用于蛋白质测定。将膜等分成小份并且在试验之前在-80℃冷冻。
在室温下在96孔微量滴定板(No-binding Surface Plates，Corning3600)中，在培养缓冲液(包含0.1％BSA、40mg/L杆菌肽、完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂鸡尾酒片剂20丸/L(Roche)和3mM MnCl2的50mM Tris缓冲液(pH 7.4RT))中，以200μl/孔的最终试验体积进行放射性配体结合试验。通过加入递增量的试验化合物得到竞争结合曲线。将试验化合物溶解并且在DMSO中进行一系列稀释，试验中最终的DMSO浓度为1.5％。加入50μl无标记的ZD 6021(非选择性的NK-拮抗剂，10μM最终浓度)，用于测量非特异性结合。对于总的结合，使用50μl的含1.5％DMSO(最终浓度)的培养缓冲液。在对hNK1r的结合试验中使用[3H-Sar，Met(O2)-P物质](4nM最终浓度)。对hNK2r使用[3H-SR48968](3nM最终浓度)和对hNK3r的结合试验中使用[3H-SR142801](3nM最终浓度)。将50μl的放射性配体、3μl的在DMSO中稀释的试验化合物和47μl的培养缓冲液与含5-10μg细胞膜的100μl培养缓冲液混合并且在室温下在微板振荡器上培养30分钟。
然后使用Micro 96Harvester(Skatron Instruments，Norway)通过在0.1％BSA和0.3％聚乙烯亚胺(Sigma P-3143)中预浸渍的FiltermatB(Wallac)上快速过滤收集膜。通过采集装置使用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4在4℃，含3mM MnCl2)洗涤过滤器并且在50℃下干燥30-60分钟。使用Microsealer(Wallac，Finland)将Meltilex闪烁剂片熔化在过滤器上并将过滤器在β-Liquid Scintillation Counter(1450Microbeta，Wallac，Finland)中计数。
使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.22：3099-3108，1973)计算未标记配体的Ki值：其中L为使用的放射性配体的浓度，Kd为通过饱和结合测定的放射性配体对受体的亲合力。使用Excel Fit将数据拟合到四参数方程。
KI＝IC50/(1+(L/Kd))
结果
通常，经过试验的本发明的化合物表现出统计学显著的对NK1受体的拮抗活性，pKB为7-9。对于NK2受体，pKB为7-9。通常，对NK3受体的拮抗活性为pKB 6-9。
通常，经过试验的本发明的化合物在低水平下表现出统计学显著的CYP3A4抑制。根据Bapiro等人，Drug Metab.Dispos.29，30-35(2001)测定的IC50值通常大于2μM。
对抗hERG的活性
式I的化合物对抗hERG编码的钾通道的活性可以根据Kiss L等人，Assay Drug Dev Technol.1(2003)，127-35：“High throughput ion-channel pharmacology：planar-array-based voltage clamp”测定。
通常，经过试验的本发明的化合物在低水平下表现出统计学显著的hERG活性。如上所述测定的IC50值通常大于10μM。
代谢稳定性
式I的化合物的代谢稳定性可以如下所述测定：
生物转化比例可以测量为代谢物形成或母体化合物消失比例。试验设计包括将低浓度的底物(通常为1.0μM)与肝微粒体(通常为0.5mg/ml)一起培养并且在不同时间点(通常在0、5、10、15、20、30、40分钟)取出等分试样。试验化合物通常溶于DMSO。培养混合物中DMSO浓度通常为0.1％或更低，因为更多的溶剂可以剧烈地降低一些CYP450的活性。培养在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中和在37℃下进行。使用乙腈或甲醇终止反应。
下表阐明了本发明化合物的性质：3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例5)：
 pKB(NK1)  pKB(NK2)  pKB(NK3)   IC50(hERG)   IC50(CYP3A4)   CLint(HLM)
 8.1   7.6   7.7   18.8μM   19.2μM   40.7μL/min/mg
生物学评价
沙鼠足轻敲试验(Gerbil Foot Tap，NK1特异性试验模型)
雄性蒙古沙鼠(60-80g)购自Charles River，Germany。在到达当天，将它们分为每组十只圈养在温度和湿度受控的圈养空间中，不限量供给食物和水。在实验之前使动物至少以7天来习惯圈养条件。每只动物只使用一次并且在实验后立即通过心脏穿刺(heart punctuation)或给予致命过量的戊巴比妥钠(penthobarbital sodium)实施安乐死。
将沙鼠用异氟烷麻醉。腹膜内、静脉内或皮下给予强效的可透过CNS的NK1受体拮抗剂。在用激动剂刺激之前在不同时间点(一般地为30-120分钟)给予化合物。
将沙鼠用异氟烷轻微麻醉并且在前囟点皮肤处开小切口。使用具有4mm长针头的Hamilton注射器通过icv以5μl的体积给予10pmol的ASMSP(选择性的NK1受体激动剂)。将伤口夹紧关闭，将动物置于小的塑料笼子中并且使其醒来。将笼子置于一段充满水的塑料管上，并且通过压力传感器连接于电脑。记录后足轻敲的次数。
粪粒排出量(NK2特异性试验模型)
式I化合物的体内效果(NK2)可以通过测量NK2受体激动剂诱导的粪粒排出量进行测量，使用沙鼠，如例如The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(2001)，pp.559-564中所述。
结肠直肠膨胀模型
如以前所述在大鼠和小鼠中那样(Tammpere A，Brusberg M，Axenborg J，Hirsch I，Larsson H，Lindstr_m E.Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometricrecordings.Pain 2005；116：220-226；Arvidsson S，Larsson M，Larsson H，Lindstr_m EMartinez V.Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonicmanometric recordings.J Pain 2006；7：108-118)(略有改变)，进行沙鼠的结肠直肠膨胀(CRD)。简而言之，在实验之前使沙鼠每天习惯Bollmann笼子30-60分钟，进行三个连续日，以减少由于限制性应激产生的运动假象。在异氟烷(Forene_，Abbott Scandinavia AB，，Solna，Sweden)浅麻醉过程中，将具有连接导管的2cm的聚乙烯气球(自制)插入到末端结肠中，气球底面距肛门2cm。用带子将导管固定于尾部。气球连接于压力传感器(P-602，CFM-k33，100mmHg，Bronkhorst HI-TEC，Veenendal，TheNetherlands)。使沙鼠在Bollmann笼子中从镇静状态恢复知觉至少15分钟，然后开始实验。
使用定制的恒压器(AstraZeneca，M_lndal，Sweden)负责充气和气球的压力控制。使用在标准电脑上运行的定制计算机软件(PharmLab on-line 4.0)控制恒压器和进行数据收集。使用的膨胀范例包括12次重复的在80mmHg的阶段性膨胀，脉冲时间为30秒，间隔5分钟。在CRD范例之前将化合物或它们各自的媒介物腹膜内(i.p.)注射给予。每只沙鼠在不同的时候接受媒介物和化合物，实验之间至少隔两天。因此，每只沙鼠充当它自己的媒介物对照物。
以单一的取样速率对模拟输入通道进行取样，并且对信号进行数字过滤。气球压力信号以50个样本/秒取样。使用1Hz的高通滤波器分离由恒压器产生的缓慢变化的压力产生的收缩诱导压力变化。压力发生器和压力传感器之间气流的阻力进一步增强由动物腹部收缩诱导的压力变化。使用定制计算机软件(PharmLab off-line 4.0)将高通过滤的气球压力信号的大小量化。在脉冲(即基线反应)之前计算高通过滤的气球压力信号的平均整流值(ARV)30秒，并且在脉冲过程中持续进行计算。在计算高通过滤的气球压力信号的大小时，将每个脉冲的第一秒和最后一秒排除，因为这些反映了在充气和放气过程中由恒压器产生的而不是来自动物的假象信号。
制备方法
本发明的另一个方面提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法，该方法包括：
a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应：
Figure S2006800226798D00121
其中R1-R3和Ar如前述定义；并且条件是使得式(III)化合物的还原烷基化在式(III)化合物的氮杂环丁烷基团的氮原子与式(IV)化合物的醛基碳原子之间形成N-C键；或者
b)使式(III)的化合物与式(V)的化合物反应：
Figure S2006800226798D00131
其中R1-R3和Ar如前述定义；和L为这样的基团，其使得式(III)化合物的烷基化在式(III)化合物的氮杂环丁烷基团的氮原子与式(V)化合物的与L基团相邻的碳原子之间形成N-C键；或
c)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应：
Figure S2006800226798D00132
其中R1-R3和Ar如前述定义；和L’为离去基团；
其中如有必要，将任何其它官能团保护起来，和：
i)除去任何的保护基；
ii)任选地将任何可氧化原子氧化；
iii)任选地形成药学可接受的盐。
保护基通常可选自在文献中描述的或者熟练的化学工作者已知的适合于保护所述基团的任何基团，并且可通过常规方法引入和除去。参见例如Protecting Groups in Organic Chemistry；Theodora W.Greene。选择除去方法，使得在对分子中其它位置的基团有最小干扰的情况下除去保护基。
应该理解，式(I)化合物中各种任选的取代基中的某些可在本文前述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入或者通过常规的官能团修饰产生。用于这种方法的试剂和反应条件为化学领域技术人员公知的。
式(III)和(IV)的化合物在还原烷基化的条件下反应。反应一般在非极端的温度下，例如0-40℃下，在基本上惰性的溶剂例如二氯甲烷中进行。典型的还原剂包括硼氢化物例如氰基硼氢化钠。
式(III)和(V)的化合物在烷基化的条件下反应。一般地，在式(V)的化合物中，L为离去基团，例如卤素或烷基磺酰基氧基。反应一般在高温下，例如30-130℃下，在基本上惰性的溶剂例如DMF中进行。
式(III)的化合物是已知的或可以常规方式制备。式(IV)的化合物可通过例如式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物在常规的酰化条件下反应制备：
Figure S2006800226798D00141
其中R1-R2如前述定义。
式(V)的化合物可通过例如式(VII)的化合物与式(IX)的化合物在常规的酰化条件下反应制备：
Figure S2006800226798D00142
其中R1-R2和L如前述定义。
式(VI)和(VII)的化合物可在常规的酰化条件下反应，其中
Figure S2006800226798D00151
为酸或活化的酸衍生物。这种活化的酸衍生物为文献中公知的。它们可从酸原地形成，或者可制备它们、经分离、并且随后用于反应。一般地，L’为氯代，从而形成酰基氯。一般地，酰化反应在非亲核性碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)的存在下在基本上惰性的溶剂(例如二氯甲烷)中在非极端温度下进行。
式(VIII)和(IX)的化合物为已知的或可以通过常规的方式制备。
实施例
应该强调的是，由于存在有构象异构体，本发明的化合物经常表现出非常复杂的NMR光谱。据信这是由于围绕酰胺和/或芳基键的缓慢旋转所致。以下缩写用于提供化合物的NMR数据：s-单峰；d-双峰；t-三重峰；qt-四重峰；qn-五重峰；m-多重峰；b-宽峰；cm-复杂的多重峰，其可包括宽峰。
通过以下实施例描述而不是限制本发明。
以下缩写用于实验部分：Boc(叔丁氧羰基)、DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲_四氟硼酸盐、THF(四氢呋喃)和RT(室温)。
实施例1
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]氮杂 环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺三盐酸盐
将4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法1；42mg，0.058mmol)溶解于HCl和二氧杂环己烷的混合物(4M，10mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后通过蒸发除去溶剂。残余物溶解于水，将溶液冷冻干燥过夜。得到45mg(100％)的标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：0.9-4.4(cm，26H)，6.8-7.8(cm，7H)；LCMS：m/z627(M+1)+。
实施例2
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]氮杂环 丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺三盐酸盐
Figure S2006800226798D00162
标题化合物通过使用实施例1所述的酸催化的Boc裂解反应流程制备，但是使用4-{1-[(3S)-4-[[(3-氰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法2)作为Boc保护的氨基衍生物(收率100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：0.9-4.4(cm，26H)，5.7-7.8(cm，6H)；m/z 658(M+1)+。
实施例3
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]氮杂环丁 烷-1-基}丁基)-N-甲基-1-萘甲酰胺三盐酸盐
Figure S2006800226798D00171
标题化合物通过使用实施例1所述的酸催化的Boc裂解反应流程制备，但是使用4-{1-[(3S)-4-[(3-氰基-1-萘甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法3)作为Boc保护的氨基衍生物(收率99％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：0.9-4.6(cm，24H)，6.2-8.5(cm，10H)；m/z 630(M+1)+。
实施例4
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]氮杂环 丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺三盐酸盐
Figure S2006800226798D00172
标题化合物通过使用实施例1所述的酸催化的Boc裂解反应流程制备，但是使用4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法4)作为Boc保护的氨基衍生物(收率99％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：0.9-4.5(cm，24H)，6.8-7.8(cm，7H)；m/z 613(M+1)+。
实施例5
3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮杂 环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure S2006800226798D00181
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(参见方法5；35mg，0.078mmol)和2-[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]乙醇(参见方法6；19mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中在氮气下加入三乙胺(0.03mL，0.24mmol)。添加氰基硼氢化钠(34mg，0.55mmol)和氯化锌(32mg，0.24mmol)在甲醇(2mL)中的混合物，将反应混合物在室温搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷，将溶液用NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。分离有机相，通过蒸发除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化(氨气饱和的甲醇-二氯甲烷，4到8％)。得到30mg(62％)的标题化合物，为白色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.4-1.9(cm，4H)，2.2-3.9(cm，21H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.8(s，1H)；LCMS：m/z 617(M+1)+。
实施例6
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮 杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺
Figure S2006800226798D00182
标题化合物通过使用实施例5所述的还原胺化流程制备，但是使用3-氰基-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(参见WO 04/110344)作为醛类起始原料(收率52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.3-4.1(cm，34H)，6.0-7.4(cm，6H)；LCMS：m/z 549(M+1)+。
实施例7
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟装基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基] 氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure S2006800226798D00191
标题化合物通过使用实施例5所述的还原胺化流程制备，但是使用3，5-二溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(参见WO04/110344)作为醛类起始原料(收率41％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.3-3.8(cm，26H)，6.8-7.3(cm，6H)，7.8(s，1H)；LCMS：m/z 628(M+1)+。
实施例8
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]氮 杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure S2006800226798D00192
标题化合物通过使用实施例5所述的还原胺化流程制备，但是使用3，5-二溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(参见WO04/110344)作为醛类起始原料，使用[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]甲醇(参见方法7)作为氮杂环丁烷类起始原料(收率22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.3-3.8(cm，24H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.9(s，1H)；LCMS：m/z 614(M+1)+。
实施例9
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]氮杂 环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺
Figure S2006800226798D00201
标题化合物通过使用实施例5所述的还原胺化流程制备，但是使用3-氰基-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(参见WO 04/110344)作为醛类起始原料，使用[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]甲醇(参见方法7)作为氮杂环丁烷类起始原料(收率79％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.3-4.1(cm，32H)，6.0-7.4(cm，6H)；LCMS：m/z 535(M+1)+。
起始原料的制备
用于上述实施例的起始原料或者是市售的，或者是容易地通过标准方法从已知原料制备的。例如，以下反应是一些起始原料的例证，但不是限制。
方法1
4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮 杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure S2006800226798D00202
(a){1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-氧代哌嗪-2-基}乙酸乙酯
甲磺酸1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基酯(参见J.Org.Chem.；56；1991；6729；1.97g，6.2mmol)、2-(3-氧代-2-哌嗪基)乙酸乙酯(1.34g，3.78mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)和乙腈(100mL)的溶液加热至回流5天。通过蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷。溶液用NaHCO3水溶液洗涤。分离有机溶液并通过蒸发除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，5∶95)。得到0.86g(34％)的{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-氧代哌嗪-2-基}乙酸乙酯，为油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)，2.6(m，1H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9(q，2H)，2.9-3.0(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，4.1-4.2(m，2H)，4.3(s，1H)，7.2(t，2H)，7.3(t，4H)，7.4(d，4H)。
(b)2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-2-基}乙醇
向LiAlH4(0.33g，8.7mmol)在THF(10mL)中的用冰冷却的悬浮液中在氮气下加入溶解于THF(10mL)中的{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-氧代哌嗪-2-基}乙酸乙酯(0.86g，2.1mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，然后加入三茶匙的Na2SO4×10H2O。混合物通过Celite_过滤，滤饼用THF洗涤。然后用水洗涤，通过蒸发除去溶剂，向残余物中加入NaHCO3饱和水溶液。溶液用二氯甲烷提取两次。分离有机溶液，通过蒸发除去溶剂。对粗品(0.51g)的更精确分析表明所有物质没有完全被还原，因此使用额外的LiAlH4(0.25g，6.6mmol)再重复一次上述的过程。得到0.40g(54％)的2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-2-基}乙醇，为油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.6(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(m，1H)，2.7(dd，1H)，2.7-2.9(m，5H)，3.0(dd，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2(t，2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H)。
(c)4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-2-基}乙醇(0.40g，1.1mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.24g，1.1mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物中加入三乙胺(0.16mL，1.1mmol)。混合物在室温搅拌20小时，然后通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯，溶液用HCl水溶液(0.1M)提取。分离水溶液，通过加入NaHCO3进行中和，然后用乙酸乙酯提取。有机相用MgSO4干燥，通过蒸发除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷)。得到0.23g(45％)的4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.4(s，9H)，1.6-1.8(b，1H)，1.9(m，1H)，2.3(b，1H)，2.6(m，1H)，2.8(t，2H)，2.9(t，1H)，3.1-3.2(b，1H)，3.3(dd，1H)，3.4(m，1H)，3.5-3.8(m，6H)，4.4(s，1H)，7.2(t，2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H)。
(d)4-氮杂环丁烷-3-基-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将反应容器装载氢氧化钯(20％，在炭上，150mg)和4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.23g，0.51mmol)的乙酸(15mL)溶液。混合物在氢气下在5巴和室温搅拌24小时。滤掉催化剂并浓缩滤液。产物在阳离子交换柱(Isolute SCX-2)上纯化。将柱首先用乙醇洗涤，然后产物用氨气饱和的甲醇洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到0.15g(100％)的4-氮杂环丁烷-3-基-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.3(b，1H)，2.6-3.8(m，13H)。
(e)4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-氮杂环丁烷-3-基-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(43mg，0.15mmol)和3，5-二溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(参见WO 04/110344；85mg，0.19mmol)的甲醇(15mL)溶液加入氰基硼氢化钠(65mg，1.0mmol)、氯化锌(150mg，1.1mmol)和甲醇(5mL)的混合物。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯，溶液用NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，然后通过蒸发除去溶剂。产物通过反相色谱法纯化，使用乙腈和0.1M乙酸铵水溶液的混合物。得到42mg(38％)的标题化合物，为油状物。LCMS：m/z 727(M+1)+。
方法2
4-{1-[(3S)-4-[[(3-氰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-氟 苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure S2006800226798D00231
标题化合物通过使用方法1e所述的还原胺化流程制备，但是使用3-氰基-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(参见WO 04/110344)作为醛类起始原料(收率24％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5-4.2(cm，34H)，6.0-7.4(cm，6H)。
方法3
4-{1-[(3S)-4-[(3-氰基-1-萘甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮 杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物通过使用方法1e所述的还原胺化流程制备，但是使用3-氰基-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(参见WO04/110344)作为醛类起始原料，使用4-氮杂环丁烷-3-基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法7)作为氮杂环丁烷类起始原料(收率24％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：1.4(s，9H)，1.7-4.4(cm，24H)，6.3-8.1(cm，9H)，8.4(s，1H)；LCMS：m/z 630(M+1)+。
方法4
4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮 杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure S2006800226798D00241
标题化合物通过使用方法1e所述的还原胺化流程制备，但是使用4-氮杂环丁烷-3-基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(参见方法7)作为氮杂环丁烷类起始原料(收率27％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：1.4(s，9H)，1.6-3.8(cm，24H)，6.3-8.1(cm，9H)，6.9-7.1(cm，3H)，7.1(t，1H)，7.2(s，1H)，7.3(t，1H)，7.8(d，1H)；LCMS：m/z 713(M+1)+。
方法5
3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺
Figure S2006800226798D00242
(a)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]甲基胺(参见Bioorg.Med.Chem.Lett；2001；265-270；0.54g，2.8mmol)和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(0.81g，3.0mmol)的DMF(7mL)溶液加入TBTU(0.96g，3.0mmol)和DIPEA(1.41g，10.9mmol)。反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机溶液用水洗涤两次，然后通过相分离柱干燥。通过蒸发除去溶剂，产物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，10％到17％)。得到0.86g(68％)的3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.1-3.8(cm，8H)，4.9-5.1(m，2H)，5.5-5.8(m，1H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.8(s，1H)。LCMS：m/z 445(M+1)+。
(b)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.86g，1.9mmol)的丙酮(45mL)溶液加入OsO4(2.5％，在叔丁醇中，0.49mL，0.039mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(0.41g，3.5mmol)。溶液氮气下在室温搅拌过夜，然后加入NaHSO3水溶液(39％，45mL)。混合物搅拌2小时，用水稀释，然后用二氯甲烷提取两次，合并的有机溶液通过相分离柱分离，通过蒸发除去溶剂。将残余物(1.08g)溶解于THF(18mL)和水(4.5mL)，向得到的溶液中加入NaIO4(0.73g，3.4mmol)。混合物在氮气下在室温搅拌过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷提取，然后将合并的有机溶液用盐水洗涤，通过相分离柱分离。通过蒸发除去溶剂，得到0.78g(90％)的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.4-4.4(cm，8H)，6.8-7.8(cm，7H)，9.8(s，1H)；LCMS：m/z447(M+1)+。
方法6
2-[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]乙醇
Figure S2006800226798D00251
(a)(3S)-4-苄基-3-(氯甲基)吗啉
向[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇(参见J.Med.Chem.；29；1986；1288-1290；1.83g，8.8mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液加入亚硫酰氯(3.15g，26.5mmol)和DMF(2滴)。混合物加热至回流2小时30分钟，然后通过蒸发除去溶剂。残余物用NaHCO3水溶液处理，溶液用乙酸乙酯提取。分离有机溶液并通过蒸发除去溶剂。得到1.88g(94％)的(3S)-4-苄基-3-(氯甲基)吗啉，为油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.3-2.4(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6-3.9(m，5H)，4.0(d，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，4H)；LCMS：m/z 226(M+1)+。
(b)(3R)-4-苄基吗啉-3-甲腈
向(3S)-4-苄基-3-(氯甲基)吗啉(1.83g，8.1mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入酸式硫酸四丁基铵(0.14g，0.42mmol)、NaOH(0.033g，0.83mmol)和水(6mL)的混合物，然后加入KCN(0.54g，8.3mmol)。混合物回流20小时，然后用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤两次，然后通过相分离柱分离。通过蒸发除去溶剂，产物通过硅胶色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0到5％)。得到1.66g(95％)的(3R)-4-苄基吗啉-3-甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.4(m，1H)，2.6(dd，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8(dd，1H)，2.9(m，1H)，3.4(d，1H)，3.7-3.9(m，5H)，7.3(m，1H)，7.4(m，4H)：m/z 217(M+1)+。
(c)[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙酸甲酯
将(3R)-4-苄基吗啉-3-甲腈(0.50g，2.3mmol)溶解于用HCl-饱和的甲醇溶液(10mL)。混合物在室温搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释。在室温10分钟后，通过蒸发除去大部分的甲醇，通过加入Na2CO3中和水溶液，然后用乙酸乙酯提取两次。通过相分离柱分离有机溶液，然后通过蒸发除去溶剂。得到0.52g(90％)的[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙酸甲酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.2(m，1H)，2.5-2.6(m，3H)，3.0(m，1H)，3.3(d，1H)，3.5-3.8(m，8H)，7.2-7.3(m，5H)。
(d)2-[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙醇
向LiAlH4(0.79g，20.8mmol)在乙醚(3mL)中的悬浮液中加入溶解于乙醚(2mL)中的[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙酸甲酯(0.52g，2.1mmol)。混合物在室温搅拌1小时，然后冷却到0℃。通过顺序添加乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液将过量的LiAlH4分解。向混合物中加入KH2PO4(4g)，然后通过加入无水Na2SO4干燥混合物。过滤除去不溶性物质，并通过蒸发除去溶剂。得到0.42g(92％)的2-[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙醇。1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(m，1H)，3.3(d，1H)，3.5-4.0(m，7H)，4.3(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
(e)2-[(3R)-吗啉-3-基]乙醇
向2-[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]乙醇(0.42g，1.9mmol)的乙醇(10mL)溶液加入氢氧化钯(20％，在炭上，0.27g)和乙酸(0.2mL)。混合物在氢气下在4巴和室温搅拌17小时。滤掉催化剂并通过蒸发除去溶剂。将残余物再溶解于乙醇(1mL)和THF(10mL)。溶液通过阳离子交换柱(Isolute SCX-2，10g)过滤。柱用THF洗涤，产物用氨气饱和的甲醇洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到0.24g(98％)的2-[(3R)-吗啉-3-基]乙醇，为油状物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：1.5-1.6(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，3.2(t，1H)，3.5(m，1H)，3.6-3.7(t，2H)，3.8(m，2H)。
(f)2-{(3R)-4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}乙醇
向2-[(3R)-吗啉-3-基]乙醇(0.24g，1.9mmol)和1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；2191-2194；0.42g，1.8mmol)的甲醇(5.5mL)溶液加入乙酸(0.6mL)。将溶液与(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.2mmol/g，0.46g，2.4mmol)混合。使用微波单节点加热在120℃加热混合物5分钟。将溶液过滤，然后通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷，将溶液用NaHCO3水溶液洗涤。通过使用相分离柱分离有机溶液。通过蒸发除去溶剂，产物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷-氨气饱和的甲醇，94∶4)。得到0.33g(50％)的2-{(3R)-4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}乙醇。1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.6(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.4-3.8(m，9H)，4.4(s，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H)；LCMS：m/z 353(M+1)+。
(g)2-[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]乙醇
将2-{(3R)-4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}乙醇(0.33g，0.93mmol)的乙醇(8mL)溶液与氢氧化钯(20％，在炭上，0.13g)和催化量的乙酸混合。混合物在氢气下在5巴和室温搅拌过夜。滤掉催化剂并通过蒸发除去溶剂。将残余物再溶解于乙醇(1mL)和THF(10mL)。溶液通过强阳离子交换柱(Isolute SCX-2，10g)过滤。柱用THF洗涤，然后产物用氨气饱和的甲醇洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到0.17g(97％)的标题化合物，为油状物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：1.6-1.8(b，2H)，2.3-2.8(m，3H)，3.3-4.1(m，6H)；LCMS：m/z 187(M+1)+。
方法7
[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]甲醇
(a)(3R)-吗啉-3-基甲醇
将[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇(参见J.Med.Chem.；29；1986；1288-1290；1.1g，5.4mmol)的乙醇(25mL)溶液与氢氧化钯(20％，在炭上，0.7g)和乙酸(0.5mL)混合。混合物在氢气下在1.2巴和室温搅拌过夜。滤掉催化剂并通过蒸发除去溶剂。将残余物(除了200mg)溶解于乙醚(1mL)和THF(10mL)。溶液通过强阳离子交换柱(Isolute SCX-2，10g)过滤。柱用THF洗涤，然后产物用氨气饱和的甲醇洗脱，通过蒸发除去溶剂，得到0.36g(57％)的(3R)-吗啉-3-基甲醇，为油状物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.9(m，3H)，3.3(t，1H)，3.5(m，3H)，3.7-3.9(m，2H)。
(b){(3R)-4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}甲醇
甲磺酸1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基酯(0.32g，1.0mmol)、(3R)-吗啉-3-基甲醇(0.12g，1.0mmol)、DIPEA(0.52mL，3.0mmol)和乙腈(2.5mL)的溶液在150℃使用微波单节点加热。通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷，溶液用NaHCO3水溶液洗涤两次。使用相分离柱干燥有机溶液，然后通过蒸发除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-氨气饱和的甲醇，1％到4％)。得到0.17g(51％)的{(3R)-4-[1-(二苯基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}甲醇。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.8-3.0(m，4H)，3.3-3.6(m，6H)，3.7-3.8(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H)；LCMS：m/z 339(M+1)+。
(c)[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]甲醇
将{(3R)-4-[1-(二苯基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]吗啉-3-基}甲醇(0.25g，0.74mmol)的乙醇(6mL)溶液与氢氧化钯(20％，在炭上，0.10g)和催化量的乙酸混合。混合物在氢气下在5巴和室温搅拌过夜。滤掉催化剂并且通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于甲醇(1mL)和THF(10mL)。溶液通过强阳离子交换柱(Isolute SCX-2，10g)过滤。柱用THF洗涤，然后产物用氨气饱和的甲醇洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到0.17g(66％)的标题化合物，为油状物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.3(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.7-3.9(m，9H)；LCMS：m/z 173(M+1)+。

Claims (21)

1.一种下式(I)所示的化合物：
Figure S2006800226798C00011
其中
R1为氢；
R2为C1-C4烷基，其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替；
R3为(CH2)nCR6R7OH；其中
n为0、1、2或3；
X为O或NR4；其中
R4为氢、C1-C4烷基、C2-C4羟基烷基或2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基，其中烷基或羟基烷基的一个或多个氢原子可被氟原子代替；
R6为氢或甲基；
R7为氢或甲基；和
Ar选自：
Figure S2006800226798C00012
其中
R5为CN或F；
及其药学和药理学可接受的盐，和式I化合物的对映体及其盐。
2.权利要求1的化合物，其中Ar选自：
Figure S2006800226798C00021
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar选自：
其中R5为CN或F。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为甲基，，其中甲基的一个或多个氢原子可被氟原子代替。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R6为氢。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R7为氢。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6为甲基。
8.权利要求7的化合物，其中R7为甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中n为1或2。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为O。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为NR4。
12.权利要求11的化合物，其中R4为氢或C1-C2烷基，其中甲基的一个或多个氢原子可被氟原子代替。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中化合物为(S)-对映体。
14.权利要求1的化合物，选自：
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺三盐酸盐；
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺三盐酸盐；
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-1-萘甲酰胺三盐酸盐；
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺；
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺；
3，5-二溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基苯甲酰胺；和
3-氰基-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其用于治疗用途。
16.权利要求1-14中任一项的化合物用于制备治疗功能性胃肠病症的药物的用途。
17.权利要求1-14中任一项的化合物用于制备治疗IBS的药物的用途。
18.权利要求1-14中任一项的化合物用于制备治疗功能性消化不良的药物的用途。
19.一种药物制剂，包括权利要求1-14中任一项的化合物作为活性成分和药学可接受的载体或稀释剂。
20.制备式(I)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应：
Figure S2006800226798C00031
其中R1-R3和Ar如前述定义；并且条件是使得式(HI)化合物的还原烷基化在式(III)化合物的氮杂环丁烷基团的氮原子与式(IV)化合物的醛基碳原子之间形成N-C键；或者
b)使式(III)的化合物与式(V)的化合物反应：
Figure S2006800226798C00042
其中R1-R3和Ar如前述定义；和L为这样的基团，其使得式(III)化合物的烷基化在式(III)化合物的氮杂环丁烷基团的氮原子与式(V)化合物的与L基团相邻的碳原子之间形成N-C键；或者
c)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应：
Figure S2006800226798C00051
其中R1-R3和Ar如前述定义；并且L’为离去基团；
其中如有必要，将任何其它官能团保护起来，和：
i)除去任何保护基；
ii)任选地将任何可氧化原子氧化；
iii)任选地形成药学可接受的盐。
21.选自以下的化合物：
4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-{1-[(3S)-4-[[(3-氰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-{1-[(3S)-4-[(3-氰基-1-萘甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-{1-[(3S)-4-[(3，5-二溴苯甲酰基)(甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)丁基]氮杂环丁烷-3-基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]乙醇；和
[(3R)-4-氮杂环丁烷-3-基吗啉-3-基]甲醇。
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