ES2970361T3 - Sales de ácido tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina - Google Patents

Sales de ácido tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina Download PDF

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Abstract

Se describe una sal de Fórmula III, un método para fabricarla así como sus usos. (Fórmula III), en la que X es H u OH, Y es H o un catión seleccionado del grupo que consiste en Li, Na y K, es un enlace sencillo o un enlace doble, y n es 0,5 o 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de ácido tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una sal de ácido tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina. La presente divulgación también se refiere a un método para la preparación de la sal antes mencionada.
Antecedentes
El documento WO 2012/143337 divulga derivados de fenoxietilamina útiles como moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y dopaminérgico cortical y de los ganglios basales y, más específicamente, para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la función dopaminérgica y glutamatérgica en el sistema nervioso central. El compuesto [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se describe en su forma no salina, así como en forma de una sal de ácido clorhídrico en el ejemplo 1. Se afirma que dicha sal de ácido clorhídrico tiene un punto de fusión de 191 °C.
El compuesto 2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se encuentra en la actualidad en desarrollo clínico para el tratamiento de la discinesia en la enfermedad de Parkinson, es decir, movimientos involuntarios que suelen aparecer después de varios años de tratamiento con L-dopa y para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson.
La investigación y el desarrollo posterior de la 2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina han revelado la necesidad de una forma de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina que presente propiedades farmacéuticas satisfactorias, así como propiedades de manipulación y farmacológicas satisfactorias, en especial, a escala industrial.
Sumario
Un objeto de la presente divulgación es proporcionar una forma de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina que presente propiedades farmacéuticas satisfactorias, así como propiedades de manipulación y farmacológicas.
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a una sal de fórmula IVa que es una combinación de un compuesto de fórmula I y ácido tartárico:
en donde dicha sal es cristalina.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de fórmula IVa de acuerdo con la invención, comprendiendo dichas composiciones dicha sal mezclada con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se proporcionan métodos para preparar una sal de fórmula IVa de acuerdo con la invención, comprendiendo dichos métodos las etapas de:
- proporcionar un compuesto de fórmula I y ácido tartárico en una proporción de 1:0,5,
- combinar dicho compuesto de fórmula I con dicho ácido tartárico en un disolvente para formar una solución, y - dejar reposar dicha solución hasta que se forme un precipitado, y
- aislar dicho precipitado mediante filtración, proporcionando así la sal de fórmula IVa.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un difractograma de XRP de la sal de fórmula IVa.
Descripción
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IVa, siendo dicha sal una combinación de un compuesto de fórmula I y ácido tartárico, tal como ácido L-(+)-tartárico y/o ácido D-(-)-tartárico.
El ácido tartárico descrito en el presente documento puede ser ácido L-(+)-tartárico y/o ácido D-(-)-tartárico. Por ejemplo, el ácido tartárico puede ser ácido L-(+)-tartárico. En otro ejemplo, el ácido tartárico puede ser ácido D-(-)-tartárico. En otro ejemplo más, el ácido tartárico puede ser una mezcla, tal como una mezcla racémica de ácido L-(+)-tartárico y ácido D-(-)-tartárico.
La proporción del compuesto de fórmula I al ácido tartárico es 1:0,5 en la sal de fórmula IVa
La sal de fórmula IVa como se describe en el presente documento es farmacéuticamente aceptable y se ha descubierto inesperadamente que presenta propiedades de alta cristalinidad (es decir, que es sustancialmente cristalina), no es higroscópica, y presenta un alto punto de fusión y una solubilidad en agua satisfactoria. Además, la sal de fórmula IVa puede aislarse con buen rendimiento químico y alta pureza.
La sal de fórmula IVa, tal como se describe en el presente documento, se caracteriza por ser cristalina. La cristalinidad puede determinarse mediante XRPD o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. La alta cristalinidad de la sal de fórmula IVa hace que esté bien definida con respecto, por ejemplo, al punto de fusión y XRPD. Esto es un beneficio en la fabricación de comprimidos y se cree que mejora la estabilidad durante el almacenamiento. En el presente documento, la alta cristalinidad pretende un grado de cristalinidad de aproximadamente el 80 % o más, tal como aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 99 % o aproximadamente el 100 % medida por XRPD o cualquier otro método de medición apropiado conocido en la técnica.
La sal de fórmula IVa, tal como se describe en el presente documento, puede caracterizarse mediante un difractograma de XRP, tal como se muestra en la figura 1. La sal de fórmula IVa se puede caracterizar por un difractograma de XRP que comprende un pico en aproximadamente 13,02 20, tal como 13,0 20, y opcionalmente al menos otro pico seleccionado entre los siguientes: aproximadamente 12,43, tal como aproximadamente 12,4, aproximadamente 14,40, tal como aproximadamente 14,4, aproximadamente 21,10, tal como aproximadamente 21,1, aproximadamente 24,36 tal como aproximadamente 24,4 20. La sal de fórmula IVa también puede caracterizarse mediante un difractograma de XRP que comprende un pico en aproximadamente 12,43, aproximadamente 13,02, aproximadamente 14,40, aproximadamente 21,10, aproximadamente 24,36 20, y opcionalmente al menos otro pico seleccionado entre los siguientes: aproximadamente 18,07, aproximadamente 19,92 20. Por ejemplo, el difractograma de XRP puede comprender picos en aproximadamente 12,4, aproximadamente 13,0, aproximadamente 14,4, aproximadamente 21,1 y aproximadamente 24,420. La sal de fórmula IVa también puede caracterizarse mediante un difractograma de XRP que comprende un pico en aproximadamente 12,43, aproximadamente 13,02, aproximadamente 14,40, aproximadamente 18,07, aproximadamente 19,92, aproximadamente 21,10, aproximadamente 24,36 20, y opcionalmente al menos otro pico seleccionado entre los siguientes: aproximadamente 19,62, aproximadamente 21,44 Se ha descubierto que la sal de fórmula IVa tiene un alto punto de fusión y una solubilidad en agua satisfactoria. El alto punto de fusión de la sal de fórmula IVa es un beneficio, por ejemplo, para la fabricación de comprimidos. La solubilidad en agua satisfactoria de la sal de fórmula IVa hace que sea adecuada para cualquier administración a un ser humano, tal como la administración oral. Se ha descubierto que la sal de fórmula IVa tiene un punto de fusión de aproximadamente 187,6 °C. Además, se ha descubierto que la solubilidad en agua de la sal de fórmula IVa es de aproximadamente 185 mg/ml. El punto de fusión y/o la solubilidad en agua se pueden determinar tal como se describe en la sección de ejemplos del presente documento.
Además, se ha descubierto que la sal de fórmula IVa no es higroscópica con ninguna humedad relativa ensayada y eso es ventajoso ya que permite el almacenamiento sin que la humedad ambiental la modifique. Se ha descubierto que la sal de fórmula IVa cambia su peso en ± 0,3 % en peso o menos con cualquier humedad, tal como cualquier humedad relativa como se describe en el presente documento, es decir, no es higroscópica o es sustancialmente no higroscópica. En un ejemplo, la sal de fórmula IVa no cambia su peso con ninguna humedad, tal como cualquier humedad relativa ensayada.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
una sal de fórmula IVa mezclada con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede proporcionar en una forma farmacéutica individual, tal como comprimido, píldora, cápsula o similar. La cantidad del compuesto de fórmula I de la sal de fórmula IVa en la forma farmacéutica individual puede variar. Por ejemplo, la cantidad del compuesto de fórmula I de dicha sal puede ser desde aproximadamente 2,0 mg hasta aproximadamente 10,0 mg, tal como desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 7,5 mg. Además, la cantidad del compuesto de fórmula I de dicha sal puede ser aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 7,5 mg o aproximadamente 2,5 mg.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la administración de las cantidades antes mencionadas a un paciente, tal como un ser humano, reduce los síntomas asociados con una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento, en concreto, discinesias inducidas por L-DOPA, en mayor medida en comparación con la administración del compuesto de fórmula I de la sal de fórmula IVa en una cantidad mayor, tal como una cantidad igual o superior a 10 mg. Por tanto, la administración de una cantidad menor es más ventajosa que la administración de una cantidad mayor.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "desde... hasta..." significa "desde... hasta pero sin incluir...". Por ejemplo, la expresión "desde 2,0 mg hasta 10,0 mg" significa "desde 2,0 mg hasta 10,0 mg, pero sin incluirlo". En este último caso, se incluye la cantidad de 9,99 mg, pero no se incluye la cantidad de 10,0 mg.
Se apreciará que la dosis descrita en el presente documento, tal como una dosis de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 10,0 mg de la sal de fórmula IVa o la composición farmacéutica descrita en el presente documento, pretende que el cálculo de la dosis se base en el compuesto de fórmula I, es decir, el compuesto de fórmula I en forma no salina. Por ejemplo, cuando la dosis es de 7,5 mg, esto significa que se proporciona una cantidad de 7,5 mg del compuesto de fórmula I.
La sal de fórmula IVa se puede preparar combinando un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento con ácido tartárico. El compuesto de fórmula I se puede preparar como se describe en el presente documento, tal como se describe en el documento WO 2012/143337 y/o usando métodos conocidos en la técnica.
En consecuencia, la presente divulgación también proporciona un método para preparar una sal de fórmula IVa, comprendiendo dicho método las etapas de:
- proporcionar un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento y ácido tartárico en una proporción de 1:0,5,
- combinar dicho compuesto de fórmula I con dicho ácido tartárico en un disolvente para formar una solución, y - dejar reposar dicha solución hasta que se forme un precipitado, y
- aislar dicho precipitado mediante filtración, proporcionando así la sal de fórmula IVa.
En el método para preparar una sal de fórmula IVa como se describe en el presente documento, la proporción del compuesto de fórmula I con respecto al ácido tartárico es de 1:0,5. Además, el disolvente puede ser un único disolvente o una mezcla de disolventes. El disolvente o mezcla de disolventes puede comprender o consistir en uno o más disolventes orgánicos, tales como etanol. Además, la etapa de formar un precipitado se puede realizar a temperatura ambiente. En el presente documento, la temperatura ambiente es una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, tal como de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 22 °C.
Sales
En el presente documento, la estructura química de la sal de fórmula IVa que comprende una combinación del compuesto de fórmula I y ácido tartárico se ha dibujado en forma de un complejo en donde el protón o los protones ácidos del ácido están unidos a dicho ácido. No obstante, la persona experta entiende que el protón o los protones ácidos del ácido tartárico pueden estar unidos al átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula I y/o compartidos entre el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula I y el ácido tartárico, y esto es también se pretende estar incluido en los complejos/sales descritos en el presente documento.
La divulgación se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Generalidades
Los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se adquirieron sin purificación.
Los análisis de HPLC se realizaron en un módulo de HPLC Dionex con detector Dionex UVD 170U y un Thermo Finnigan MS. Columna: Waters XBridge™ C18, 4,6 * 50 mm, Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % (acuoso), Fase móvil B: acetonitrilo, Flujo: 1 ml/min, Volumen de inyección: 3-20 pl, Detección: 220-320 nm, Gradiente: B del 0 % al 100 % en 5 min, se utilizaron los tampones A o C. ;;Los análisis de RMN se realizaron en un instrumento Varian Mercury 400 que funciona a 400 MHz. El pico de disolvente residual se utilizó como patrón interno. ;;El ensayo y la determinación de la pureza de los compuestos se realizaron mediante cromatografía líquida en gradiente con detección UV a 260 nm. Eso significa que se evaporó un volumen específico de la solución y que el residuo se analizó mediante cromatografía y se comparó con el de un cromatograma de una cantidad conocida de dicho intermedio. ;;Columna: Hypersil Gold C18, 4,6*150mm, 3 pm (Thermo), Temperatura de la columna: 40 °C, Estufa de la columna: Dionex TCC-3000 SD, Bomba: Dionex LPG-3400 SD, Caudal: 1 ml/min, Inyector: Dionex WPS-3000 SL, Volumen de inyección: 10 pl, Detector: Dionex DAD-3000, Longitud de onda: 260 nm, Sistema de recogida de datos: Chromeleon.
Los datos de XRPD se recogieron en un instrumento Bruker D8 Advance (2005). Radiación Cobre Ka, A = 1,54180 A, Filtro Kb 0,020 mm lámina de Ni, Voltaje del ánodo: 40 kV, Corriente del ánodo: 40 mA, Detector: LynxEye (sensible a la posición 1D), Ranuras de 0,6 mm y 8 mm, Tamaño de paso 0,02°, Velocidad de escaneo 0,2 s/paso, Intervalo (20) (3-35)° en escala 20.
Prueba ordinaria de solubilidad en agua
Las pruebas de solubilidad en agua para las sales descritas en el presente documento se realizaron como sigue, a menos que se indique lo contrario. Se pesaron 0,05 g de cada sal en un matraz y se registró la masa del matraz sal (m-vs). Se añadió lentamente agua gota a gota al matraz con sal hasta que se logró la disolución completa, como se observa a simple vista. Se registró la masa del matraz sal disolvente (m--svs). La solubilidad expresada como "gramos de soluto/kg de disolvente", es decir, "gramos de sal/kg de disolvente", se calculó de acuerdo con la ecuación:
Solubilidad =<(s)x io o o>
(m -sv s )- (m -v s ) Ec. 1
En la Ec. 1:
(s) representa el peso de la sal medido en kg,
(m-svs) representa la masa del matraz sal disolvente medida en kg, y
(m-vs) representa la masa del matraz sal medida en kg.
El valor de (s) fue 0,05/1000 kg.
Dado que la solubilidad se midió en agua y el agua tiene una densidad de 1 g/ml, la unidad de solubilidad puede ser g/lo mg/ml.
Prueba de solubilidad en agua por el método del matraz
En algunos casos, se realizó otra prueba de solubilidad en agua (prueba de solubilidad en agua por el método del matraz) como sigue. Se añadió un exceso de sal al agua. La mezcla se equilibró (agitando) durante al menos 24 horas, proporcionando así una solución salina saturada. A continuación, la solución saturada se filtró y se transfirió a un matraz limpio previamente pesado (mv). Se registró la masa del matraz solución saturada (mvs). El disolvente se evaporó a presión reducida hasta alcanzar una masa constante. Se pesó el matraz que contenía el residuo seco (mvdr). La solubilidad expresada como "gramos de soluto/kg de disolvente", es decir, "gramos de sal/kg de disolvente", se calculó de acuerdo con la ecuación:
Solubilidad = (m;(mdrv-sm-mvv)dxrl°)°° Ec. 2
En la Ec. 2:
(mvdr-mv) es la diferencia de peso en kg entre (i) la masa del matraz que contiene el residuo seco después de la evaporación del disolvente y (ii) la masa del matraz, y
(mvs-mvdr) es la diferencia de peso en kg entre (i) la masa del matraz que incluye la solución salina saturada y (ii) la masa del matraz que contiene el residuo seco. Dado que la solubilidad se midió en agua y el agua tiene una densidad de 1 g/ml, la unidad de solubilidad puede ser g/lo mg/ml.
Pruebas de higroscopicidad
La prueba de higroscopicidad de la sal L-tartárica de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se realizó manteniendo muestras de peso exacto de la sal a una humedad variable a 30 °C. Después de una semana, las muestras se pesaron nuevamente y, basándose en el peso original, se calculó la diferencia porcentual de peso.
La prueba de higroscopicidad de la sal de ácido clorhídrico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se registró en un instrumento TA Q550000SA. La temperatura fue de 25 °C utilizando intervalos de paso del 10 % entre el 0 % y el 95 % de humedad relativa en dos ciclos consecutivos.
Abreviaturas
ggramo o gramos
mg miligramo o miligramos
HCl Ácido clorhídrico
EtOH Etanol
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
M molar, es decir, mol(moles)/litro
MTBE Metil ferc-butil éter
min minuto o minutos
mg miligramo o miligramos
ml mililitros
mol moles
mmol milimoles
MS Espectrometría de masas
nM nanomolar
RMN Resonancia magnética nuclear
i-PrOAc Acetato de isopropilo
THF Tetrahidrofurano
XRP Polvo de rayos X
XRPD Difracción de rayos X de polvos
UV ultravioleta
A Angstrom
DVS Adsorción dinámica de vapor
HR Humedad relativa
b.i.d. Dos veces al día
TA Análisis térmico
Ejemplo 1
Síntesis de 2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenox¡)-N-prop¡lacetam¡da:
A una solución de 3-fluoro-5-metanosulfonilfenol (véase el documento WO 2006/137790; 20,6 g, 152 mmol) en i-PrOAc (290 ml) se le añadió 2-cloro-N-propilacetamida (29,0 g, 152 mmol), seguido de carbonato de potasio (42,0 g, 304 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se añadió agua (320 ml). La suspensión formada se agitó durante 2 h y el precipitado se aisló por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (2 x 115 ml) y luego con etanol (3 x 90 ml). El producto se secó haciendo pasar aire a través del mismo durante 4 h. Se obtuvieron 40,0 g (91 %) de 2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)-N-propilacetamida en forma de un sólido con una pureza de >99 % de área (HPLC). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 80,83 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,20 (m, 1H).
Síntesis de [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l](prop¡l)am¡na:
Se calentó una mezcla de 2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)-N-prop¡lacetam¡da (39,0 g, 135 mmol) y THF (390 ml) hasta 35 °C y se d¡solv¡ó una soluc¡ón 1 M de complejo de BH<3>THF en THF (277 ml, 277 mmol) durante 1 h. La mezcla se ag¡tó a 35 °C durante 4 h, luego a temperatura amb¡ente durante la noche y luego se enfr¡ó hasta 7 °C. Se añad¡ó lentamente agua (195 ml), segu¡do de HCl al 37 % (6,3 ml, 200 mmol) y la mezcla se calentó hasta 56 °C durante 3,5 h. Se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de agua (40 ml), segu¡da de HCl al 37 % (2,5 ml) y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 28 h a 56 °C. Después de dejar que la mezcla se enfr¡ase hasta la temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (195 ml) y luego se lavó con MTBE (2 x 200 ml). El pH se ajustó a 11,1 añad¡endo una soluc¡ón acuosa de NaOH (al 50 %) y luego la mezcla se extrajo con MTBE (2 x 215 ml). Las soluc¡ones orgán¡cas se lavaron con agua (2 x 120 ml) y luego se concentraron a pres¡ón reduc¡da hasta que el volumen remanente fue de 60 ml. Se añad¡ó EtOH (120 ml) y la dest¡lac¡ón cont¡nuó hasta que el volumen remanente fue de aprox¡madamente 60 ml. La coevaporac¡ón con EtOH se rep¡t¡ó dos veces y, por últ¡mo, la evaporac¡ón cont¡nuó hasta que el volumen remanente fue de aprox¡madamente 60 ml. La [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l](prop¡l)am¡na deseada se obtuvo en forma de una soluc¡ón de EtOH (1,5 M) con una pureza de >99 % de área (HPLC) y el rend¡m¡ento (66 %). se determ¡nó ut¡l¡zando un método de evaporac¡ón de alícuotas. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 80,95 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H).
Síntes¡s del hem¡-L-tartrato de [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l1(prop¡l)am¡na:
La soluc¡ón en EtOH de [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l](prop¡l)am¡na de la etapa anter¡or (cant¡dad calculada: 24,5 g, 88,9 mmol) se d¡luyó con EtOH hasta que la concentrac¡ón fue de 0,40 M. Se añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do L-tartár¡co (6,81 g, 45,4 mmol) en agua (20 ml). La suspens¡ón formada se calentó hasta la temperatura de reflujo y se añad¡eron cant¡dades ad¡c¡onales de EtOH (50 ml) y agua (5 ml). El calentam¡ento cont¡nuó hasta que todos los sól¡dos se d¡solv¡eron. Después de dejar que la mezcla se enfr¡ase hasta la temperatura amb¡ente, la suspens¡ón formada se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y luego de 5 a 10 °C durante 5 h. El prec¡p¡tado se a¡sló por f¡ltrac¡ón y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con EtOH (3 x 35 ml). El producto se secó hac¡endo pasar a¡re a través del m¡smo durante 20 m¡n. Se obtuv¡eron 29,9 g (96 %) del hem¡-L-tartrato de [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l](prop¡l)am¡na en forma de un sól¡do con una pureza LC del 99,9 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 80,89 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H).
El anál¡s¡s de d¡fracc¡ón de rayos X de polvos se real¡zó en una muestra de los cr¡stales de la sal hem¡-L-tartrato de [2-(3-fluoro-5-metanosulfon¡lfenox¡)et¡l](prop¡l)am¡na tal como se preparó anter¡ormente de acuerdo con métodos convenc¡onales usando el ¡nstrumento, el equ¡po y las cond¡c¡ones descr¡tas en la descr¡pc¡ón general. El anál¡s¡s proporc¡onó el d¡fractograma representado en la f¡gura 1. Los pr¡nc¡pales p¡cos característ¡cos, con pos¡c¡ones e ¡ntens¡dades relat¡vas, se han extraído del d¡fractograma de la f¡gura 1 y se muestran a cont¡nuac¡ón en la tabla 1.
Se entenderá que las ¡ntens¡dades relat¡vas de los p¡cos pueden var¡ar de acuerdo con la or¡entac¡ón de la muestra que se está ensayando y el t¡po y conf¡gurac¡ón del ¡nstrumento ut¡l¡zado, de modo que las ¡ntens¡dades en los trazados de XRD ¡nclu¡dos en este documento son ¡lustrat¡vas y no están dest¡nadas a ser ut¡l¡zadas para una comparac¡ón absoluta.
Tabla 1: Pos¡c¡ones e ¡ntens¡dades de los p¡cos pr¡nc¡pales en el d¡fractograma de XRP de la sal de fórmula IVa que es una comb¡nac¡ón del compuesto de fórmula I y ác¡do L-(+)-tartár¡co en una proporc¡ón de 1:0,5.
Tabla 1
continuación
Ejemplo 2
Sal del ácido L-tartárico de r2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenox¡)et¡l1(prop¡l)am¡na
La sal del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general anterior. La sal era cristalina de acuerdo con lo determinado por XRPD.
Rendimiento: 73%.
Proporción base/ácido: 2:1.
Punto de fusión: 187,6 °C.
Solubilidad en agua (prueba ordinaria de solubilidad en agua): 185 mg/ml.
Solubilidad en agua (prueba de solubilidad en agua por el método del matraz): 252,6 mg/ml.
Ejemplo comparativo (solubilidad en agua)
En pruebas comparativas para la determinación de la solubilidad en agua de la sal de ácido clorhídrico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se concluyó que dicha sal de ácido clorhídrico (es decir, el ejemplo 1 del documento WO 2012/143337) tenía una solubilidad en agua de 197 mg/ml (prueba ordinaria de solubilidad en agua) y 270 mg/ml (prueba de solubilidad en agua por el método del matraz), respectivamente.
Determinación de la higroscopicidad de la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenox¡)et¡l(prop¡l)am¡na de acuerdo con el ejemplo 2.
Tabla 3
Como se muestra en la tabla 3, la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina de acuerdo con el ejemplo 2 no adsorbe ni desorbe ninguna cantidad significativa de agua a cualquier humedad. Así, la sal tiene una higroscopicidad muy baja, es decir, un cambio de peso de ± 0,3 % o menos, incluso cuando se expone a una humedad relativa muy alta, tal como un 73 %, un 75 %, un 83 % o un 97 % durante 7 días a 30 °C.
Ejemplo comparativo (higroscopicidad)
En otra prueba que utiliza la técnica DVS para la determinación de la higroscopicidad de la sal de ácido clorhídrico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina se concluyó que dicha sal de ácido clorhídrico (es decir, el ejemplo 1 del documento WO 2012/143337) ganó aproximadamente un 3 % de peso en una humedad relativa del 95 % y 25 °C. Los ciclos eran repetibles.
Observaciones
Tal como se puede observar en los anteriores ejemplos, la sal de ácido L-tartárico tiene un alto punto de fusión, así como una alta solubilidad en agua. Además, aunque la sal de ácido clorhídrico de acuerdo con el ejemplo 1 del documento WO 2012/143337 tiene un alto punto de fusión y una alta solubilidad en agua, es higroscópica a humedades relativas altas. La sal de ácido L-tartárico de acuerdo con la presente divulgación no es higroscópica en ninguna humedad relativa. Estas propiedades físicas beneficiosas tomadas en conjunto hacen de la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina un candidato a fármaco muy bueno en cuanto a sus propiedades farmacéuticas, es decir, propiedades que hacen que sea adecuada para su uso como producto farmacéutico, tales como propiedades de manipulación y/o almacenamiento.
Estudio clínico en humanos de pacientes de Parkinson con discinesia inducida por L-dopa (LID) utilizando la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etin(propil)amina del ejemplo 2
Los diarios domiciliarios han adquirido una amplia aceptación como criterios de valoración para el desarrollo clínico de productos terapéuticos destinados a reducir las complicaciones motoras relacionadas con el tratamiento [2]. Las fluctuaciones motoras se asocian con un deterioro en las actividades de la vida diaria y la calidad de vida relacionada con la salud. En los ensayos clínicos realizados por Integrative Research Laboratories Sweden AB, los pacientes registran su función motora durante 24 horas en intervalos de 30 minutos, comenzando a medianoche. Para cada intervalo de 30 minutos, el paciente califica su estado durante los últimos 30 minutos; OFF, ON sin discinesia molesta u ON con discinesia molesta. El paciente también indica el tiempo que ha estado dormido. Se ha demostrado que los pacientes generalmente consideran que el tiempo OFF y el tiempo<O n>con discinesia molesta son "malos momentos" con respecto a la función motora, mientras que el tiempo ON sin discinesia y el tiempo ON sin discinesia molesta generalmente se consideran "tiempo ON bueno" [3, 4].
En general, una reducción del tiempo "OFF" o un aumento de "tiempo ON bueno" de 1 hora puede considerarse clínicamente significativo y se ha utilizado como suposición en los cálculos de potencia en ensayos clínicos [2]. Por consiguiente, se puede suponer que el cambio hacia un "tiempo ON bueno" de un mínimo de 1 hora diaria representa un efecto clínicamente significativo, teniendo en cuenta que el tiempo total pasado en el estado ON diario<( O n>con y sin discinesia molesta) no se ve afectado negativamente por el tratamiento.
Para su inclusión en el ensayo clínico, los pacientes deben demostrar capacidad para completar los diarios domiciliarios del paciente de 24 horas. Un diario válido se define como el que no tiene más de 2 horas de entradas de datos no válidas (4 entradas no válidas) durante un período determinado de 24 horas. Una entrada de diario no válida se define como más de una entrada registrada en cada intervalo de media hora, una entrada ilegible o la ausencia de una entrada en cada intervalo de media hora. La información del diario promedio de 3 diarios válidos (si están disponibles) para cada visita se utilizará para calcular los criterios de valoración de eficacia basados en el diario. Si sólo hay 2 diarios válidos en una visita, entonces se utilizará la información promedio de los 2 diarios válidos. Si sólo un diario es válido, se utilizará la información del único diario válido. Si no hubiera diarios válidos disponibles en la visita de un paciente, entonces se considera que falta la información del diario.
Método
Durante el preinicio y después del tratamiento, se pidió a los pacientes que completaran diarios domiciliarios describiendo su estado motor en intervalos de 30 minutos durante 24 horas. Se pidió a los pacientes que describieran su estado motor de los últimos 30 minutos en una de cuatro categorías: Dormido, OFF, ON, u ON con discinesia molesta. Las descripciones de cada categoría se incluyeron en el diario de la siguiente manera: ON: Movilidad buena o prácticamente normal.
ON con discinesia molesta: Molesto por la torsión involuntaria, movimientos de giro. Estos movimientos son diferentes del "temblor" rítmico que es un síntoma de la propia enfermedad de Parkinson.
OFF: Rigidez, disminución acusada de la movilidad, o inmovilidad.
Dormido: Tiempo que está dormido.
Resultados y conclusión
Se ha descubierto en estudios en humanos que, a través de la reducción de las discinesias molestas (LID) en pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson tratados con L-DOPA (levodopa), se obtuvieron más horas diarias de buena movilidad (tiempo ON bueno) en concentraciones plasmáticas de 50 a 200 nM del fármaco medidas 2 horas después de la administración del fármaco por la mañana. Este intervalo de concentración plasmática se obtuvo administrando a los pacientes de 2,5 mg dos veces al día a 10 mg dos veces al día de la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina. Las dosis (de 2,5 mg a 10 mg) se calculan sobre la forma no salina de la [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina.
Tabla 4. Mejora en el tiempo ON bueno (es decir, el tiempo que el paciente indicó como "ON", lo que significa movilidad buena o prácticamente normal) en pacientes de Parkinson con discinesia inducida por L-dopa (LID) que utilizan la sal de ácido L-tartárico de [2-(3-fluoro -5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina de acuerdo con el ejemplo 2 o placebo.
Tabla 4:
Se concluyó que la administración de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina en una cantidad desde 2,0 mg hasta 10 mg, tal como 2,5 mg, 5,0 mg o 7,5 mg, a un paciente que padece de la enfermedad de Parkinson produjo, debido a la reducción de la discinesia molesta (LID), más horas diarias de buena movilidad (tiempo ON bueno).
Además, se concluyó que la administración de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina en una cantidad desde 2,0 mg hasta 10 mg, tal como 2,5 mg, 5,0 mg o 7,5 mg, aumentaba el tiempo ON bueno en mayor medida que la administración de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina en una cantidad igual o superior a 10 mg.
Bibliografía
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una sal de fórmula IVa que es una combinación de un compuesto de fórmula I y ácido tartárico:
    en donde dicha sal es cristalina.
  2. 2. La sal de fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido tartárico es ácido L-(+)-tartárico y/o ácido D-(-)-tartárico.
  3. 3. La sal de fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,caracterizada porun difractograma de XRP que comprende un pico en 13,020 y uno o más picos seleccionados de los siguientes: 12,4, 14,4, 21,1, 24,420.
  4. 4. La sal de fórmula IVa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porun difractograma de XRP que comprende picos en 13,0, 12,4, 14,4, 21,1 y 24,420.
  5. 5. La sal de fórmula IVa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizada porun difractograma de XRP como se muestra en la figura 1.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una sal de fórmula IVa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores mezclada con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende el compuesto de fórmula I en una cantidad desde 2,0 mg hasta 10,0 mg.
  8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde la cantidad del compuesto de fórmula I es 2,5 mg, 5,0 mg o 7,5 mg.
  9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la composición farmacéutica se proporciona en una forma farmacéutica individual.
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la sal de fórmula IVa tiene un grado de cristalinidad del 80 % o más.
  11. 11. Un método para preparar una sal de fórmula IVa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método las etapas de: - proporcionar un compuesto de fórmula I y ácido tartárico en una proporción de 1:0,5, - combinar dicho compuesto de fórmula I con dicho ácido tartárico en un disolvente para formar una solución, y - dejar reposar dicha solución hasta que se forme un precipitado, y - aislar dicho precipitado mediante filtración, proporcionando así la sal de fórmula IVa.
  12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho disolvente es una mezcla de disolventes.
  13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde dicho disolvente o mezcla de disolventes comprende etanol.
  14. 14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la etapa de formar un precipitado se realiza a una temperatura de 20 °C a 25 °C.
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