BRPI0822909B1 - sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea - Google Patents
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Abstract
sal de glicinato de metformina para o controle de glicose sanguínea nesta invenção, um novo sal e 1, 1-dimetilbiguanida glicinato foi sintetiza.do, chamado de glicinato de metformina. este sal exibe vantagens sobre os outros sais de metformina. estas vantagens são, em primeiro lugar, devidas ao fato de que o contra-íon de glicina exibe efeitos hipoglicêmicos por si próprio. além disso, este sal exibe absorção mais rápida, alcançando concentrações de plasma mais altas que aquelas produzidas com hidrocloreto de metformina. a síntese foi sintetizada a partir de sal de hidrocloreto de metform ina, onde a metformina livre foi produzida através da liberação do contra-íon do hidrocloreto, com o uso de uma coluna de troca de íon para este propósito; a base de metformina liberada foi dissolvida em um meio aquoso e, subsequentemente, a glicina foi adicionada à temperatura ambiente sob agitação constante; subsequentemente, o produto resultante é aquecido até que uma solução concentrada seja produzida, um solvente orgânico é adicionado, o qual não reage com os componentes presentes e sendo que a glicina é insolúvel a fim de criar insolubilidade no meio e favorecer a cristalização do meio saturado; tudo isto com a finalidade de precipitar o excesso de glicina e, então, separar isto através da filtração; sendo que o filtrado foi concentrado novamente até que a precipitação do sal de glicinato de metformina fosse alcançada.
Description
CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se ao sal de glicinato de Metformina, que exibe propriedades hipoglicêmicas superiores, maior biodisponibilidade e uma farmacocinética segura e particular.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
O glicinato de Metformina é uma biguanida com propriedades farmacocinéticas e farmacológicas diferentes daquelas do hidrocloreto de metformina (medicamento genérico). Como o último, o glicinato de metformina atua inibindo a liberação de glicose hepática e o aumento da sensibilidade periférica à insulina endógena através da promoção da fixação de insulina em seus receptores, isto se ao fato de ser considerado um agente anti-hiperglicêmico, tendo em vista deste modo o aumento dos níveis de glicose no sangue. Entretanto, e diferentemente do hidrocloreto de metformina, o glicinato de metformina mostrou que possui um efeito hipoglicêmico em estudos pré-clínicos e clínicos, diminuindo os níveis de glicose de plasma diretamente. O mecanismo de ação através do qual isto causa este efeito ainda não foi definido, mas foi observado consistentemente em vários estudos. Em um estudo da curva glicêmica, após a administração aguda de glicinato de metformina oral em ratos por rota oral, foi observado um efeito hipoglicêmico considerável em ratos que receberam este fármaco e3m comparação aos ratos que foram administrados comO hidrocloreto de metformina. Em um outro estudo que avaliou a toxicidade de glicinato de metformina em administração
2/21 repetida por 28 dias em ratos por rota oral, em diferentes doses e comparando com hcidrocloreto de metformina; com os resultados obtidos, foi croncluído que não houve diferenças em perfil de toxicidade exitre o glicinato de metformina e o hidrocloreto de metformina. na dose mais alta, embora tenham sido observadas diferenç as em relação aos resultados de patologia clínica que mostrou uma hipoglicemia grave, sugerindo um efeito fatrmacológico exagerado em vez de toxico, e indicando uma atividade farmacológica muito diferente entre os dois f ãrmacos.
A classe de fármacos anti-diabéticos chamada de biguanidas se origina da planta Galega, officinalis, que é conhecida por vários séculos por sua capacidade de reduzir os sintomas de diabetes mellitus. A Metformina é um composto derivado de bi_guanidas que atua principalmente através da redução de gliconeogênese hepática, mas também reduz a absorção de glicose no nível do trato gastrointestinal e aumenta a sensibilidade à insulina através do aumento da Kitilização periférica de glicose. Isto se deve ao fato de cque a Metformina aprimora a ligação de insulina a seu receptor celular, que é explicada pela atividade aumentada induzida no pós-receptor de tirosina quinase e pelo aumento consequente no número e na atividade de veículos GLUT4.
A Metformina não é metabolizada; é diretamente excretada na urina. Sua meia-vida é de 6,2 horas.
A Metformina e o tnidrocloreto de Metformina possuem pouca absorção intestin_al no cólon e no nível do trato gastrointestinal inferior.
A invenção se refere ao desenvolvimento de um novo sal
3/21 de biguanida com base em Metformina conjugada com Glicina, que exibe melhores absorção e passagem para o interior da corrente sanguínea, menos efeitos adversos gastrointestinais e um melhor perfil farmacocinético em comparação a outros sais de Metformina conhecidos na técnica anterior.
Uma desvantagem do hidrocloreto de Metformina é o fato de ser higroscópico. Isto impede a manipulação industrial do mesmo para preparar composições sólidas tais como tabletes, cápsulas, etc. Além disso, em sua forma sólida, é um cristal corrosivo, que desgasta as máquinas para formação de tabletes usadas. Adicionalmente, é um sal extremamente amargo para usuários e o ácido gerado por meio disso frequentemente causa transtornos gástricos com o uso prolongado.
A patente GB 1473256 revela, pela primeira vez, sais de biguanida para tratar transtornos metabólicos, especialmente, diabetes mellitus, através da redução de níveis de glicose no sangue, com a seguinte fórmula:
R1
N—C—NH—C—NKR4. nCHCI.COOH
NH NH onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou uma alquila inferior ou um grupo alquenila inferior e R2 representa uma alquila inferior, arila, arila-(alquila inferior), ou um grupo arilaoxi-(alquila inferior) ou R1 e R juntos representam um grupo alquenila inferior, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo com a fórmula:
4/21
OR4
OR5
O onde R4 e Rb representam um átomo de hidrogênio ou urn cátion ou R4 representa um hidrogênio e R5 representa urn grupo alquila inferior, ou R4 e R5 juntos representam urn grupo alquileno inferior, e n significa 1 ou 2.
Diferentemente de outras biguanidas, tal como buformina ou fenformina, a Metformina não causa acidose láctica em altos níveis de soro. O hidrocloreto de Metformina é o sal atualmente comercializado e tern a seguinte fórmula:
ÇH, .N. /NH>
H3C ri fi *hci
NH
NH
Hidrocloreto de Metformina
A patente belga BE 568.513 revela sais de adição ácida de Metformina, que inclui hidrocloreto de Metformina. O pedido de patente application US 2005/0158374 revela Metformina associada a ácidos graxos, com absorção aprimorada no nível do trato gastrointestinal. Esta Metformina associada a um ácido graxo (tal como laureato, succinato, caprato, palmitato, etc.) é produzida a partir de um sal de Metformina (por exemplo, Metformina-HCl).
Estes compostos foram criados a fim de aumentar a absorção no nível do trato gastrointestinal inferior e para o
5/21 fármaco permanecer no sangue de pacientes que requezrem níveis relativamente constantes ao longo do dia, o -que impede a ingestão de diversas doses diárias. As concentrações de plasma destes compostos medidas em ra_tos em qg/mL em relação ao tempo em horas mostram uma biodisponibilidade maior que os sais de Metformina que não são ligados aos ácidos graxos. Entretanto, diferentemente compostos de Metformina-ácido graxo, o glicinato de Metformina não somente alcança o nível de plasma máximo nos primeiros minutos, mas estes mesmo níveis permanecem em plasma de uma maneira sustentada para as primeiras 3 a 4 horas, com uma diminuição gradual para 10 horas apõs a ingestão. (Figura 1)
Este fenômeno exibido através do glicinato de Metformina é particularmente vantajoso para reduzir glicemia, devido às concentrações altas que isto alcançca na primeira hora e que pode ser particularmente útil no comportamento com hiperglicemia pós-refeição, que foi reconhecido como um dos principais fatores para srisco cardiovascular e dano vascular. Por outro lado, tendo em vista que isto alcança concentrações máximas superiores que o hidrocloreto de Metformina, o glicinato de Metfozrmina requer doses menores para produzir efeitos hipoglicê“micos similares.
Um outro documento pertinente ao estado da técnic=a é a patente européia EP 1039890 da Bristol-Myers Squibb Company, que aborda vários sais de ácido dicarboxilíczos de Metformina, em combinação com um outro agente antidiabético, e um método que usa os ditos sais ou combinações para tratar diabetes; a patente protege o fumarato de
6/21
Metformins, o succinato de Metformins e o malato de Metformins. Similarmente, existem outras patentes no estado da técnica que se fere aos sais de Metformina, tais como a patente US4.835.184, que revela o sal de pclorofenoxiacético de Metformina, patentes francesas FR 2320735 e FR 2037002, que revelam o sal de pamoato de Metformina, a patente US3.957.853, que revela o sal de acetilsalicilato de Metformina, patentes alemãs DE 2357864 e DE1967138, que revelam o sal de ácido nicotínico de Metformina, patente japonesa JP 64008237, que revela os sais de hidroxiácido de Metformina, incluindo sais de ácidos dicarboxílicos hidroxi-alifáticos, tais como ácido mesotartárico, ácido tartárico, ácidos mesoxálicos e maleatos oxidados; pode ser observado que todos estes são sais de ácidos orgânicos de Metformina.
Nesta invenção, um novo sal de 1,1-dimetilbiguanida Glicinato foi sintetizado, chamado de Glicinato de Metformina. Este sal exibe vantagens sobre os outros sais de Metformina. Estas vantagens são, em primeiro lugar, devidas ao fato de que o contra-íon de glicina exibe efeitos hipoglicêmicos por conta própria. Além disso, este sal exibe absorção mais rápida, alcançando concentrações mais altas de plasma que aqueles produzidos com hidrocloreto de Metformina (Figura 1) . Por outro lado, a glicina que é gerada quando o sal é ionizado não é um ácido forte; consequentemente, efeitos gástricos indesejáveis são reduzidos. Finalmente, o glicinato de Metformina tem características físicas favoráveis na escala industrial, facilitando assim a preparação de composições farmacêuticas, uma vez que é menos corrosivo, tem melhores
7/21 propriedades reológicas e é menos suscetível à compactação.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 mostra a concentração» plasmática de glicinato de Metformina (GLI-MET3), em comparação com Metformina cloridratada (HC1-MET2).
A Figura 2 mostra os espectros da Ressonância Magnética Nuclear (NMR) de Próton paira glicinato de Metformina.
A Figura 3 mostra os espectros de Carbono 13 para glicinato de Metformina.
A Figura 4 mostra os espectros Infravermelhos (IR) para glicinato de Metformina.
A Figura 5 mostra os espectros de massa obtidos para técnica FAB+ em que o íon molecular de cãtion é 259 m/z e FAB em que o íon molecular é 75 m/z.
A Figura 6 mostra a célula unitária obtida por difração de raios X monocristal.
A Figura 7 mostra o arranjo cristalino obtido por difração de raios X.
A Figura 8 mostra curvas cinéticas de glicose. Machos. (Média + DP) diferenças estatisticamente significativas (*) Pvaior < 0,05, (**) Pvaior < 0.01 em comparação ao grupo de controle através do uso de múltiplo teste de Dunne~tt.
A Figura 9 mostra curvas cinéticas d-e glicose. Fêmeas. (Média ± DP) diferenças estatisticamente significativas (*) PvaiOr < 0,05, (***) Pvaior < 0,001 em compara_ção ao grupo de controle através do uso de múltiplo tester de Dunnett.
diferenças estatisticamente significativas (a) Pvaior <
8/21
0,05, comparação entre grupos B e C.
diferenças estatisticamente significativas (oo) Pvaior < 0,01, comparação entre grupos B e D.
A Figura 10 mostra a glicose sanguínea cinética [mg / dL]. Machos. (N, Média + SD) (*) Pvaior < 0,05, (***) Pvaior < 0,001, diferenças estatisticamente significativas comparadas ao grupo de controle com o uso de múltiplo teste de Dunnett foram registradas.
A Figura 11 mostra a cinética de glicose sanguínea [mg / dL]. Fêmeas. (N, Média ± SD) (*) Pvaior < 0.05, (**) Pvaior < 0.01, diferenças estatisticamente significativas comparadas ao grupo de
controle com o | uso | de múltiplo | teste | de Dunnett foram |
registradas. | ||||
( “ ) Pvaior | < | 0,05, diferenças | estatisticamente | |
significativas | entre | grupo B e | grupo | C com o uso de |
múltiplo teste Tukey foram registradas.
(°) Pvaior < 0,05, (°°) Pvaior < 0.0Idiferenças estatisticamente significativas entre grupo B e grupo D com o uso de múltiplo teste Tukey foram registradas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica sólida que contém excipientes farmacêuticos, diluentes entre 10 e 50% de um ou a combinação de celulose microcristalina, lactose, fosfato dibásico de cálcio, dextroses, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, maltodextrinas, manitol, açúcar compressível, sorbitol, etc., agentes desintegrantes entre 1 e 15% de um ou a combinação de croscarmelose de sódio, crospovidona,
9/21 glicolato de amido de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, etc., aglutinantes entre 1 e 15% de um ou a combinação de povidona, dextrinas, maltodextrinas, polimetacrilatos, alginato, alginato de sódio, carboximetilcelulose, etilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, goma tragacanto, etc., agentes deslizantes de 0,1 a 15% de urn ou uma combinação de talco, dióxido de silício coloidal, trisilicato de magnésio, amido, etc., lubrificantes entre 0,5 e 7% de uma ou a combinação de estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, glicerolpalmitoestearato, polietileno glicol, benzoato de sódio, sulfato lauril de sódio, fumarato estearil de sódio, ácido esteárico, etc.; polímeros de revestimento de 0,3 a 5% de um ou a combinação de metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmeticelulose, eticellulose, polimetacrilatos, álcool de polivinila, etc.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica sólida que, de preferência, pode conter 20% de fosfato de cálcio dibásico anidroso, 5% de polivinilpirrolidona, 5% de glicolato de amido sódio, 0,3% de dióxido de silício coloidal, 5% de talco, 1% de estearato de magnésio, 0,7% de revestimento.
É especificada uma modalidade preferencial, que não pretende limitar a síntese do sal de Glicinato de Metformina, que foi sintetizado a partir do sal de Hidrocloreto de Metformina, onde Metformina livre foi produzida através da liberação do contra-íon do hidrocloreto, com o uso de uma coluna de troca de íon para este propósito; a base de Metformina liberada foi
10/21 dissolvida em um meio aquoso e, subsequentemente, glicina foi adicionada à temperatura ambiente sob agitação constante; subsequentemente, o produto resultante é aquecido até uma solução concentrada é produzida, um solvente orgânico é adicionado, o qual não reage com os componentes presentes e sendo que a glicina é insolúvel a fim de criar insolubilidade no meio e favorecer a cristalização do meio saturado; tudo isto com a finalidade de precipitar o excesso de glicina e, então, separar isto através da filtração; o filtrado foi concentrado novamente até que a precipitação do sal de glicinato de Metformina fosse alcançada, este precipitado é lavado e purificado.
O sal produzido foi identificado por meio de ressonância magnética nuclear, espectrometria por infravermelho, espectrometria de massa e, finalmente, Difração de Raio X Monocristal. A análise dos espectros indicou que o novo sal produzido é diferente de outros compostos de Metformina.
O espectro de próton da Ressonância Magnética Nuclear (RMN) mostrou deslocamentos a 2.814 ppm, 2.916 ppm, 4.677 ppm.
O espectro de 13C mostrou em 37.754 ppm, 44.824 ppm, 158.761 ppm, 160.308 ppm e 180.049 ppm.
espectro infravermelho (IR) mostrou sinais de absorção característicos em 3.367,34 cm-1, 3.175,88 cm-1, 1.618,78 cm-1 e 1.573,96 cm-1.
O espectro de massa foi obtido pela técnica FAB+, e um íon molecular foi obtido a 259 m/z, que é consistente com o composto esperado, onde será lembrado que o íon molecular é igual ao peso molecular por dois mais um, ou seja: 129x2 +
11/21 = 259.
O outro espectro de massa foi obtido pela técnica FAB , e um íon molecular foi obtido a 75 m/z que é consistente com o composto esperado.
A difração de raio X monocristal obtida corresponde a um cristal triclínico do grupo espacial P-l, com as seguintes dimensões de célula de unidade:
a = 5,993 | A° | α = 90,94° |
b = 8,673 | A° | P = 95,10° |
c = 10,51 | A° | Y = 107,58° |
Características do glicinato de Metformina:
a) Nome químico completo:
glicinato N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida.
b) Fórmula condensada:
C6H16N6O2
c) Peso molecular:
204,24
d) Requisitos de armazenamento:
Manter em recipientes bem fechados à temperatura ambiente.
e) Dados de solubilidade:
Altamente solúvel em água, livremente solúvel em metanol, etanol. Insolúvel em acetato de etila, éter, clorofórmio, benzeno. Solubilidade em água aproximadamente 1,4 g/mL a 25°C.
Ponto de fusão: 166°C - 172°C
f) Estado: Sólido (pó)
g) Estabilidade química: por reação com um ácido forte, glicinato de Metformina produz um novo sal de Metformina, e um novo sal de glicina é produzido através da
12/21 reação da parte básica de glicina.
Os estudos especificados abaixo são uma modalidacde preferencial da invenção, mas não se destinam a limitar a.s composições a ser administradas, que podem estar na forcna de um tablete, pílula, gel, pasta, pó, grãos de liberação prolongada, cápsula, tablete de liberação prolongada, líquido com agente tampão, tabletes efervescentes, suspensão, xarope, aerossol e outros, ou a via -<de administração, que pode ser oral, injetável intravenos a., injetável intramuscular, nasal, intraperitoneal, sublingual, etc.
Estudo de citotoxicidade in vitro de glicinato de Metformina.
As seguintes linhas celulares primárias e as cultur~as celulares foram usadas:
Células de Origem Hepática: CCL13, ATCC (American Type Culture Collection).
Células de Origem Renal: CRL 1633, ATCC (American Ty-pe Culture Collection).
Culturas Primárias: hepatócitos.
Os seguintes parâmetros de citotoxicidade foram avaliados:
Morfologia celular e adesão celular.
Ensaio de redução metiltiazoltetrazólio (Ensaio MTT) .
A faixa de concentração avaliada foi de 250 mg/ml· a 0,12 mg/mL.
Os tempos de exposição foram avaliados: 24 e 72 horas.
Resultados:
O glicinato de Metformina avaliado não foi citotóxico para qualquer um dos tipos de célula usados neste estuido
13/21 nos dois períodos de exposição avaliados (24 e 72 horas).
Estudo de dose letal mediana (LDS0) para glicinato de Metformina.
O ensaio de Dose Letal 50 de rota oral (LD50) em ratos Wistar foi executado em conformidade às regulações internacionais e às especificações para o cuidado e o uso de animais de laboratório. Todo o procedimento foi concebido conforme estipulado na Diretriz 423 das Diretrizes da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico.
Número de animais: 96 ratos Wistar, adultos jovens com 3 meses de idade de ambos os sexos foram usados.
Aleatoriedade: 12 lotes com 8 animais por lote. Quatro lotes foram usados para os estudos preliminares para encontrar o intervalo de dose e oito lotes foram usados para o estudo final.
Método: Após jejum, diferentes doses do produto foram oralmente administradas com o uso de um tubo orogástrico. Durante o desenvolvimento do estudo, um grupo de controle foi usado em paralelo.
Volume: 3,8 + 0,4 mL (correspondente a um volume não maior que 2 mL para cada 100 g de peso corporal do rato).
Período de observação: 24 horas.
Resultados:
LD50 oral obtida para glicinato de Metformina: 2,4625 ± 0,195 g/kg. (A LD50 de hidrocloreto de Metformina é 1,45 g/kg.)
O teste X2 teve um valor de p = 0,723.
A OECD define LD50 como dose única estatisticamente derivada de uma substancia que pode ser esperada por causar
14/21 morte em 50% dos animais de laboratório.
Estudo de toxicidade de sub-aguda para glicinato de Metformina.
O teste de Toxicidade Sub-aguda em 28 dias foi executado em conformidade com as regulações i_nternacionais e as especificações para cuidado e uso d-e animais de laboratório.
Número de animais: 50 ratos Wistar, adultos jovens3 meses de idade de ambos os sexos foram usados. Cinco lotes com dez animais cada. Quatro grupos expezrimentais (10 animais em cada grupo) e um grupo de controle .
Após jejum, diferentes doses (baixa, nrédia, alta, e grupos de controle e satélite) do produto foram oralmente administradas com o uso de um tubo orogástrico.
Doses usadas:
Baixa: 0,1 g/kg
Média: 0,5 g/kg
Alta: 1.0 g/kg
Satélite: 1,0 g/kg
Controle: somente o veículo (água bidesfcilada)
Período de observação: 28 dias. Grupo satélite 15 dias pós-tratamento (28 + 15).
Durantes os 28 dias, os seguintes estudos foram executados: Observação da aparição de sinais e sintomas, testes hematológicos e estudo anatômico-patológico. Todo o procedimento foi concebido conforme estipulado na Diretriz 407 das Diretrizes da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico.
Resultados:
Observações clínicas: fezes semi-pastosas em altas
15/21 doses (duração 2 dias). Nenhuma mortalidade foi observada durante o estudo de 28 dias. Nenhuma alteração comportamental foi observada. As autópsias não mostraram alterações drásticas nos diferentes órgãos.
Estudo anatômico-patológico: Nenhuma alteração macroscópica significativa foi observada nos órgãos-alvo.
Grupo de Controle: Nenhuma alteração foi observada.
Observações pós-estudo:
Tendo em vista que não houve documentação antes de executar este estudo, um indivíduo pode concluir que a presença de fezes semi-pastosas em alta dose e no grupo satélite é um efeito adverso potencial somente na dose alta administrada.
A possibilidade de determinar quaisquer efeitos adversos a longo prazo (após 28 dias) não foi demonstrada, uma vez que nenhum efeito subsequente foi demonstrado após a última administração do fármaco.
Os efeitos adversos prováveis observados com dose alta (fezes semi-pastosas) foram invertidos durante o curso do estudo (9o ao 11° dia).
A extrapolação de uma dose provável para determinar o efeito adverso não observável poderia ser ajustada entre 0,5 e 1,0 g/kg.
Estudo de biodisponibilidade para glicinato de Metformina
Os tabletes de glicinato de Metformina equivalentes a 850 mg de hidrocloreto de Metformina (HCl-Metformina) foram administrados em 12 voluntários saudáveis e foram comparados à resposta de 12 outros voluntários que receberam hidrocloreto de Metformina 850 mg. As amostras
16/21 foram retiradas de 24 voluntários com a finalidade de executar uma curva farmacocinética, com os seguintes parâmetros farmacocinéticos resultantes: concentração máxima (Cmax) 591 ng/mL, tempo ntáximo (tmax) 2,5 horas, área sob a curva por 10 minutos a 24 horas (ABC(10,24)) 26,811 qg-mL/h, com uma biodisponibilüdade relativa de 2,8 pg/mL (vide resultados na Figura 1).
O glicinato de Metformina começa sua biodegradação e sua liberação durante os primeiros minutos; consequentemente, existe uma. rápida absorção, com a aparição de níveis de plasma entre 0,00 e 0,13 h. Estes níveis permanecem em circulação por mais de 10,00 horas. O restante circulante (níveis abaixo de 200 qg/mL) está presente e tende a diminuir? nas próximas 12 horas e desaparece quando o fármaco não é administrado na manhã seguinte.
Estudo de Tolerabilidade Gástrica e Eventos Adversos para glicinato de Metformina.
Um estudo foi executado em 24 voluntários saudáveis que foram administrados com um tablete de glicinato de Metformina (12 voluntários) ou hidrocloreto de Metformina (12 voluntários) em uma dose equivalente a 85 0 mg por 3 0 dias, continuamente, ao mesmo tempo. Uma endoscopia foi executada antes da primeira ingestão de fármaco e uma outra foi executada no fim do estucdo de 30 dias.
Neste estudo, a classif. icação Lanza, que é usada para avaliar o dano gástrico atsravés da medição da soma de faixas, foi usada. Quanto mais alta a faixa média, maior o dano gástrico.
Neste estudo, foi concluído que o grupo que recebeu
17/21 glicinato de Metformina teve uma soma de faixa média de 225 versus 258 para o grupo que recebeu hidrocloreto de Metformina (p=0,43).
Embora diferenças estatisticamente significativas não sejam observadas, não foi concluído que o grupo que recebeu glicinato de Metformina sofre menos dano gástrico que o grupo que recebeu hidrocloreto de Metformina, que teve uma proporção maior de voluntários com uma classificação Lanza de 4 (classificação máxima na escala).
No acompanhamento do paciente, em busca de efeitos adversos sérios, nenhum um dos dois grupos mostrou algo, o que corrobora a segurança de ambos os fármacos.
Estudo de curva glicêmica após administração aguda em ratos oralmente
No presente estudo de toxicidade aguda, foi administrada uma única dose oral de glicinato de Metformina (1500 mg / kg base), hidrocloreto de Metformina (1500 mg / kg base) ou Glicina (871,6 mg/kg equivalente à glicina contida na dose verificada de glicinato de Metformina) administrada para dois grupos de 10 ratos Sprague Dawley 10 machos e 10 fêmeas (20 ratos per grupo) através de cateter oral. Um grupo de 20 ratos recebeu somente o veículo como grupo de controle. Nos seguintes 14 dias à administração, os efeitos tóxicos foram avaliados. Em diferentes momentos após a administração (5, 10, 15, 30, 60, 180 e 360 minutos) os níveis de glicose foram determinados. Seis horas após a administração completa, análises bioquímicas de sangue foram executadas. A dose de base Metformina foi selecionada para estar próxima à dose letal. Nesta dosagem, a mortalidade ocorreu em 3 fêmeas do grupo que receberam
18/21 glicinato de metformina em 3 a 4 horas após a administração seguinte e em uma fêmea que recebeu hidrocloreto de metformina em 6 horas após a administração. Em machos, os itens de teste glicinato de Metformina ou os itens de referência hidrocloreto de Metformina e Glicina não mostram mortalidade. A causa de mortes foi uma queda rápida e considerável em níveis de glicemia. Vide Figuras 8, 9, 10 e 11.
O efeito hipoglicêmico foi observado nos grupos tratados com glicinato de metformina e hidrocloreto de metformina em ambos os sexos, embora isto fosse muito mais considerável em fêmeas. O nível de glicose diminui mais em animais tratados com o sal da invenção, glicinato de metformina, que em animais tratados com hidrocloreto de metformina. Esta diferença foi estatisticamente significativa. O efeito foi máximo em 3 horas com ambos os fármacos, instante em houve diminuições nos níveis de glicose de 31% e 19% em machos tratados com glicinato de metformina e hidrocloreto de metformina, respectivamente, e 70% e 40 % em fêmeas respectivamente, tomados como valores de referência gravados no grupo de controle.
Seis horas após a administração, o efeito em glicose sanguínea ainda estava presente. Adversamente, em animais tratados com glicina, não foi observado qualquer efeito em nível de glicose no sangue em relação ao grupo de controle. Seis horas após a administração, além de outras diferenças em relação ao grupo de controle, o aumento de lactato foi observado de uma maneira estatisticamente significativa em ambos os sexos tratados com glicinato de metformina em comparação àqueles tratados com hidrocloreto de metformina.
19/21
O estudo mostrou que o efeito farmacológico de glicinato de Metformina, refletido em redução de glicose sanguínea e aumento de nível de lactato em plasma no dia da administração oral, é mais considerável em fêmeas que em macho e também mais considerável que em animais tratados com glicinato de Metformina. Ambos os efeitos são bem conhecidos quando são provenientes do hidrocloreto de
Metformina e sao sinais de uma ingestão de glicose celular aumentada e estímulo de glicólise anaeróbica. A glicina, usada na dose equimolar de glicinato (871,6 mg/Kg), não mostrou um efeito de redução de glicose considerável. Este resultado sugere que a redução mais considerável dos níveis de glicose no grupo que recebe glicinato de Metformina em relação ao hidrocloreto de Metformina não foi ocasionada por um simples efeito farmacológico aditivo simples de Glicina. Figuras 8 a 11.
Com ênfase, foi observado um efeito em nível de glicose no sangue após uma única administração oral em machos e mais considerável em fêmeas em comparação aos animais do grupo de controle e também em comparação aos animais dos grupos dos itens de referência. As fêmeas mostraram um nível de glicose no sangue menor estatisticamente significativo em 15 min., 30 min. e também 3 e 6 horas após uma única administração oral com glicinatode Metformina em comparação às fêmeas do grupo de controle. As fêmeas tratadas com hidrocloreto de Metformina mostraram nível de glicose no sangue inferior em 3 e 6 horas após a. administração oral em comparação às fêmeas do grupo de controle.
Em geral, o menor nível de glicose no sangue fo i
20/21 detectado três horas após a única administração oral com glicinato de Metformina e hidrocloreto de Metformina em ambos os sexos.
Em suma, o sal da invenção, glicinato de metformina, mostrou um efeito farmacológico mais considerável em glicose sanguínea e lactato de plasma que o hidrocloreto de metformina. A diferença foi mais considerável em fêmeas. Adversamente, a glicina não teve efeito na glicose sanguínea, sugerindo que o efeito mais considerável em glicose observado nos grupos tratados com glicinato de metformina não se deva a um efeito farmacológico aditivo de glicina. As mortes neste estudo foram ocasionadas por um efeito de diminuição de glicose sanguínea que foi notoriamente considerado. Em doses terapêuticas, o efeito foi reproduzido hipoglicemicamente em ensaios clínicos, onde também foi observada uma redução em hemoglobina glicada de 1%.
O glicinato de Metformina da invenção tem mais propriedades farmacológicas e farmacocinéticas que o hidrocloreto de metformina (medicamento genérico). Isto significa que um sal não pode ser considerado um sal bioequivalente e, portanto, estudos relatados no presente documento caracterizam sua atividade farmacodinâmica, seu perfil farmacocinético e o perfil de segurança. Os estudos pré-clínicos e clínicos mostram diferenças em relação ao hidrocloreto de metformina. O sal da invenção, glicinato de metformina, mostrou uma atividade farmacológica diferente em relação ao sal de hidrocloreto em relação à atividade hipoglicêmica. Esta diferença foi mostrada em ensaios préclínicos e clínicos. Também mostrou ter um perfil
21/21 farmacocinético diferente em humanos.
• Devido a tudo que fora discutido acima, qu_alquer elemento versado na técnica pode observar a o escopo inventivo e inovador do desenvolvimento deste no'szo sal farmacêutico para o tratamento de diabetes; é importante observar que o comportamento das curvas de concentração de plasma fármaco mostra uma biodisponibilidade mai_or não somente em comparação a hidrocloreto de Metformina, mas também a sais de Metformina com ácidos graxos; isto é 10 evidente mediante a análise dos diferenciais entre áreas sob as curvas (vide resultado na Figura 1); os períodos de manutenção alta concentração (quatro horas) nãco foram relatados no estado da técnica estudada; este fenômeno é, portanto, um resultado vantajoso inesperado para o 15 tratamento de pacientes diabéticos.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Sal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende glicinato de Metformina.
- 2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o espectro de próton da ressonância magnética nuclear (NMR) mostrou deslocamentos a 2.814 ppm, 2.916 ppm e 4.677 ppm.
- 3. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o espectro de carbono 13 mostrou deslocamentos a 37.754 ppm, 44.824 ppm, 158.761 ppm, 160.308 ppm e 180.049 ppm.
- 4. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o espectro infravermelho (IR) mostra sinais de absorção característicos a 3.367,34 cm-1, 3.175,88 cm-1, 1.618,78 cm-1 e 1.573,96 cm-1.
- 5. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser concluído como um princípio ativo em uma composição farmacêutica na forma de um tablete, pílula, gel, pasta, pó, grãos de liberação prolongada, cápsula, tablete de liberação prolongada, líquido com agente tampão, tabletes efervescentes, suspensão, xarope ou aerossol.
- 6. Método de produção do sal de glicinato de Metformina, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas:- uma solução do sal de hidrocloreto de Metformina é feita para atravessar uma coluna de troca de íon a fim de produzir Metformina livre, através da separação do contraíon do hidrocloreto;- a Metformina livre é dissolvida em um meio aquoso e a glicina é adicionada à temperatura ambiente sob agitaçãoPetição 870190095195, de 23/09/2019, pág. 15/292/2 constante;- a mistura resultante é concentrada e um solvente no qual a glicina é insolúvel é adicionado até que o excesso do mesmo seja precipitado;5 - isto é filtrado a fim de eliminar o excesso de glicina e o resultado é evaporado até que um segundo precipitado seja produzido;- o segundo precipitado é lavado e purificado.
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FR2585572B3 (fr) | 1985-07-31 | 1987-12-31 | Hugelin Andre | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un sel de l'acide p. chlorophenoxyacetique destinees au traitement des neuropathies et assurant la regeneration nerveuse |
DE793646T1 (de) * | 1994-11-23 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Carboxylierte aminoguanidine zum behandlung von insulin-unabhängigem diabetes mellitus |
WO1999029314A1 (en) | 1997-12-08 | 1999-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel salts of metformin and method |
US6936275B2 (en) | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
AU2003211131A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Metformin salts of lipophilic acids |
US7181457B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-02-20 | Pervasive Software, Inc. | System and method for utilizing compression in database caches to facilitate access to database information |
EP1680083A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-19 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
WO2005065675A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Premacs International Pty. Ltd. | Method of treatment |
EP2242489A1 (en) * | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
ATE540690T1 (de) * | 2005-04-27 | 2012-01-15 | Jallal Messadek | Insulinkombinationen |
WO2007149313A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-27 | Indigene Pharmaceuticals Inc. | Metformin r-(+) lipoate as an antidiabetic agent for control of diabetic hyperglycemia and diabetic complications |
NZ556735A (en) * | 2007-07-24 | 2009-03-31 | Vector Ltd | Securing devices and equipotential bonding system |
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B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
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