KR100231013B1 - 수용성ddb유도체및그제조방법 - Google Patents

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Abstract

본발명은 다음 일반 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 신규 DDB 유도체에 관한 것이며, 이 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물은 DDB와 같은 생리활성을 가지며 그 용해도가 극히 커서 주사제로 사용될 수 있음을 물론 경구제로 사용됨에 있어서도 생체이용도가 높은 화합물이다.
Figure kpo00001
식중 R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기, 또는 탄소수 6-20의 치환 또는 비치환의 이릴기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.

Description

수용성 DDB 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 다음 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 DDB 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
식중, R은 탄소수 1 - 4의 직쇄 또는 분지쇄의 지급 알킬기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6 - 20의 아릴기이며, n은 1 - 2의 정수이다.
오래전부터 오미자(Fructus of Schizandra chinensis)는 간장과 신장을 보호하고, 당뇨병, 두통, 동통 및 현훈에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
DDB는 다음의 구조식 (Ⅱ)을 가지는 화합물이다.
Figure kpo00003
DDB는 오미자에서 추출된 쉬산드린 C(Schisandrn C)란 성분이 관여된 것으로, 처음에 쉬산드린 C의 합성에 필요한 중간물질로서 합성되었는데, 1977년 이후 DDB 자체가 간장장해에 상당한 효과가 있는 것으로 알려지기 시작하였으며, 환제로서 간장장해에 경구투여되기 시작되었다. 그후 국내에서 DDB는 닛셀 등의 상품명으로 간장약으로 널리 시판되고 있다. 그러나, DDB는 물에 극히 난용성이므로 주사제로서의 사용이 불가능할 뿐만 아니라, 경구투여시에도 난용성이기 때문에 그 흡수가 불량하여 생체이용률이 매우 낮은 문제점이 있었다.
현재 병원에서 응급환자니 수술환자를 위한 DDB 등 간장약의 주사제의 개발이 절실히 요구되고 있는 데 발맞추어, 물에 난용성인 DDB를 제제학적으로 정맥주사로 개발하려는 연구가 집중적으로 행하여져 왔으나 아직까지 성공하지 못한 실정이다.
본 발명자들도 DDB의 가용성을 위하여 오랜 연구를 행하여 왔다.
본 발명자들은 일반적으로 많은 약물들의 경우에 보다 나은 물리화학적 특성 및 약동력학적 특성을 목적으로 화학적 구조를 일부 변경하였을 경우에 그 약물 특유의 생리활성을 잃어버리거나 원래의 약물이 가지고 있는 생리활성 또는 약동력학적 특성이 바뀌는 경우가 많다. 따라서 본 발명자들은 DDB의 화학적 구조를 변경하여 수용성 물질로 만들되 약물의 약리활성전달부(pharmacophore)로 생각되는 부분은 변경하지 않고, 약물의 약동력학적 특성에 관여하는 부분을 개선하여 DDB 자체의 생리활성을 유지하며 체내대사산물도 또한 동일하도록 DDB의 여러가지 유도체들을 디자인하고 합성하여 실험을 행하였다. 그 결과 상기 일반구조식 (Ⅰ)으로 표시되는 DDB의 유도체가 원래 DDB의 약효과는 그대로 가지며 물에 대단히 잘 녹아서 주사제로 개발할 수 있음은 물론, 경구투여시에도 물에 잘 녹기 때문에 그 생체이용률이 높은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 일반구조식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규의 DDB 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 신규의 DDB 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구조식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규의 DDB 유도체를 활성성분으로 함유하고 통상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 구조식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규의 DDB 유도체는 다음의 스킴에 의하여 합성된다.
스킴 1. DDB 유도체의 합성
Figure kpo00004
식중 R 및 은 탄소수 1 - 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기, 탄소수 6 - 20의 치환 또는 비치환의 아릴기이며, X는 할로겐원자이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물 중 대표적인 화합물로는 다음 화합물을 들 수 있다.
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시디페닐-2-메틸아미노에틸카복실레이드-2'-카복실산,
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시디페닐-2-에틸아미노메틸카복실레이트-2'-카복실산,
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시디페닐-2-프로필아미노메틸카복실레이트-2'-카복실산 및
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시디페닐-2-아이소프로필아미노메틸카복실레이트-2-카복실산
스킴 Ⅰ의 방법에서는 에탄올, 메탄올 등과 같은 저급알칸올 또는 이들 알칸올과 물의 혼합용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리금속의 알콕사이드와 같은 강알칼리로 구조식 (Ⅱ)의 DDB의 메틸에스테르부분을 가수분해하여 카복실산으로 전환시킨 후, 얻어진 구조식 (Ⅲ)의 카복실산을 아세토니트릴 등과 같은 니트릴류, 클로르포름, 디클로로에틸렌 등과 같은 염소화탄화수소 용매 중에서 티오닐클로로이드, 티오닐브로마이드 등과 같은 티오닐할라이드로 아실할라이드로 전환시킨 후 얻어진 구조직 (Ⅳ)의 아실할라이드를 일반구조식 (Ⅴ)의 치환아미노알칸올과 클로로포름, 디클로로에틸렌 등과 같은 염소화탄화수소용매 중에서 반응시켜서 일반구조식 (Ⅰ)의 신규 DDB 유도체를 제조한다.
다음 실시예로써 본 발명은 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 1]
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2-디카복실산의 제조:
DDB 100g과 수산화칼륨 34.8g을 메탄올 350ml와 물의 혼합용매(1:1)에 분산시켜서 110℃에서 24시간동안 환류반응시킨다.
메탄올을 감압하에 제거하고 잔류하는 수용액을 10% 염산용액으로 중화시켜서 석출되는 백색 침전을 여과하고 아세톤으로 3회 세척한 후 건조하여 비스 4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실산[구조식 (Ⅲ)의 디카복실산] 93.3g을 얻는다.
수득률 : 99%
융점 : 317 - 319 ℃
[실시예 2]
비스-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2-메틸아미노에틸카복실레이트-2'-카복실산의 제조 :
실시예 1에서 얻어진 디카복실산 100g을 아세토니트릴과 클로로포름의 혼합용매(1:1) 700ml에 분산시킨다.
이 분산액이 티오닐클로라이드 44.8ml와 디메틸포름아마이드 4ml를 가한 후 90-95℃에서 20시간 환류반응시킨다.
용매를 감압하에 제거하여 비스-4,4'-디메톡시-5.5',6,6'-메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-카보닐클로라이드[구조식(Ⅳ)에 해당하는 아실클로라이드]를 얻는다(수득률; 85%).
얻어진 카보닐클로라이드 100g을 클로로포름 600ml에 분산시킨 후, 1 : 2 몰비의 2-메틸아미노에탄올 52ml을 클로로포름 520ml에 녹여 적하 깔때기(dropping funnel)를 이용하여 상온에서 30분간에 걸쳐서 가하고 반응용액을 상온에서 48시간 교반시킨다.
클로로포름을 감압하에 제거한 후 잔류물을 클로로포름에 용해하고 칼럼 크로마토그래피하고, 이소프로필 알콜과 아세톤의 혼합용매로 재결정하여 표제화합물 16.8g을 순수하게 얻는다.
융점 : 217 - 219 ℃
IR : (Bruker Analysis Messtechnnik GmBH)
KBr method; 3100cm-1, 1710cm-1, 1673cm-1
1H NMR (Bruker, 200mHz)
solvent; DMSO-d6 ; 2.50(s, 3H), 3.12(t, 2H), 3.84(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4,27(t, 2H), 5,97-6.01(m, 4H - 2 doublets with J=6.5), 7.26(s, 1H), 7.46(s, 1H), 9.2정도에(brs - NH)13C NMR (Bruker, 200mHz)
13C NMR(Bruker, 200mHz) :
solvent : DMSO-d6; 166.7, 164.6, 147.0, 146.8, 141.8, 141.7, 137.9, 137.3, 124.2, 122.4, 112.6(2), 111.5, 110.5, 102.1(2), 60.1, 56.9, 46.6, 32.6
Mass : (free base)
HR EI : molecular ion을 LR에서 볼 수 없어서 실행하지 못함.
LR EI : molecular peak는 없으나 -NHCH3가 떨어져 나간 418 peak는 보임.
HR FAB : C21H21O10N : MH+ : 448.1254 (+2.4ppm error) molecular ion 확인
Elemental Analysis : (HCI salt).
Figure kpo00005
[실험예 1 용해도의 측정 :]
실시예 2에서 얻어진 화합물을 대한약전의 규정에 따라서 측정하였다.
화합물들을 각각 증류수에 넣고 20±5℃에서 5분 간격으로 30초마다 세게 흔들어서 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도를 측정하였다.
그 결과, 각각의 화합물을 1g에 용해하는 데 필요한 증류수의 양은 100ml 미만이었다.
따라서 본 발명의 화합물들은 그 용해도가 극히 우수함을 알 수 있다.
[실험예 2 안정성 실험 :]
실시예 2에서 얻어진 화합물을 여러 pH의 완충용액에 용해한 후 40, 60 및 80℃에서 화학적 안정성을 실험하였다.
그 결과 pH 5 근처에서 가장 안정함을 알 수 있었으며, 본 화합물의 분해반응은 완충용액을 구성하는 조성에 의하여 영향을 받게 되는 일반산-염기분해반응에 따른 다는 것을 알 수 있다.
여러가지 pH에서의 반감기는 다음과 같다.
Figure kpo00006
상기의 실험결과로부터 본 발명의 화합물은 주사제 및 액상제제로 사용될 수 있을 정도로 충분한 물에 대한 용해도를 가지고 있을 뿐만 아니라, 캡슐제나 정제 등의 기타제제로 사용하여도 그 용해도가 크기 때문에 생체이용률이 매우 높을 것으로 예상된다.
[실험예 3. 간보호작용실험.]
본 실험에서는 실시예 2의 화합물을 가지고 동물실험을 행하였다.
여기에서는 사염화탄소를 투여하여 간염독성을 유발시키고 본 화합물을 쥐의 꼬리정맥으로 투여한 후 혈청내 AST(Aspartate transaminase) 및 ALT(Alanine transaminase) 등에 미치는 영향을 실험하였다.
[실험동물]
실험동물로는 체중 150-250g의 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley)종 랫트(웅성)를 사용하였으며, 충분한 사료와 물을 공급하면서 온도 25℃, 습도 50%로 유지되는 사육실에서 실시하였다.
[실험방법]
랫트를 정상군, CCl4단독투여군, CCl4및 약물투여군으로 전체를 3군으로 분리하고, 정상군은 5마리, CCl4단독투여군, CCl4및 약물투여군은 각각 10마리로 하여 실험을 실시하였다.
CCl4및 약물투여군은 실험시작 제1일에 약물을 30mg/kg씩 쥐꼬리정맥을 통하여 정맥주사 하였으며, 제2일에는 약물을 60mg/kg씩 쥐꼬리 정맥을 통하여 정맥주사한 후 올리브유에 용해시킨 12.5% CCl4를 0.6ml/kg씩 복강주사하였다.
CCl4단독투여군은 12.5% CCl4를 0.6ml/kg씩을 복강주사하였다.
[채혈 및 혈청분리]
CCl4를 투여한 후 각 흰쥐에 티오펜탈소디움(thiopental sodium)을 40mg/kg 복강주사하여 전신마취시키고, 심장에서 직접 채혈하였으며, 30분간 방치한 다음, 6000rpm에서 20분간 원심분리하여 용혈이 일어나지 않은 혈청을 실험에 사용하였다.
[혈청중 트랜스 아미나아제(transaminase) 활성도 측정 :]
혈청 아스파르테이트 트랜스아미나아제(AST) 및 혈청 알라닌트랜스아미나아제(ALT) 활성도는 라이트만-프랑켈(Reitman-Frankel)법에 준하여 측정하였다.
즉, 1-aspartate와 -ketoglutartate는 AST 기질로 사용하고, dl-alanine과 -ketoglutartate는 ALT 기질로 사용한다.
각 실험관에 AST용 기질액 및 ALT용 기질액을 1ml씩 피펫으로 취하여 넣고, 37℃의 항온조에서 4분간 가온하였다.
다이니트로페닐 하이드라진 (Dinitrophenyl hydrazine :DNPN) 발색액을 1ml씩 가하여 실온에서 방치한 후 0..4N NaOH용액 10ml를 뷰렛을 사용하여 일정한 속도로 가하고 잘 혼화하여 실온에서 10분간 방치한 다음 증류수를 대조로 하여 분광광도계 505nm에서 흡광도를 측정하였으며, 따로 표준액을 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4ml를 취하여 상기와 동일한 조작에 의하여 검정곡선 (Calibration curve)을 작성하여 활성도를 측정하였다.
[실험결과]
실험결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
AST 활성도는 CCl4단독투여군이 2700±216.3(Karmen unit)의 증가를 보인 데 대하여 약물투여군에서는 1315±289.4(Karmen unit)로 P＜0.05의 현저한 감소를 나타내었다. ALT활성도는 CCl4단독투여군에 2610±550.7(Karmen unit)의 증가를 보인데 대하여 약물투여군에서는 990±122.8(Karmen unit)로 P＜0.05의 현저한 감소를 나타내었다.
표 1 : CCl4를 투여한 흰쥐에서 SAST 및 SALT에 대한 약물의 효과
(Karmen unit/ml)
Figure kpo00007
상기의 실험결과로부터 본 발명의 화합물들은 간염치료와 간질환예방에 탁월한 효과가 있는 것으로 평가된다.
[실험예 4. 급성독성실험 :]
본 실험에서는 실시예 2의 화합물을 가지고 급성정맥동성실험을 식품의약품안전본부 독성연구소에서 수행하였다.
[시험동물 및 사육조건 :]
본 실험에 사용한 시험동물은 식품의약품안전본부 독성연구소 실험동물자원실에서 생산된 SPF SD계 랫드를 분양 받아 약 1주일간 순화시킨 후 건강한 동물을 선택하여 온도 23+3℃, 습도 50+5%, 배기 10-15회/hr, 형광등 명암 12hr cycle, 조도 150-300lux의 환경조건에서 폴리카보네이트 사육상자(280W x 400L x 1700H mm)에 넣어 실험하였으며, 시험기간동안 사용한 깔짚은 고압증기 멸균기로 121℃에서 15분간 멸균한 다음 사용하였다.
물 섭취는 멸균 수도수를 시험 동물에 자유로이 공급하였다.
[군분리 및 적정투여용량의 설정 :]
투여용량의 설정은 예비시험결과 및 시험물질의 용해도 등을 고려하여 최고 용량군 400mg/kg, 고용량군 307mg/kg, 중등용량군 236mg/kg, 저용량군 182mg/kg, 최저용량군 140mg/kg으로 설정하였고 (공비 ; 1.3) 대조군에서는 생리식염수를 투여하였다.
시험물질을 투여하기 직전 시험동물의 체중범위는 수컷 277-316g 및 암컷 182-233g 이였고, 연령은 약 7-8주령이었다.
[시험물질 조제 및 투여 :]
실시예 2의 시험물질을 투여 직전 생리식염수에 20mg/ml 농도를 용시조제하여 사용하였으며, 투여직전에 측정한 체중에 따라 시험물질의 투여량을 산출하여 랫드에 1회 꼬리 정맥에 투여하였다.
[관찰 및 검사항목 :]
(가) 일반증상관찰 : 모든 시험동물에 대한 임상증상은 투여 당일에는 투여 후 6시간까지는 매시간 마다, 투여 1일부터 7일까지는 1일 1회씩 관찰하였다.
(나) 체중측정 : 시험에 사용된 모든 시험동물에 대하여 시험물질 투여당일(0일), 투여후 1일, 3일, 5일, 7일째에 체중을 측정하였다.
(다) 부검 : 시험 종료 후 시험동물을 CO2로 가볍게 마취하고 설하동맥 및 복대동맥 절단방법으로 치사시킨 다음 외관 및 내부장기 이상유무를 육안으로 상세히 관찰하였으며, 부검 직전 체중을 측정하였다.
[통계학적분석 :]
투여에 의한 체중변화를 측정하기 위하여 Bartlett's test for homogeneity of variance를 실시한 후 one-way analysis of variance test 및 Scheff's test를 실시하여 대조군과 시험물질 투여군을 비교하였고, 유의성은 p＜0.05 수준에서 검정하였다.
LD50값은 약리학 계산법(Pharmacologic Calculation System : Ver. 4.1; Springer-Verlag, NY, 1986)을 이용하여 리치필드-윌콕슨(Litchfied-Wilcoxon)법에 의하여 97% 신뢰한계 내에서 결정하였다.
[결 과 :]
(가). 사망예 및 임상증상; 투여결과 사망체계(사망개체수/투여개체수)는 최고 10/10, 중등 6/10, 저 2/10, 최저 0/10이였고 사망개체는 투여 후 1시간 이내에 사망하였으며, 그 후 생존개체는 모두 정상으로 회복하였다.
(나). 체중변화; 모든 투여용량군에서 대조군에 비하여 유의성 있는 체중변화는 관찰되지 않았다.
(다). 육안적 부검소견; 대조군과 모든 투여 용량군에서 사망개체와 생존개체에서 별다른 육안적 이상 소견이 관찰되지 않았다.
이상의 결과를 종합하면, 수용성 DDB유도체(DDB-S)의 랫드에 대한 급성정맥독성시험에서 LD50은 수컷 244.1mg/kg, 암컷 232.5mg/kg 이였다.
이상의 결과로부터 본 발명의 화합물들은 독성이 아주 작고 안전한 화합물임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 따라서 간질환의 예방과 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은 일일 10mg 내지 200mg을 1회 내지 수회 분할하여 투여할 수 있다.
이 용량은 환자의 나이, 성별 및 질병의 정도 등에 의하여 가감될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 통상으로 사용되는 부형제와 함께 약제학적으로 통상으로 사용되는 방법으로 통상의 약학적 제제, 예를 들면, 주사제, 액제, 시럽제, 정제, 캡슐제 등으로 제제화하여 약학적 제제를 제조할 수 있다.
다음에 제제 실시예를 예시한다.
[제제실시예 1: 주사제의 제조]
실시예 2의 화합물 10mg
주사용 멸균증류수 적량
pH 조절제 적량
실시예 2의 화합물 10mg을 주사용 증류수에 용해하고 pH조절제로 pH 약 7.5로 조절한 다음 전체를 주사용증류수로 2ml로 한 후 2ml 용량의 앰플에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
[제제 실시예 2 : 정제의 제조]
실시예 2의 화합물 100mg
유당 100mg
전분 100mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
[제제실시예 3 : 캡슐제의 제조]
실시예 2의 화합물 100mg
유당 50mg
전분 50mg
탈크 1mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
[제제실시예 4 : 시럽제의 제조]
실시예 2의 화합물 1000mg
설탕 10g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 시럽제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100ml의 갈색병에 충진하고 멸균시켜서 시럽제를 제조한다.

Claims (3)

  1. 다음 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00008
    식중, R은 탄소수 1-4의 저급 알킬기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 다음 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물을 가수분해하여 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하고, 제조된 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜서 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 제조한 후 여기에 일반구조식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    식중, R은 탄소수 1-4의 저급 알킬기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
  3. 다음 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하고 여기에 약제학적으로 허용되는 부형제를 가하고 통상의 약제학적 방법으로 통상의 약학적 제제로 제형화하여 제조된 간질환의 치료 및 예방 효과를 갖는 약학적 조성물.
    Figure kpo00010
    식중, R은 탄소수 1-4의 저급 알킬기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
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