KR100198491B1 - 신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100198491B1 KR100198491B1 KR1019950014836A KR19950014836A KR100198491B1 KR 100198491 B1 KR100198491 B1 KR 100198491B1 KR 1019950014836 A KR1019950014836 A KR 1019950014836A KR 19950014836 A KR19950014836 A KR 19950014836A KR 100198491 B1 KR100198491 B1 KR 100198491B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ddb
- lower alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 다음 일반구조식 (I)로 표시되는 신규 DDB 유도체에 관한 것이며, 이 일반구조식 (I)의 화합물은 DDB와 같은 생리활성을 가지며 그 용해도가 극히 커서 주사제로 사용될 수 있음은 물론 경구제로 사용됨에 있어서도 생체이용도가 높은 화합물이다.
식중 R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기, 탄소수 6-20의 치환 또는 비치환의 아릴기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
Description
본 발명은 다음 일반구조식 (I)로 표시되는 DDB 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
식중 R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6-20의 아릴기이며, n은 1-2의 정수이다.
오래전부터 구기자(Fructus of Schizandra chinensis)는 간장과 신장을 보호하고, 당뇨병, 두통, 동통 및 현훈 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
DDB는 다음의 구조식 (II)를 가지는 화합물이다.
DDB는 구기자에서 추출된 쉬산드린 C(Schisandrin C)란 성분이 관여된 것으로, 처음에 쉬산드린 C의 합성에 필요한 중간물질로서 합성되었는데, 1977년 이후 DDB 자체가 간장장애에 상당한 효과가 있는 것으로 알려져, 정제로서 간장장애에 경구투여되기 시작되었다. 그후 국내에서는 DDB는 니셀 등의 상품명으로 간장약으로 널리 시판되고 있다. 그러나, DDB는 물에 극히 난용성이므로 주사제로서의 사용이 불가능할 뿐만 아니라, 경구투여시에 있어서도 난용성이기 때문에 그 흡수도가 낮아서 생체이용률이 낮은 문제점이 있었다. 현재에 병원에서 응급환자를 위한 DDB의 주사제의 개발이 절실히 요구되어 있어, 물에 난용성인 DDB를 제제학적으로 정맥주사제로 개발하려는 연구가 집중적으로 행하여져 왔으나 아직까지 성공하지 못한 실정이다.
본 발명자들도 DDB의 가용화에 대하여 오랜 연구를 행하여 왔다. 본 발명자들은 일반적으로 많은 약물들의 경우에, 보다 나은 물리화학적 특성 및 약동력학적 특성을 목적으로 화학적 구조를 일부 변경하였을 경우에 그 약물 특유의 생리활성을 잃어버리거나 또는 원래의 약물이 가지고 있는 생리활성 또는 약동력학적 특성이 바뀌는 경우가 많다. 따라서 본 발명자들은 DDB의 화학적 구조를 변경하여 수용성 물질로 만들되 약물의 pharmacophore로 생각되는 부분은 변경하지 않고, 약물의 약동력학적 특성에 관여하는 부분을 개선하여 DDB 자체의 생리활성을 유지하며 체내 대사산물도 또한 동일하도록 DDB의 여러가지 유도체들을 디자인하고 합성하여 실험을 하였다. 그 결과 상기 일반구조식 (I)로 표시되는 DDB의 유도체가 원래의 DDB의 약효는 그대로 가지며 물에 대단히 잘 녹아서 주사제로 개발할 수 있음은 물론, 경구투여시에도 물에 잘 녹기 때문에 그 생체이용률이 높은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 구조식 (I)로 표시되는 신규 DDB 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구조식 (I)로 표시되는 신규의 DDB 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식 (I)로 표시되는 신규의 DDB 유도체를 활성성분으로 함유하고 통상의 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 구조식 (I)로 표시되는 신규의 DDB 유도체는 다음의 Schemes에 의하여 합성된다.
식중 R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기, 탄소수 6-20의 치환 또는 비치환의 아릴기이며, X는 할로겐원자이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 일반구조식 (I)의 화합물중 대표적인 화합물로는 다음 화합물을 들 수 있다.
비스 디메틸아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트,
비스 디에틸아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트,
비스 디프로필아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트,
비스 디아이소프로필아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트 및
비스 디벤질아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트.
스킴 1의 방법에서는 에탄올, 메탄올 등과 같은 저급알칸올 또는 이들 알칸올과 물의 혼합용매 중에서 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 등과 같은 알칼리금속의 알콕사이드와 같은 강알칼리로 구조식 (II)의 DDB의 메틸에스테르부분을 가수분해하여 카복실산으로 전환시킨 후, 얻어진 구조식 (III)의 카복실산을 아세토니트릴 등과 같은 니트릴류, 클로로포름, 디클로로에틸렌 등과 같은 염소화 탄화수소 용매 중에서 티오닐클로로이드, 티오닐브로마이드 등과 같은 티오닐할라이드로 아실할라이드로 전환시킨 후 얻어진 구조식 (IV)의 아실할라이드를 일반구조식 (V)의 치환아미노알칸올과 클로로포름, 디클로로에틸렌 등과 같은 염소화탄화수소용매 중에서 반응시켜서 일반구조식 (I)의 신규 DDB 유도체를 제조한다.
스킴 2의 방법에서는 스킴 1에서와 같이 제조된 산할라이드(IV)에 라파포름알데히드를 반응시켜서 구조식 (VI)의 화합물을 제조한 후 여기에 구조식 (VII)의 아민을 반응시켜서 일반구조식 (I')의 화합물을 제조한다.
다음 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[비스 4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실산의 제조]
DDB 17.3g과 수산화칼륨 3.6g을 메탄올 400ml와 물의 혼합용매(1:1)에 분산시켜서 110℃에서 12시간동안 환류반응시킨다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔류하는 수용액을 10% 염산용액으로 중화시켜서 석출되는 백색 침전을 여과하고 아세톤으로 3회 세척한 후 건조하여 비스 4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2-2'-디카복실산[구조식 (III)의 디카복실산] 15.8g을 얻는다.
수득률 : 95%
융점 : 317-319℃.
[실시예 2]
[비스 디메틸아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트의 제조]
실시예 1에서 얻어진 디카복실산 2g을 아세토니트릴과 클로로포름의 혼합용매(1:1) 80ml에 분산시킨다. 이 분산액에 티오닐클로라이드 2ml와 디메틸포름아마이드(DMF) 40microliter를 가한 후 90-95℃에서 5시간 환류반응시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 비스 4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-카보닐클로라이드[구조식 (IV)에 해당하는 아실클로라이드]를 얻는다. 얻어진 카보닐클로라이드 물질 2g을 클로로포름 60ml에 분산시킨 후, 1:2 몰비의 2-메틸아미노에탄올 1.6ml을 클로로포름 20ml에 녹이 적하 깔때기(dropping funnel)를 이용하여 상온에서 15분간에 걸쳐서 가하고 반응용액을 상온에서 24시간 교반시킨다. 클로로포름을 감압하에 제거한 후 잔류물을 클로로포름에 용해하고 칼럼 크로마토그래피하고, 이소프로필알콜과 아세톤의 혼합용매로 재결정하여 표제화합물 2.36g을 순수하게 얻는다.
수득률 : 83%
융점 : 152-154℃.
원소분석
[실시예 3]
[비스 디벤질아미노메틸-4,4'-디메톡시-5,5',6,6'-디메틸렌디옥시 디페닐-2,2'-디카복실레이트의 제조]
실시예 2에서 제조된 중간물질인 아실클로라이드 2.0g을 아세토니트릴 50ml에 분산시키고, 이 현탁액에 3:1 몰비의 파라포름알데히드 1g과 염화아연 4.19g을 가하고 90-100℃에서 6시간 환류반응시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 클로로메틸에스테르 (VI)를 얻는다. 이 클로로메틸화합물을 클로로포름 50ml에 용해시킨 후 10.0몰비의 벤질아민 11.2ml를 가하여 실온 혹은 40-5-℃에서 6시간 교반시켜서 얻어진 물질을 이소프로필알콜에서 재결정시켜서 표제화합물 1.31g을 얻는다.
수득률 : 52%
융점 : 148-150℃
[실험예 1]
[용해도 측정]
실시예 2 및 3에서 얻어진 화합물을 대한약전의 규정에 따라서 측정하였다. 화합물들을 각각 증류수에 넣고 20±5℃에서 5분간격으로 30초마다 세게 흔들어서 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도를 측정하였다.
그 결과, 각각의 화합물을 1g 용해하는데 필요한 증류수의 양은 100ml 미만이었다.
따라서 본 발명의 화합물들은 그 용해도가 극히 우수함을 알 수 있다.
[실험예 2]
[안정성 실험]
실시예 2 및 3에서 얻어진 화합물들을 여러 pH의 완충용액에 용해한 후 60℃에서 화학적 안정성을 시험하였다. 그 결과 pH 5-8범위에서는 15일간 60℃의 항온조에서 방치하여도 거의 분해되지 않았으며, 매우 안정함을 알 수 있다.
pH 2, 3, 4와 pH 5-8 및 pH 9, 10에서의 반감기는 다음과 같다.
상기의 실험결과로부터 본 발명의 화합물을 주사제 및 액상제제로 사용될 수 있을 정도로 충분한 수용해도를 가지고 있을 뿐만 아니라, 갭슐제나 정제 등의 기타 제제로 사용하여도 그 용해도가 크기 때문에 생체이용도를 높일 수 있다.
[실험예 3]
본 실험에서는 실시예 2의 화합물을 가지고 동물실험을 행하였다. 여기에서는 사염화탄소를 투여한 쥐에서 SGOP 및 SGPT에 미치는 영향을 실험하였다.
1) 실험동물 :
실험동물로는 체중 150-250g의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 종 랫트(웅성)를 사용하였으며, 충분한 사료와 물을 공급하면서 온도 25℃, 습도 50%로 유지되는 사육실에서 사육하였다.
2) 실험방법 :
흰쥐를 정상군, CCl4단독투여군, CCl4및 약물투여군으로 전체를 3군으로 분리하고, 정상군은 5마리, CCl4단독투여군과 CCl4및 약물투여군은 각각 10마리로 하여 실험을 실시하였다. CCl4및 약물투여군은 실험시작 제1일에 약물을 20mg/kg씩 쥐꼬리 정맥을 통하여 정맥주사하였으며, 제2일에는 약물을 60mg/kg씩 쥐꼬리 정맥을 통하여 정맥주사한 후 올리브유에 용해시킨 12.5% CCl4를 0.6mg/kg씩 복강주사하였다. CCl4단독투여군은 12.5% CCl4를 0.6mg/kg씩 복강주사하였다.
3) 채혈 및 혈청분리 :
CCl4를 투여한 후 각 흰쥐에 티오펜탈 소디움(thiopental sodium)을 40mg/kg 복강주사하여 전신마취시키고, 심장에서 직접채혈하였으며, 30분간 방치한 다음, 3500rpm에서 20분간 원심분리하여 용혈이 일어나지 않은 혈청을 실험에 사용하였다.
4) 혈청중 트랜스아미나아제(transaminase)활성도 측정 :
혈청 글루타믹 피루베이트 트랜스아미나아제(Glutamic pyruvate transamina se: S-GPT) 및 혈청 글루타믹 옥살로아세테이트 트랜스아미나아제(Glutamic oxaloacetate transaminase: S-GOT)활성도는 라이트만-프랑켈(Reitman-Frankel)법에 준하여 측정하였다. 각 시험관에 S-GPT용 기질액 및 S-GOT용 기질액을 1ml씩 피펫으로 취하여 넣고, 37℃의 항온조에서 4분간 가온한 후 피검혈청을 0.2ml씩 가하여 S-GOT인 경우에는 1시간, S-GPT인 경우에는 30분간 37℃의 항온조에서 가온하였다. 디니트로페닐 하이드라진(Dinitrophynyl hydrazine:DNPN)발색액을 1ml씩 가하여 실온에서 방치한 후 0.4N NaOH용액 10ml를 뷰렛을 사용하여 일정한 속도로 가하고 잘 혼화하여 실온에서 10분간 방치한 다음 증류수를 대조로 하여 분광광도계(Spectrophotometer) 505nm에서 흡광도를 측정하였으며, 따로 표준액을 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4ml를 취하여 상기와 동일한 조작에 의하여 검정곡선(Calibration Curve)를 작성하여 활성도를 측정하였다.
5) 실험결과 :
실험결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
GOT 활성도는 CCl4단독투여군이 2700±216.3의 증가를 보인데 대하여 약물투여군에서는 1315±289.4로 P0.05의 현저한 감소를 나타내었다.
GPT 활성도는 CCl4단독투여군에 2610±550.8의 증가를 보인데 대하여 약물투여군에서는 990±122.8로 P0.05의 현저한 감소를 나타내었다.
상기의 실험결과로부터 본 발명의 화합물들은 간염치료와 간질환예방에 탁월한 효과가 있는 것으로 평가된다.
[실험예 4]
[급성독성실험]
본 실험에서는 실시예 2 및 3의 화합물들의 급성독성실험을 행하였다. 화합물 각각을 생리식염수에 용해하여 0.2-0.4ml의 주사용량으로 ICR계 마우스(웅성: 20-25g)에 꼬리정맥을 통하여 정맥주사하였다. ICR계 마우스 숫컷 10마리를 한군으로 하여 6가지 이상의 용량(500-150mg/kg)으로 1회 정맥주사 한후 1주일간 생사여부를 관찰하여 치사동물수를 측정하여 프로빗분석(Probits Analysis)에 의해 LD50값을 구하였다. 그 결과는 각각 LD50, i.v. in mice: 954mg/kg 이상이었다.
이상의 결과로부터 본 발명의 화합물들은 독성이 아주 작고 안전한 화합물임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 따라서 간질환의 예방과 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은 일일 10mg 내지 2000mg을 1회 내지 수회 분할하여 투여할 수 있다. 이 용량은 환자의 나이, 성별 및 나이 및 질병의 정도 등에 의하여 가감될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 통상으로 사용되는 부형제와 함께 약제학적으로 통상으로 사용되는 방법으로 통상의 약학적 제제 예를 들면, 주사제, 액제, 시럽제, 정제, 캡슐제 등으로 제제화하여 약학적 제제를 제조할 수 있다.
다음에 제제실시예를 예시한다.
[제제실시예 1]
[주사제의 제조]
실시예 2의 화합물 100mg
주사용 멸균증류수 적량
pH 조절제 적량
실시예 1의 화합물 100mg을 주사용증류수에 용해하고 pH조절제로 pH 약 7.5로 조절한 다음 전체를 주사용증류수로 2ml로 한 후 2ml용량의 앰플에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
[제제실시예 2]
[정제의 제조]
실시예 2의 화합물 100mg
유당 100mg
전분 100mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
[제제실시예 3]
[캡슐제의 제조]
실시예 3의 화합물 100mg
유당 50mg
전분 50mg
탈크 1mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
[제제실시예 4]
[시럽제의 제조]
실시예 2의 화합물 1000mg
설탕 10g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 시럽제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100ml의 갈색병에 충진하고 멸균시켜서 시럽제를 제조한다.
Claims (4)
- 다음 일반구조식 (I)로 표시되는 화합물.식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 벤질기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
- 다음의 구조식 (II)로 표시되는 화합물을 가수분해하여 구조식 (III)의 화합물을 제조하고, 제조된 구조식 (III)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜서 구조식 (IV)의 화합물을 제조한 후 여기에 일반구조식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 일반구조식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 벤질기이며, X는 할로겐원자이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
- 구조식 (II)로 표시되는 화합물을 가수분해하여 구조식 (III)의 화합물을 제조하고, 제조된 구조식 (III)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜서 구조식 (IV)의 화합물을 제조한 후, 여기에 파라포름알데히드를 반응시켜서 구조식 (VI)의 화합물을 제조한 후 여기에 구조식 (VII)의 아민을 반응시켜서 일반구조식 (I')의 화합물을 제조하는 방법.식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 벤질기이고, X는 할로겐원자이다.
- 다음 일반구조식 (I)의 화합물을 유효성분으로 함유하고 여기에 약제학적으로 허용되는 부형제를 가하고 통상의 약제학적 방법으로 통상의 약학적 제제로 제형화하여 제조된 간질환 치료 및 예방용 약학적 제제.식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 벤질기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950014836A KR100198491B1 (ko) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | 신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950014836A KR100198491B1 (ko) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | 신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR970001341A KR970001341A (ko) | 1997-01-24 |
| KR100198491B1 true KR100198491B1 (ko) | 1999-06-15 |
Family
ID=19416533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950014836A KR100198491B1 (ko) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | 신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100198491B1 (ko) |
-
1995
- 1995-06-05 KR KR1019950014836A patent/KR100198491B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970001341A (ko) | 1997-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0103647B1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
| EP0346883B1 (en) | Expectorant comprising hydroxy-alkylcysteine derivative | |
| CN115304593B (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| JPH0430924B2 (ko) | ||
| KR20010079696A (ko) | 피라진 화합물 | |
| KR20170061493A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| IE81142B1 (en) | Divalent metal salts of indomethacin | |
| KR880002433B1 (ko) | 아스코크롤린 유도체의 제법 | |
| KR100198491B1 (ko) | 신규 수용성 ddb 유도체 및 그 제조방법 | |
| US4861771A (en) | Carbamates of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4'-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine as prodrugs | |
| KR20170071431A (ko) | 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| US20120270908A1 (en) | Substituted 3 -hydrozypyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR100231013B1 (ko) | 수용성ddb유도체및그제조방법 | |
| LU83928A1 (fr) | Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methyphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| US3574852A (en) | Treating depression with the n-oxide of n-(3' - dimethylamino propyl)-iminodibenzyl | |
| US3961064A (en) | Pharmaceutical composition for remedy of hyperammoniemia | |
| US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
| JPH0372468A (ja) | トリアゾール化合物及びこれを含有する抗真菌剤 | |
| JP3573766B2 (ja) | ２−ニトロイミダゾール−１−イル−ｎ−プロパルギルアセトアミド | |
| JPH0141624B2 (ko) | ||
| KR840001559B1 (ko) | 니코틴 아미드 유도체의 제조방법 | |
| BE1001262A4 (fr) | Procede en vue de provoquer la regression de la leucemie et l'inhibition de la croissance des tumeurs chez les mammiferes. | |
| KR20230172013A (ko) | 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법 및 이의 조성물 | |
| JPH0228575B2 (ja) | Kokanenzai |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120106 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121228 Year of fee payment: 15 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |