KR20170071431A - 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 - Google Patents

오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체(polymorphs) 1형, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체(polymorphs) 1형은 간질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로 이용할 수 있다.

Description

오로트산 L-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도{Crystalline Polymorph of L-Carnitine orotate, Method for Preparing or Use Thereof}
본 발명은 오로트산 L-카르니틴 (L-carnitine orotate)의 결정질 다형체(polymorph) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 오로트산 L-카르니틴은 화학식 3-카르복시-(R)-2-하이드록시-N,N,N-트리메틸-1-프로판아미늄 1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-4-피리미딘카르복실레이트(3-carboxy-(R)-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl -1-propanaminium 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinecarboxylate)로 표기되며 317.3의 분자량을 갖는다. 오로트산 L-카르니틴은 오로트산(orotic acid)과 L-카르니틴(L-Carnitine)이 1:1의 당량(molar ratio)으로 이온결합을 이루고 있는 흰색의 분말이다.
화학식 1
Figure pat00001
L-카르니틴은 체내에서도 생성되는 내인성 물질로서 지방을 분해하는데 있어 필수적인 역할을 하는데, 지방이 미토콘드리아에 흡수되어 에너지로 사용될 경우, 지방산이 미트콘드리아의 막을 통과할 때 필요한 성분이다. L-카르니틴의 체내 생성양은 노화에 의해 억제되므로 고령자 및 L-카르니틴이 부족한 경우에는 식이를 통해 보충할 필요가 있다.
L-카르니틴은 인습성이 강한 물리화학적 특성을 갖기 때문에 통상 다른 물질과 흡습성을 억제한 염을 형성시키기도 한다.
1962년에 공개된 일본특허 제303067호(Tanabe Seiyaku, 공개특허 제5199/19호)에 의하면 오로트산 D,L-카르니틴의 합성법이 공개되어 있으며, 종래의 다른 염류, 이를테면 염화 카르니틴(D,L-Carnitine chloride) 대비 인습성이 개선된 것으로서 보고되고 있다.
미국특허 제4,602,039호(Sigma-Tau, 1986년)에는 D,L-카르니틴이 아닌 L-카르니틴의 푸마레이트 염과 말리에이트 염을 개시하고 있다.
1984년에 공개된 프랑스 공개특허 제2,529,545호에는 인습성이 개선된 염류로서 L-카르니틴의 황산염과 옥살산염이 개시되어 있다.
유럽특허 EP0434088(Lonza)에는 인습성이 개선된 염류로서 2：1 당량의 L-카르니틴과 L-타르타르산과의 염류가 개시되어 있다.
대한민국 등록특허 10-0294329에는 간질환치료 및 예방을 위한 목적으로 D,L-카르니틴 오로트산과 비타민 B군 화합물의 혼합물에 대한 조성물이 개시되어 있다.
대한민국 등록특허 10-1291186에서는 인습성이 개선된 염류로서 Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(Napadisilate)이 개시되어 있다. 해당 발명에서는 L-카르티닌의 주석산염, 푸마르산염, 염산염과 더불어 결정성 및 출처가 명시되지 않은 L-카르니틴 오로트산을 L-카르니틴 헤미나파디실레이트와 인습성 및 가속조건 하에서의 안정성을 비교하고 있다. 해당 발명에서는 L-카르니틴 오로트산의 경우 오로트산이 독자적인 생리활성을 가지고 있는 물질이기 때문에 L-카르니틴의 약리학적 효능을 그대로 유지하면서 원치 않는 독성 또는 부작용을 나타내지 않는 산부가염을 만들고자 하는 목적에는 적합하지 않다는 문제점이 있다고 지적하고 있다. 하지만 이는 이미 오랜 기간 시판되어 안전성이 입증된 간장 약물 고덱스의 주성분이 D,L-카르니틴 오로트산이라는 점에서 오로트산의 독성이나 부작용을 우려하는 것은 적절치 않다.
오로트산은 비타민 B13이라고도 하며, 당질을 에너지로 바꾸는 효소를 체내에서 합성하는 경우에 중간물질로서 작용한다. 또한 사람을 포함한 대다수의 고등동물의 체내에서 자체 합성되는 내인성 물질로서 간장 장애를 예방하고 노화를 방지하는 데 도움을 주며, 성장 촉진에도 관여하는 것으로 알려져 있으며, 채소 등 천연에 널리 존재한다. 또한 오로트산은 의약원료의 약제학적으로 허용되는 염(Pharmaceutical salt)으로 널리 사용되어지고 있다.
오로트산은 여러 유익한 생리활성이 보고되어 있는데, 질환 모델에서 간염을 예방하는 효과 및 간암에 대한 예방효과가 있음이 보고되어 있다. (Orotic Acid: Synthesis, Biochemical Aspects and Physiological Role, CihaA., Reutter, W, 1980, Springer)
대한민국에서는 트란스아미나제(SGPT)가 상승된 간질환의 치료를 위한 용도로서 D,L-카르니틴 오로트산 150 mg이 함유된 캡슐 의약품이 고덱스(GODEX)란 상품명으로 시판되고 있으며, 2016년에는 D,L-카르니틴 오로트산의 함량을 2배 늘려 300 mg을 함유한 일반의약품인 가네진이 발매되어 시판되고 있다.
본 발명자들은 대한민국 등록특허 10-1291186에서 독성 또는 부작용의 우려가 언급된 오로트산이 오랜 기간 처방된 전문의약품에서 안전성이 입증되었으며, 오로트산의 함량이 두 배 증가된 일반의약품까지 출시되어 있는 점을 고려하고, 오로트산이 미국 및 유럽에서 칼슘 오로트산, 마그네슘 오로트산, L-라이신 오로트산 등 식품으로 시판되는 점을 고려하여 오로트산이 갖는 생리활성이 간장약의 성분으로서 유익할 것으로 판단하였다.
인체에 생리활성을 갖는 카르니틴의 이성질체는 D형이 아닌 L형이기에 본 발명자들은 L-카르니틴과 오로트산의 결정다형을 찾기 위해 많은 노력을 기울였다. 통상 라세믹 화합물과 그것의 광학 이성질체(Enantiomer)는 물리화학적 성질이 다른 특성을 갖기 때문에 본 연구를 통해 도출한 결정다형은 종래의 라세믹 카르니틴 오로트산과는 전혀 다른 물성을 갖게 된다. 본 발명자들은 L-카르니틴 오로트산의 다양한 제조 방법 및 최적화 연구를 통해 특정한 조건하에서 열역학적으로 안정하고 인습성이 개선된 신규한 결정형을 발굴할 수 있었다.
L-카르니틴은 다양한 생리활성이 널리 입증되어 있고, 의약품 뿐 아니라 전세계적으로 식품으로도 사용이 가능하며, 장기간 투여해도 인체에 무해함이 잘 알려져 있는 내인성 물질이다. 반면에 그것의 광학이성질체인 D-카르니틴은 장기간 투여에 따른 독성 등에 대한 연구가 진행된 바 없으며, 인체에 유익한 생리활성이 알려져 있지 않고, 식품으로 허가되어 있지도 않다.
문헌 ‘Jellin J, Gregory, PJ, eds. L-Carnitine. Natural Medicines Comprehensive Database 2011; http://www.naturaldatabase.com’에 의하면 D-카르니틴과 L-카르니틴을 함께 섭취하는 것은 생리활성이 없는 D-카르니틴의 경쟁적 간섭에 의해 L-카르니틴이 갖는 활성을 약화시킨다는 것이 알려져 있다. 한편, 해당 문헌에는 D-카르니틴을 지속적으로 섭취하게 되면 L-카르니틴이 부족한 것과 같은 증상, 이를테면 근육의 약화 등 이 나타날 수도 있다고 보고되고 있다.
본 발명자들은 D,L-카르니틴 오로트산의 지속적 섭취가 오히려 L-카르니틴의 효능을 약화시킬 수도 있다는 것에 착안하고, 결국 인체에 도움이 되지 않는 D형을 제거한 이성질체 형태인 L-카르니틴 오로트산에 대해서 연구를 진행하였다. L-카르니틴 오로트산의 약제학적으로 유용한 결정다형에 대해서는 보고된 바가 없었으며, 종래의 발명에서는 오로트산이 L-카르니틴에서 부작용의 우려 및 인습성 등으로 적절한 염류가 될 수 없다고 보고되어 있었기 때문에 본 발명자들은 인체 투여에 적절하지 않은 D,L-카르니틴 대신 L-카르니틴을 활성성분으로 하기 위해 활성에 있어서 시너지를 낼 수 있는 최적의 염류인 오로트산을 사용할 수 있도록 인습성 및 안정성에 있어서 문제가 없는 약제학적으로 유용한 오로트산 L-카르니틴의 신규한 결정다형을 개시하고자 한다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정다형(polymorphs)을 스크리닝 하였다. 그 결과, 오로트산 및 L-카르니틴을 몰비로 반응시키고, 반응용매로서 물 또는 특정 유기용매 및 그 혼합물을 사용하여 교반 후 여과 시 최적화된 물성을 갖는 신규 결정형을 제조할 수 있음을 확인하였으며, 이를 분말 X-선 회절 데이터와 DSC 데이터를 통해 확인함으로써 오로트산 L-카르니틴의 신규한 결정다형 1형을 개시하고자 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 결정질 다형체 1형인 것을 특징으로 하는 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정성 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 1형을 포함하는 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 간질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 9.6o± 0.2o, 11.5o± 0.2o, 14.8o± 0.2o, 15.8o± 0.2o, 17.3o± 0.2o, 18.7o± 0.2o, 19.3o± 0.2o 및 22.3o± 0.2o, 23.4o± 0.2o, 25.7o± 0.2o, 26.8o± 0.2o 및 27.9o± 0.2o에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열온도 169 ℃± 4℃와 189 ℃± 4℃에서 두 개의 흡열피크를 보이며, 결정질 다형체 1형인 것을 특징으로 하는 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체를 제공한다.
본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체는 인습성 및 안정성에 있어서 문제가 없는 약제학적으로 유용한 오로트산 L-카르니틴의 신규한 결정다형이다.
의약에 있어 결정다형이 중요한 이유는 약물에 따라 다양한 형태로 결정다형이 존재할 수 있으며, 종종 특정 결정다형은 의약원료 제조의 용이성, 용해도, 저장 안정성, 완제 제조의 용이성 및 생체 내 약리활성에 영향을 줄 수 있기 때문이다.
우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위함 등등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 오로트산 L-카르니틴의 신규한 결정다형이 열역학적 안정성, 인습성, 물리화학적 특성이 우수하며, 장기 보관 및 가속 안정성 조건 등 저장 시에 결정형의 전이를 일으키지 않으므로 의약 원료 제조 및 완제 제조에 최적화된 결정형임을 확인할 수 있었다.
이에 본 발명자들은 지금까지 알려지지 않았던 오로트산 L-카르니틴의 결정다형과 그것들에 대한 물리화학적 특성을 밝히며, 신규한 결정형이 갖는 약물학적 장점들을 개시하고자 한다.
본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체는 분말 X선 회절(PXRD)분석 및 시차주사 열량(DSC)분석을 통해 특정된 신규한 결정질 다형체로서, 본 발명은 결정질 다형체가 1형인 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체를 제공한다.
본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체 1형은 도 3의 시차주사 열량(DSC) 특성을 갖는다.
DSC 온도 기록도에 관련하여 보고된 값은 ± 4℃의 차이를 나타낼 수 있는데, 이는 DSC를 통해 관찰된 온도는 승온 속도, 샘플 제조 방법 및 사용한 기기의 종류에 따라 ± 4℃ 범위의 편차를 가질 수 있기 때문이다.
본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체 1형을 확인 및 결정하는 가장 합리적인 방법은 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과의 특징적인 2θ 회절각을 근간으로 하고, 온도 시차주사 열량계(DSC) 측정 결과에 의해 구체화하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 제조방법을 제공한다: (a) L-카르니틴 및 오로트산에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매를 첨가하고 교반한 다음 여과하여 유기용매로 세척하는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 40-50℃에서 12-20시간 동안 진공건조하는 단계.
이하, 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) L-카르니틴 및 오로트산에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매의 첨가 및 교반한 다음 여과하여 유기용매로 세척
우선, 본 발명의 방법은 (a) L-카르니틴 및 오로트산에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매를 첨가하고 교반한 다음 여과하여 유기용매로 세척하는 단계를 거친다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 L-카르니틴 및 오로트산은 당량비 1:0.8-1.05로 혼합될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 당량비 1:0.9-1.05로 혼합되거나, 또는 당량비 1:0.95-1.05로 혼합될 수 있다.
상기 단계 (a)의 유기용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 교반 전 첨가되는 유기용매는 L-카르니틴과 오로트산의 중량에 대하여 5(부피/중량)배-10(부피/중량)배로 첨가되고, 상기 단계 (a)에서 세척을 위한 유기용매는 L-카르니틴과 오로트산의 중량에 대하여 0.5(부피/중량)배-2(부피/중량)배로 첨가된다.
본 발명의 일 다른 구현예에 따르면, 상기 교반은 온도 20-30℃에서 1시간-12시간 동안 실시할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 교반은 상온에서 2시간-6시간 동안 실시할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 단계에서 교반 결과물의 일부를 취하여 흡열피크를 확인하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 단계 (a)에서 교반에 의한 반응이 종결되는 시점을 확인하기 위하여, 교반 단계에서 생성된 고체의 일부를 취해 여과한 후 진공 건조 전 DSC를 측정하여 168 ± 4 ℃의 흡열피크를 확인할 수 있다.
(b) 상기 단계 (a)의 결과물의 진공건조
그 다음, 본 발명의 방법은 (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 40-50℃에서 12-20시간 동안 진공 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 진공건조는 40-50℃에서 14-18시간 동안 실시할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 진공건조는 40-50℃에서 15시간 동안 실시할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 진공건조는 45℃에서 15시간 동안 실시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형을 유효성분으로 포함하는 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체 1형을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 조성물이 적용되는 간질환은 과도한 스트레스와 음주, 흡연 및 각종 공해에 의한 환경오염 등으로 인한 당업계에 공지된 다양한 간질환을 포함하며, 예컨대 상기 간질환은 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 급· 만성 바이러스성 간염(특히, B형 바이러스성 간염) 또는 간암을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제등을 추가로 포함할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액(주사제) 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 사용할 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어,“치료”는 (a) 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b) 질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c) 질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 간질환의 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 간질환 치료용 조성물이 될 수도 있고, 혹은 다른 간질환 치료 조성물과 함께 투여되어 이들 질환에 대한 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어 “치료” 또는 “치료제”는“치료 보조”또는“치료 보조제”의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, “투여”또는“투여하다”는 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 개체 또는 대상체(subject)에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다. 따라서, 용어“투여하다”는 본 발명의 유효성분(오로트산 L-카르니틴의 결정질 다형체 1형)을 병변 부위에 주입하는 것을 포함하므로, 용어“투여하다”는“주입하다”와 같은 의미로 사용된다.
본 발명 조성물의“치료적 유효량”은 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 추출물의 함량을 의미하며, 이에 “예방적 유효량”을 포함하는 의미이다. 본 명세서에서 사용된 용어, “개체”는 제한 없이 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이를 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 개체는 인간이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체(polymorphs) 1형 및 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다.
(b) 본 발명의 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체(polymorphs) 1형은 간질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 진공 건조 후 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 진공 건조 전 시차 주사 열량측정(DSC) 결과를 도시 한 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 진공 건조 후 시차 주사 열량측정(DSC) 결과를 도시 한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
하기 실시예에서 사용한 L-카르니틴과 오로트산은 중국 Asta chemical에서 구입한 순도 99%의 물질을 사용하였으며 나머지 용매 및 무기시약은 삼전화학에서 구매하여 사용하였다.
실시예
실시예 1. 오로트산 L-카르니틴 결정형 1형 제조
플라스크에 L-카르니틴(200 g)을 넣고 물 (200 mL)를 가한 후 25 ℃에서 200 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다. 아세톤 (800 mL)를 가하여 10분간 더 교반한 후 350 rpm으로 교반하며 오로트산 (193.7g)을 서서히 가하였다. 반응액에 아세톤 (1 L)를 추가로 가하고 500 rpm으로 1시간 동안 교반하였다. 1시간 간격으로 아세톤을 각 1 L씩 두 차례에 걸쳐 가하며 500 rpm으로 2시간 교반하였다. 반응이 종결되는 시점은 생성된 고체의 일부를 취해 여과 후 진공 건조 전 DSC를 측정하여 168 ± 4 ℃의 흡열피크를 확인한다.(도 2) 반응액을 여과하고 생성된 고체를 아세톤 300 mL x 2회로 씻어 주었다. 얻어진 고체를 45 ℃에서 15시간 진공 건조하여 흰색의 분말 371.2 g을 얻었다. 진공 건조 후 DSC를 측정하여 두 개의 흡열피크 169 ℃± 4℃와 189 ℃± 4℃를 확인하고(도 3), PXRD로 결정형 1형임을 확인하였다.(도 1)
실시예 2. 오로트산 L-카르니틴 결정형 1형 제조
플라스크에 L-카르니틴(50 g)을 넣고 에탄올 (400 mL)를 가한 후 25 ℃에서 200 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다. 반응액을 300 rpm으로 교반하며 오로트산 (48.4g)을 서서히 가하였다. 에탄올 (400 mL)를 추가로 가한 후 실온에서 400 rpm으로 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되는 시점은 생성된 고체의 일부를 취해 여과 후 진공 건조 전 DSC를 측정하여 168 ± 4 ℃의 흡열피크를 확인한다. 반응액을 여과하고 생성된 고체를 에탄올 50 mL x 2회로 씻어 주었다. 얻어진 고체를 45 ℃에서 15시간 진공 건조하여 흰색의 분말 93.7 g을 얻었다. 진공 건조 후 DSC를 측정하여 두 개의 흡열피크 169 ℃± 4℃와 189 ℃± 4℃를 확인하고, PXRD로 결정형 1형임을 확인하였다.
실시예 3: 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형을 사용한 경질캅셀제의 제조
경질캅셀제는 대한민국 등록특허 10-0294329의 실시예의 조성을 참고하여 통상적인 캅셀제의 제조방법에 따라 하기 표 1에 기재된 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 1캅셀 당 451.825 mg 및 376.825 mg 씩의 배합물이 되도록 경질젤라틴 캅셀에 각각 충진하여 제조하였다.
성분 사용량 사용량
오로트산 L-카르니틴 결정형 1형 150 mg 결정형 1형 75 mg
비페닐디메칠카복실레이트 25 mg 25 mg
항독성간장엑스 12.5 mg 12.5 mg
염산아데닌 2.5 mg 2.5 mg
염산피리독신 25 mg 25 mg
리보플라빈 0.5 mg 0.5 mg
시아노코발라민 0.125 mg 0.125 mg
D-소르비톨 165 mg 165 mg
유당 43 mg 43 mg
콜로이달실리콘디옥시드 17 mg 17 mg
스테아린산마그네슘 11.2 mg 11.2 mg
총량 451.825 mg 376.825 mg
오로트산 D,L-카르니틴을 대체하여 오로트산 L-카르니틴을 사용해도 제제 상에 문제가 없음을 확인하였으며, 카르니틴 이성질체 성분의 변화에 따른 문제없이 안정적인 경질캅셀을 제조하였다. 본 발명의 보호 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 4: 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형을 사용한 정제의 제조
정제는 대한민국 등록특허 10-0294329의 실시예의 조성을 참고하여 통상적인 정제의 제조방법에 따라 하기 표 3에 기재된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 제조하였다.
성분 사용량
오로트산 L-카르니틴 결정형 1형 300 mg
비페닐디메틸카복실레이트 50 mg
항독성간장엑스 25 mg
염산아데닌 5 mg
염산피리독신 50 mg
리보플라빈 1 mg
시아노코발라민 0.25 mg
총량 431.25 mg
오로트산 D,L-카르니틴을 대체하여 오로트산 L-카르니틴을 사용해도 제제 상에 문제가 없음을 확인하였으며, 카르니틴 이성질체 성분의 변화에 따른 문제없이 안정적인 정제를 제조하였다. 본 발명의 보호 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 5: 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형을 사용한 주사제의 제조
주사제는 대한민국 등록특허 10-0294329의 실시예의 조성을 참고하여 통상적인 주사제의 제조방법에 따라 하기 표 4에 기재된 성분들을 사용하여 제조하였다. 하기 활성성분과 주사제용 증류수를 가하여 전체 부피를 5 ml가 되게끔 제조하였다.
성분 사용량
오로트산 L-카르니틴 결정형 1형 300 mg
비페닐디메틸카복실레이트 30 mg
항독성간장엑스 25 mg
염산카르니틴 184 mg
염산피리독신 25 mg
시아노코발라민 0.125 mg
주사제용 증류수 적정량
총량 5 ml
시험예 1: 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석(예를 들어, 도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
시험예 2: 온도 시차주사 열량법(DSC)
Sinco사의 DSC Q20을 사용하여, 질소 환경 하에서 20℃ 에서 250℃까지 20℃/min의 스캔속도로 DSC의 측정을 수행하였다.
시험예 3: 흡습성 평가
상기 실시예 1에서 제조한 L-카르니틴 오로트산을 L-카르니틴 분자내염(Asta Chemical 구매)과 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건 하에서 7일간 노출시킨 후 수분함량을 칼 피셔(Karl-Fischer) 수분 측정기로 측정하였다.
활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(%)로 나타낸 측정 수치를 하기 표 4에 기재하였다.
염 초기 1일 3일 7일
L-카르니틴 오로트산
(실시예 1)		 0.68 2.04 2.08 2.09
L-카르니틴 분자내염 0.85 36.8 40.5 42.5
상기 흡습성 평가에 따르면 본 발명의 L-카르니틴 오로트산 결정형 1형은 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건 하에서 L-카르니틴 분자내염 대비 흡습성이 매우 적을 뿐 더러 시간 경과에 따라 함수량이 늘어나지 않고 포화(saturation)되는 특성을 지니기 때문에 의약원료로서 약제학적으로 사용하기에 유용하다.
시험예 4: 안정성 및 결정전이(Polymorphic transition) 여부 평가
상기 실시예 1에서 제조한 L-카르니틴 오로트산을 L-카르니틴 분자내염(Asta Chemical 구매)과 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건 하에서 8주간 밀봉상태로 보관하였다. 각각의 시료는 1, 2, 4, 8주 샘플을 각각 준비하여 분석 시에 개봉한 후 초기 활성 성분값에 대한 잔사율을 HPLC로 분석하여 하기 표 5에 나타내었다. L-카르니틴 오로트산의 4주 및 8주차 샘플은 DSC와 PXRD를 측정하여 결정전이 여부를 함께 평가하였다. 결정전이 평가 결과는 표 6에 나타내었다.
염 초기 1주 2주 4주 8주
L-카르니틴 오로트산
(실시예 1)		 100 99.8 99.5 99.4 99.1
L-카르니틴 분자내염 100 98.3 97.2 96.5 95.6
L-카르니틴 오로트산
(실시예 1)		 초기 4주 8주
DSC 흡열 온도 (℃) 169.25, 189.13 168.39, 189.70 166.86, 188.94
PXRD 결과 결정형1형 결정형 1형 결정형 1형
상기 안정성 평가 결과 본 발명의 L-카르니틴 오로트산은 8주간의 가속시험에서 그의 분자내염보다 월등히 우수하였으며, 의약원료로 사용하는 데 있어 문제가 없다.
한편, 의약원료의 결정형은 경시 변화에 의해 결정전이가 발생할 경우 그 물성이 크게 달라지게 될 우려가 있어 제형제조에 문제를 일으킬 소지가 있기 때문에 보관 조건 및 제형 제조 시에 결정전이가 발생하지 않고 안정한 결정형을 유지하는 것이 바람직하다.
상기 가속조건 하에서 4주 및 8주차의 L-카르니틴 오로트산을 DSC와 PXRD로 분석한 결과 본 발명의 결정형 1형을 그대로 유지하고 있음을 확인하였으므로 본 발명의 L-카르니틴 오로트산은 의약원료로서 약제학적으로 사용하기에 유용하다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 9.6o± 0.2o, 11.5o± 0.2o, 14.8o± 0.2o, 15.8o± 0.2o, 17.3o± 0.2o, 18.7o± 0.2o, 19.3o± 0.2o 및 22.3o± 0.2o, 23.4o± 0.2o, 25.7o± 0.2o, 26.8o± 0.2o 및 27.9o± 0.2o에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열온도 169 ℃± 4℃와 189 ℃± 4℃에서 두 개의 흡열피크를 보이며, 결정질 다형체 1형인 것을 특징으로 하는 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정성 고체.
  2. 다음의 단계를 포함하는 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate) 다형체 1형의 제조방법:
    (a) L-카르니틴 및 오로트산에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매를 첨가하고 교반한 다음 여과하여 유기용매로 세척하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 40-50 ℃에서 12-20시간 동안 진공 건조하는 단계.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 교반 전 첨가되는 유기용매는 L-카르니틴과 오로트산의 중량에 대하여 5(부피/중량)배-10(부피/중량)배로 첨가되고, 상기 단계 (a)에서 세척을 위한 유기용매는 L-카르니틴과 오로트산의 중량에 대하여 0.5(부피/중량)배-2(부피/중량)배로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 아세톤, 에탄올 및 메탄올로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 반응이 종결되는 시점을 확인하기 위하여 교반에 의해 생성된 고체의 일부를 취해 여과한 후 진공 건조 전 DSC를 측정하여 168 ± 4 ℃의 흡열피크를 확인하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 오로트산 L-카르니틴(L-carnitine orotate)의 결정질 다형체 1형을 유효성분으로 포함하는 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물의 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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