FI68812B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva l- och d,l-glausinlactatsalter - Google Patents

Description

r , KUULUTUSJULKAISU

•^SFSt UTLAGGNI N GSSKRIFT ^ C O I £ C (45) t.tl »yönnv l by 11 11 1935 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C O7 D 221/18 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 792357 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 27.07.79 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 27.07.79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 22.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ia kuul.Julkalsun pvm. - . , 0r

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 3 1 .U/.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 21.08.78 USA(US) 935220 (71) The Dow Chemical Company, Delaware, US; 929 East Main Street,

Midland, Michigan, USA(US) (72) Samuel S.M. Wang, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 S.A. Munsterhielm (5*0 Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 1- ja d,1-glausiini1aktaattisuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt effek-tiva 1- och d,l-glaucinlaktatsalter Tämä keksintö koskee 1-glausiini- ja d,l-glausiinilaktaatti-suoloja, menetelmää niiden valmistamiseksi, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät mainittuja suoloja ja menetelmää niiden käyttämiseksi antitussiivisina ja analgeettisina aineina.

Glausiinilla, jolla on seuraava kaava OCH.

OCH^

H.CO I

ΎΥΤΊ 3 1 H CH3 on asymmetrinen keskus, joka on merkitty edellä olevassa kaavassa tähdellä. Täten kaksi optista isomeeriä on mahdollista. Vain toinen niistä, oikealle kiertävä muoto (d-glausiini) esiintyy luonnossa ja se voidaan eristää keltaisesta unikosta, Rasemaatti, d,1-glausiini, voidaan syntetisoida papaveriinista menetelmän mukaan, jonka on esittänyt 6881 2

Frank jaTietze, Angewandte Cheraie (1967) s. 8l5-8l6, tai muiden menetelmien mukaan, kuten esimerkiksi menetelmien, joita ovat esittäneet Chan ja Maitland, J. Chem. Soc. (C) 1966, 753 tai Cava et ai., julkaisussa J. Org. Chem. 17 5 (1970)· Kahden enantiomeerin erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä kuten käyttäen optisesti aktiivista happoa, esimerkiksi d- tai 1-viinihappoa, diastereoisomeeristen suolojen muodostamiseen, jotka voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä.

d-glausiini-hydrobromidin ja d-glausiini-hydrokloridin tiedetään omaavan antitussiivisen aktiviteetin (Donev, Farmatsia (Sofia) 1962, L2, (^f), s. 17 ja Aleshinskaya, Khim. Farm. Zh. 10, (1), s. lM-M-— —1^+7 (1976) ja Chemical Abstracts : 159725 w). Lisäksi, Aleshinskaya, supra, on osoittanut, että glausiini, joka on saatu keltaisesta sarviunikosta (d-glausiini) pidentää heksenaali- ja kloraalihydraatin nukutusaikaa hiirissä ja sillä on analgeettinen aktiviteetti annoksissa 50-100 mg/kg, sekä lisäksi adrenolyyttinen aktiviteetti.

Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että glausiini-hydro-bromidin vasemmalle kiertävä isomeeri ja raseeminen isomeeri omaavat parempia antitussiivisia ominaisuuksia kuin aikaisemmin tunnettu, oikealle kiertävä muoto (BE-patentti No 866 079).

Kuten voidaan havaita edellä esitetystä kaavasta, glausiini rakenteellisesti on sukua muille kasvialkaloideille kuten kodeiinille. Kodeiini ja sen kaltaiset yhdisteet, kuten hydrokodoni, tunnetaan hyvin antitussiivisina ja narkoottisina, analgeettisina aineina. Merck Index, 9· painos, Merck & Co., Rahway, N.J. (1976) monografit numerot 2^+20-2^+ ja ^672. Vaikka näiden yhdisteiden tiedetään omaavan suuren potentiaalin tottumukseen tai lääkeainetottumukseen, ne ovat edelleen tehokkaimpia ja laajimmin käytettyjä antitussiivisia aineita. Anti-tussiiviset aineet annostetaan tavallisesti oraalisesti, useimmiten nestemäisen koostumuksen muodossa, kuten eliksiirinä, suspensiona tai siirappina tai kiinteänä pastillina tai yskäntippana, jota pidetään suussa kunnes se liukenee. Molemmissa tapauksissa alkaloidin epämiellyttävä kitkerä maku on tällaisten aineiden haittana. Useita koostumuksia on kehitelty kodeiinin epämiellyttävän maun ja jälkimaun peittämiseksi vaihtelevalla menestyksellä. Yksikään näistä menetelmistä ei ole täydellisesti onnistunut.

Glausiinilla, kuten kodeiinilla, on epämiellyttävä kitkerä maku. Nyt on yllättäen havaittu, että 1- ja d,l-glausiinilaktaateilla, sen lisäksi, että niillä on antitussiivisia ominaisuuksia, jotka ovat 6 8 81 2 paremmat kuin d-glausiinin, on analgeettinen aktiviteetti odottamatto-masti parempi kuin d-glausiinin, lisäksi tähän liittyy erittäin alhainen lääketottumuspotentiaali, ja niillä on erityisesti toivottuja liukoisuus- ja stabiilisuusominaisuuksda ja ne ovat odottamattoman hyvänhajuisia ja -makuisia, mistä johtuen ne ovat erityisen käyttökelpoisia, oraaliseen annostukseen.

Keksinnön mukaiset uudet laktaattisuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka on valmistettu saattamalla 1-glausiini tai d,l--glausiini (tai niiden seos) emäksien muodossa reagoimaan laktaatti--ionin kanssa olosuhteissa, jotka soveltuvat orgaanisten emästen lak-taattisuolojen muodostumiseen. Suolat voidaan saada kiteisessä kiinteässä muodossa.

Yhdisteet voidaan helposti valmistaa saattamalla vapaa glausi.l-ni-emäs reagoimaan maitohapon kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin inertin orgaanisen liuottimen, kuten esim. asetonin, etanolin, kloroformin, metanolin, dietyylieetterin tai etyyliasetaatin läsnäollessa. Laktaattisuola muodostuu tavallisesti sakkana, joka voidaan ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä kuten suodattamalla tai dekantoimaila ja se puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudelleenki-teyitämällä ja pesemällä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla vapaa emäs, glausiini, inerttiin orgaaniseen liuottimeen lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä, ja lisäämällä ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä maitohappoa. Maitohappoa voidaan käyttää noin 0,5-1 moolia, tai kaksin-tai kolminkertaista mo-laarista ylimäärää tai enemmän. Mieluimmin käytetään ekvimolaarista määrää.

Kun käytetään ylimäärää maitohappoa, saostuu ylimäärä tuotteen mukana, josta se voidaan poistaa uudelleenkiteyttämällä. 1- ja d,l--glausiinilaktaattien seos, 1-glausiinilaktaattisuolat ja raseeminen suola ovat kaikki hyödyllisiä anti tussiivisinä ja analgeettisina aineina, niillä on samanlaiset toivotut ominaisuudet. Yleensä pidetään parempana käyttää yhtä laktaattisuolaa, kuten d,l-glausiinilaktaattia, tai 1-glausiinilaktaattla, mieluimmin suola on d,1-glausiinilaktaatti. Glausiinilaktaattisuolat ovat erittäin tehokkaita, oraalisesti aktiivisia, antitussiivisiä aineita ja niillä on myös analgeettinen aktiviteetti annostettaessa niitä oraalisesti, yhdistyneenä yllättävän hyvään makuun ja toivottuun stabiili suuteen ja liukoisuuteen, lisäksi ne ovat vapaita ei-toivotuista sivuvaikutuksista kuten lääkkeeseen tottumisominaisuuksista. Niitä voidaan annostaa annoksissa, jotka ovat 4 6881 2 noin 0,1 - 40 mg tai enemmän /kg (mg/kg) anti tussiiviseen vaikutukseen, ja noin 0,1 - 60 mg/kg anal geettiseen käyttöön, mieluimmin niitä annostetaan oraalisesti. Ne ovat myös aktiivisia antitus siivisina ja analgeettisina aineina annettaessa parenteraalisesti esim. intra-peritonaalisesti injektoimalla.

Keksinnön mukaisen menetelmän kokeilemiseksi annostetaan yhtä tai useampaa glausiinilaktaattia antitussiivinen määrä sisäisesti eläimelle, tavallisesti käytetään imettäväistä. Annostaminen voidaan suorittaa joko parenteraal isesti kuten suonensisäisesti, intraperito-naalisesti tai intramuskulaarisesti injektoimalla tai johtamalla ruoansulatuskanavaan oraalisesti tai rektaalisesti , esim. antamalla oraalisesti glausiini1aktaatti 1 iuosta kurkkuun suihkutettavassa muodossa.

Yhdisteen antitussiivinen määrä t.s. glausiinilaktaatin määrä , joka on sopiva estämään tai lievittämään yskää, riippuu monista tekijöistä, kuten hoidettavan eläimen koosta, lajista ja iästä, erityisesti käytetystä suolasta tai suolojen seoksesta, annostamistavas-ta ja -taajuudesta, yskän (jos sitä on) ankaruudesta ja käytetystä kausatiivisesta aineesta ja annostamisajasta. Samanlaiset seikat vaikuttavat yhdisteen analgeettisen määrän valitsemiseen, t.s. glausii-nilaktaattimäärän, joka on sopiva lievittämään kipuoireita. Glausii-nilaktaattisuolat ovat tavallisesti tehokkaita annostettaessa oraalisesti sekä myös parenteraalisissa annoksissa.

Esimerkiksi antitussiivisissa kokeissa, joissa eri hamsteri-ryhmille annettiin oraalisesti vaihtelevia annoksia testiyhdisteitä tai tislattua vettä kontrolliryhmälle. Tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta, hamsterit altistettiin sitruunahapon 5 %:selle aerosolille 10 minuutin koeajaksi. Yskäreaktioiden lukumäärä, joka aikaansaatiin sitruunahappo-aerosoli-altistuksen viiden viimeisen minuutin aikana, huomioitiin ja annos, joka vaikutti 1ievittävästi yskään 50 %:11 a hamstereita (ED^g) , laskettiin. Antitussiivinen vaikutus rekisteröitiin hamsterille, kun sen yskimisten kokonaislukumäärä 5 minuutin koeajan kuluessa oli ainakin kaksi vakiopoikkeama-yksikköä alle kontrolliryhmän hamsterin yskimisten keskiarvosta. Näissä kokeissa kodeiini-fosfaati11 e saatiin oraalinen ED^g-arvo 86,6 mg/kg; d-g1ausiini-hydrobromidi 11 e EDgg-arvo 89,0 mg/kg; ja d,l-glausi ini-laktaatille ED^g-arvo 63,4 mg/kg.

Kokeessa, joka oli samanlainen kuin edellä esitetty, annettiin testattavia yhdisteitä hamstereille intraperitonaalisesti injektoimalla yhden hamsteriryhmän saadessa tislattua vettä kontrolliksi.

6881 2 EDj-g-arvot laskettiin antitussiiviselle aktiviteetille sitruunahappo--aerosolikokeessa kuten edellä esitettiin. Kodeiini-f o sfaati11 e saatiin ED^Q-arvo 10,9 mg/kg; d-glausiini-hydrobromisille ED^-arvo 10,0 mg/kg ja d,l-glausiinilaktaatille ED^-arvo 7,9 mg/kg.

Määrätyssä tapauksessa annettava annos voidaan varmistaa käyttäen tavanomaisia annostuksen määrän löytämiseksi sopivia menetelmiä, esim. havaitsemalla antitussiivinen aktiviteetti erilaisilla annostussuhtei11 a.

Hyviä antitussiivis ia tuloksia voidaan saada, kun suoloja annetaan oraalisesti annoksina noin 0,1 - 0,2 - 0,5 -1 -10-20-- 25 - 30 - 40 - 80 mg glausiinisuolayhdistettä eläimen kehon kg:aa kohden ja annoksina 0,1 - 40 mg/kg intraperitonaa1isesti injektoitaessa. Yleensä on toivottavaa antaa yksittäiset annokset pienimpänä määränä, jolla aikaansaadaan toivottu yskän pysähtyminen (supressio) pysyvästi, sopivalla annostusaikataululla. Antitussiivisten aineiden annostamiseen käytetään yleensä mieluimmin oraalista annostamista. Tämän keksinnön mukaisissa glausiinilaktaateissa yhdistyy korkea oraalinen antitussiivinen teho hyvään makuun, joka tekee niistä käyttökelpoisia erityisesti oraaliseen annostukseen.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden miellyttävän maun arviointia varten valmistettiin erilaisia d,l-glausiinisuoloja ja liuotettiin tislattuun veteen, erilaisten vesiliuosten muodostamiseksi, jokainen liuos sisälsi yhtä ainoaa suolaa 0,2 prosenttia (paino/1i1 avuus) . d , 1-glausiini-pamoaattia ei saatu liukenemaan, eikä sitä ole näissä testeissä testattu. d,l-glausiini-p-tolueenisulfonaatti vaatii hiukan kuumentamista 0 ,2-prosenttisen liuoksen saamiseksi. 0,2-prosentti-nen liuos sisältää 2 mg testattavaa suolaa/ml. Tämä konsentraatio vastaa 10 mg/5 ml, joka on kodeiinifosfaatin tyypillinen konsentraatio kodeiinipohjaisissä siirapeissa.

Jokaisen liuoksen miellyttävä maku arvioitiin laittamalla tippa tai kaksi tippaa liuosta kielelle maistamista varten. Suu huuhdottiin vedellä glausiini1iuosten poistamiseksi, jonka jälkeen seurasi tauko, jolla pyrittiin minimoimaan jälkimaun vaikutus näytteestä toi seen.

Erilaisilla d, 1-glau siinisuoloi11 a saadut tulokset ovat seuraavat: 6 68812 hydrobromidi kitkerä, terävä ja metallinen al- kumaku, joka lisääntyy ajan mukana, luonnehdittu epämiellyttäväksi sulfaatti-, maleaatti-, sitraat- kitkerä, metallinen maku, saman-ti-, asetaatti- ja p-tolueeni- lainen kuin hydrokloridillä, sa - sulfonaattisuolat maila tavalla epämiellyttävä tartraatti kitkerä, "happo"maku ja hampaita peittävä tunne; luonnehdittu epä-mie yttäväksi salisylaatti kitkerä, terävä metallinen maku, samanlainen kuin hydrokloridi 11 a mutta epämiellyttävämpi sukkinaatti kitkerä, terävä metallinen maku, johon liittyy lievä pahoinvointi-tunne fosfaatti (2:3) vähän tai ei ollenkaan makua; ei havaittu huomattavissa olevaa kitkeryyttä laktaatti samanlainen kuin fosfaatti, kitke ryys puuttuu, lievästi makea.

Edellä esitetty menetelmä suoritettiin "sokko"-periaatteel1 a, t.s. maistajalle ei kerrottu mitään tietoja suolaliuoksesta, paitsi että valmisteet olivat glausiinisuolaliuoksia.

Jokainen, jolle on tuttuja antitussiiviset aineet kodeiini ja deksrometorpaani ja erilaiset yritykset naamioida näiden ja vastaavien lääkeaineiden tunnusomaista kitkerää alkaloidimakua, voi arvioida mikä merkitys on antitussiivisen aineen maun parantamisella. Tosi asia on, että antitussiiviset aineet annostetaan harvoin oraalisesti sellaisissa muodoissa, joissa on kiinnitetty huomiota aktiivi aineen hyvään makuun. Farmaseuttisten antitussiivisten valmisteiden vallitseva muoto on siirappi, joka sisältää aktiiviaineen liuoksen.

Lääkeaineiden hyvä maku on erityisen tärkeä lapsilla ja eräillä aikuisilla, jotka kieltäytyvät lääkehoidosta epämiellyttävän maun takia. Tilanteissa, jotka eivät ole henkeä uhkaavia, kuten yskän hoito, miellyttävä maku on vielä tärkeämpi.

Nämä tulokset ovat ehdottomasti ennalta aavistamattomia ja ovat lisätodiste tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden odottamattomista ominaisuuksista.

Annosyksiköt, jotka ovat sopivia oraaliseen annostukseen, ovat mieluimmin esim. tabletteja, kapseleita, pastilleja, eliksiirejä, siirappeja ja näiden kaltaisia, ja aktiivinen glausiinilak-taattiyhdiste voi olla yhdistettynä tavanomaiseen ajan kuluessa vapautuvaan kapseliin tai tablettiin.

7 6881 2 Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä aktiivinen glau-siinilaktaattiaine on mieluimmin yhdistetty koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantajaa ja noin 0,001 - 95 % painosta glausii-ni1aktaattisuolayhdistettä. Termi "farmaseuttinen kantaja" tarkoittaa tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä sisäiseen an-nostamiseen eläimille ja jotka ovat pääasiallisesti myrkyttömiä ja non-sensitiivisiä käytetyissä olosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa niillä menetelmillä, jotka ovat tunnettuja valmistettaessa tabletteja, kapseleita, yskäntippoja, pastilleja, lääkenappeja, sup-positorioita, liuoksia, eliksiirejä, siirappeja, emulsioita, dispersioita, kosteuttavia ja kuohuvia pulvereita, steriilejä injektoitavia koostumuksia ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita, jotka tiedetään hyödyllisiksi valmistettaessa erityisesti toivotun tyyppistä koostumusta.

Yhdisteitä voidaan antaa yhdessä muiden aktiivisten aineiden tai muiden antitussiivisten tai analgeettisten aineiden kanssa. Muita aktiivisia aineita voivat olla esimerkiksi antihistamiinit, tukahtumista helpottavat aineet (decongestants), ysköksiä poistavat aineet, limaa hajoittavat aineet, keuhkoputkea laajentavat ja antibakteriaa-liset aineet tai paikallispuudutusaineet. Tämän tyyppi set koostumukset ovat yleensä hyödyllisiä hoidettaessa yskää tai kipua yhdessä muiden oireiden kanssa.

Erityisen toivottuja koostumuksia ovat ne, jotka valmistetaan annosyksikköjen muodossa, kuten kiinteissä muodoissa, mukaan lukien lääkenapit, pastillit, tabletit, kapselit tai nestemäisten koostumusten mitatut tilavuudet, jotka sisältävät glausiinisuolaa noin 0,1 -- 20-30 mg/yksikkö a ntitus siiviseen käyttöön ja noin 0 , 1 - 30-60 mg analgeettiseen käyttöön.

Yskänsiirapin väliaineen koostumus valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita: täyteaine määrä sokeria (ruoko) 1600 g sorbitoli liuosta (U S P) 600 g etanolia (alkoholi USP) 21 g vettä q.s. kokonaistilavuus 4 litraa d , 1-glausiini-hydrobromidin liukoisuus tähän yskänsiirapin väliaineeseen oli 0,3 %, tai noin 15 mg 5 ml:n annosyksikössä. d,l-glausiini1aktaatin liukoisuuden havaittiin olevan 2 %, tai noin 100 8 6381 2 mg / 5 ml:n annosyksikkö.

d,l-glausiini1aktaatin stabiilisuus tutkittiin edellä esitetyn mukaisessa siirappiväliaineessa. Kuukauden kuluttua ympäröivässä lämpötilassa, 40°C:ssa ja 55°C:ssa, siirappi, joka oli valmistettu siten, että se sisälsi 0,6 % d,l-glausiinilaktaattia, sisälsi vastaavasti 98,8, 100,6 ja 96,7 % alkuperäisestä glausiinilaktaatti-konsen-traatiosta.

Siirapit, joissa oli valmistettaessa 0,2 % kodeiini-fosfaattia, sisälsivät vastaavasti 97,5, 104,5 tai 100 % kuukauden kuluttua ympäristön lämpötilassa, 40°C:ssa tai 55°C:ssa säilytettyinä. Siirapit, jotka sisälsivät 0,2 % d,l-glausiini-hydrobromidia, antoivat kokeessa vastaavasti tulokseksi 99, 96 ja 89,5 % kuukauden säilytyksen jälkeen ympäristön lämpötilassa, 40°C:ssa ja 55°C:ssa.

Kolmen kuukauden kuluttua jäljellä olevan anti tussiivisen aineen prosenttinen määrä on esitetty seuraavassa taulukossa: Jäljellä oleva prosenttisuus 3 kuukauden kuluttua

Yhdiste ympäristön 40°C:ssa 55°C:ssa _ lämpötilassa_ d, 1-glau sii1aktaatti 1 04,1 97,0 97,4 kodeiinifosfaatti 101,3 101,1 88,4 d,l-glausi ini ’ HBr 1 00 ,8 93,3 91 ,4

Kokeessa, joka oli samanlainen kuin edellä esitetty, valmistettiin siirappikoostumukset, jotka laitettiin ruskeisiin lasipulloihin ja kirkkaisiin (pii) lasipulloihin ja niitä pidettiin ympäristön lämpötilan olosuhteissa jatkuvasti valolle altistettuna, (noin 21 520 luksia yhdistettynä fluorisoivaa ja valkohehkuista valoa, 24 tunti a/pä i vä).

Kuukauden kuluttua ruskeiden pullojen d, 1-glaus i ini-hydrobro-midi-kokeessa oli 84 %, pii1asipui loissa 74,5 % jäljellä. d,l-glau-siinilaktaattia oli ruskeissa lasipulloissa 94 %, pii1 asipu11 oissa 80,6 % jäljellä. Kodeiini-fosfaatti oli pysyvä kummankin tyyppisissä astioissa, 100 % jäljellä.

Toisissa kokeissa, kiteisen d,l-glausiinilaktaatin havaittiin säilyneen yli 99 %:sesti alkuperäisestä määrästä kahden kuukauden säilytyksen jälkeen 40°C:ssa.

I

6881 2

Fyysinen riippuvuustaipumus tutkittiin hiirissä menetelmällä, jonka on esittänyt Saelens et ai., Arch. Int. Pharmacodynam, 19 0:213-218, 1971. Tässä kokeessa hiirille annetaan lisääntyviä annoksia tes-tiyhdistettä aika ajoin kahtena peräkkäisenä päivänä. Viimeisen annoksen jälkeen, toisena päivänä, annetaan hiirille intraperitonaali-nen injektio morfiini-antagonistista ainetta, naloksonia, annoksena 100 mg/kg ja hiirillä havaitaan luonteenomaista hyppy-käyttäytymistä, joka johtuu ooppiumlääkkeiden luopumisesta tai morfiini-antagonismis-ta. Näissä kokeissa morfiinisulfaatti aikaansai kiihoittumisen ja "Straub"-hännän hiirissä, jonka seurauksena viisi hiirtä yhdeksästä hyppi (96 hyppyä kaikkiaan) naloksonikäsittelyn jälkeen. Kodeiinifos-faatti aikaansai 11 Straub "-hännän ja kiihoittumisen ja naloksonilla aikaansaadun hyppimisen kahdella hiirellä kuudesta (23 hyppyä kaikkiaan). d,l-glausiinilaktaatti ei saanut aikaan "Straub"-häntää suurimmassa annoksessa (100 mg/kg) eikä hyppy käyttäytymistä yhdessäkään kymmenestä hiiressä.

Muissa kokeissa vaihtelevia annoksia d,l-glausi ini 1aktaattia annettiin hiiri ryhmille oraalisesti tai intraperitonaalisesti injektoimalla ja annos, joka on tappava 50 %:11 e hiiristä (LD5q) , laskettiin kuolleista, jotka havaittiin 72 tunnin sisällä annostamisesta. LDjjq i ntraper i tonaal i sei 1 e injektiolle oli 178 mg/kg. Oraaliseksi LDgg-arvoksi saatiin 383 mg/kg näissä kokeissa.

Testiyhdisteet tutkittiin analgeettiselta aktiviteetiltaan fenyy1i-p-kinoni-hiiressä vääntämällä kokeen mukaan, jonka on esittänyt Hendershot & Forsaith, J. Pharmacol. Exptl . Therap. 125 (3), 237 (1979). Testiyhdisteet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen fenyyli-p-kinoni-koetta. Näissä kokeissa oraaliset ED^-arvot d-glausiini-hydrobromidille, kodeiini-fosfaatille ja d,l-glausiinilak-taatille olivat vastaavasti 34,0, 21,1 ja 25,5 mg/kg.

Claims (1)

10 6381 2 ESIMERKKI 1 d,1-glausi inilaktaatin valmistaminen A. Kaksi grammaa d,1-glausiinia liuotettiin 40 ml:aan absoluuttista alkoholia (etanolia) 50°C:n lämpötilassa ja liuos lisättiin, samalla hämmentäen, liuokseen, jossa oli 0,57 g 85-prosenttista maitohappoa laimennettuna 5 ml :11a etanolia. Saatu seos konsentroitiin tyhjössä, jäähdytettiin ja konsentroituun liuokseen lisättiin dietyylieetteriä kunnes muodostui sakka. Valkea, kiteinen kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetteri 11 ä. d,l-glau siini1 aktaattituote (saanto 1,5 g) suli 148,6 - 151°C:ssa. Uudelleenko teyttämi sen jälkeen etanoli-dietyylieetteristä puhdistettu suola suli 153,3°C:ssa. Tuotteella ei havaittu optista kiertokykyä. ([j^l = 0,0° vedessä-100 mg/20 ml). B. 5,6 g (0,02 moolia) d , 1-glau siinia liuotettiin 30 ml:aan alkoholia (USP, 95 % etanolia, 5 % vettä). Liuos, jossa oli 2,5 g (0,02 moolia) 85-prosentti sta d, 1-ma i tohappoa ([_;<,[ q = 0) 50 mlrssa alkoholia (USP), lisättiin glausiini1iuokseen , samalla hämmentäen. Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jäähdytettiin jääkaapissa ja siihen lisättiin kuivaa dietyylieetteriä kunnes kiteytyminen oli täydellistä. Kiteinen tuote erotettiin suodattamalla, pestiin dietyy-lieetterillä ja se suli 147-151°C:ssa. (Saanto 7,3 g, 100 %). d, 1 --glau siini-d , 1-1aktaattituote liuotettiin 130 ml:aan alkoholia (USP) noin 60°C:ssa, suodatettiin ja jäähdytettiin. Lisättiin dietyylieet-teriä tuotteen saostamiseksi ja puhdistettu d,l-glausiini-d,l-lak-taatti suli 153°C:ssa. (Saanto 96 %; kokeessa saatu puhtaus 99,8 %). C. d,l-glausiinilaktaatin alkuaineanalyysi: C, H, N laskettu 64,70 ; 7,01 ; 3,14 C, H, N saatu 62,19; 7,17; 3,02.