FI68812B - EFFECTIVE EFFECTIVE FREQUENCY THERAPEUTIC L-OCH D, L-GLAUSINLACTATSALTER - Google Patents
EFFECTIVE EFFECTIVE FREQUENCY THERAPEUTIC L-OCH D, L-GLAUSINLACTATSALTER Download PDFInfo
- Publication number
- FI68812B FI68812B FI792357A FI792357A FI68812B FI 68812 B FI68812 B FI 68812B FI 792357 A FI792357 A FI 792357A FI 792357 A FI792357 A FI 792357A FI 68812 B FI68812 B FI 68812B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lactate
- glausine
- solution
- diethyl ether
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r , KUULUTUSJULKAISUr, ANNOUNCEMENT
•^SFSt UTLAGGNI N GSSKRIFT ^ C O I £ C (45) t.tl »yönnv l by 11 11 1935 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C O7 D 221/18 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 792357 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 27.07.79 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 27.07.79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 22.02.80• ^ SFSt UTLAGGNI N GSSKRIFT ^ COI £ C (45) t.tl »yönnv l by 11 11 1935 (51) Kv.lk. * / Lnt.CI.4 C O7 D 221/18 FINLAND — FINLAND (21) Patent application - Patentansöknlng 792357 (22) Application date - Ansöknlngsdag 27.07.79 (23) Starting date —Giltighetsdag 27.07.79 (41) Become public - Blivit offentlig 22.02.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ia kuul.Julkalsun pvm. - . , 0rNational Board of Patents and Registration The date of publication and publication. -. , 0r
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 3 1 .U/.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 21.08.78 USA(US) 935220 (71) The Dow Chemical Company, Delaware, US; 929 East Main Street,Patent- och registrstyrelsen '' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 3 1 .U / .05 (32) (33) (31) Privilege claimed - Begärd priority 21.08.78 USA (US) 935220 (71) The Dow Chemical Company, Delaware, US; 929 East Main Street,
Midland, Michigan, USA(US) (72) Samuel S.M. Wang, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 S.A. Munsterhielm (5*0 Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 1- ja d,1-glausiini1aktaattisuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt effek-tiva 1- och d,l-glaucinlaktatsalter Tämä keksintö koskee 1-glausiini- ja d,l-glausiinilaktaatti-suoloja, menetelmää niiden valmistamiseksi, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät mainittuja suoloja ja menetelmää niiden käyttämiseksi antitussiivisina ja analgeettisina aineina.Midland, Michigan, USA (72) Samuel S.M. Wang, Indianapolis, Indiana, USA (US) (7 * 0 SA Munsterhielm (5 * 0 Process for the preparation of therapeutically effective 1- and d, 1-glausine1-lactate salts The invention relates to 1-glaucine and d, 1-glausine lactate salts, to a process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing said salts and to a process for their use as antitussive and analgesic agents.
Glausiinilla, jolla on seuraava kaava OCH.Glausine of the following formula OCH.
OCH^OCH ^
H.CO IH.CO I
ΎΥΤΊ 3 1 H CH3 on asymmetrinen keskus, joka on merkitty edellä olevassa kaavassa tähdellä. Täten kaksi optista isomeeriä on mahdollista. Vain toinen niistä, oikealle kiertävä muoto (d-glausiini) esiintyy luonnossa ja se voidaan eristää keltaisesta unikosta, Rasemaatti, d,1-glausiini, voidaan syntetisoida papaveriinista menetelmän mukaan, jonka on esittänyt 6881 2ΎΥΤΊ 3 1 H CH3 is the asymmetric center marked with an asterisk in the above formula. Thus, two optical isomers are possible. Only one of them, the dextrorotatory form (d-glausine) occurs in nature and can be isolated from the yellow poppy, The racemate, d, 1-glausine, can be synthesized from papaverine according to the method presented by 6881 2
Frank jaTietze, Angewandte Cheraie (1967) s. 8l5-8l6, tai muiden menetelmien mukaan, kuten esimerkiksi menetelmien, joita ovat esittäneet Chan ja Maitland, J. Chem. Soc. (C) 1966, 753 tai Cava et ai., julkaisussa J. Org. Chem. 17 5 (1970)· Kahden enantiomeerin erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä kuten käyttäen optisesti aktiivista happoa, esimerkiksi d- tai 1-viinihappoa, diastereoisomeeristen suolojen muodostamiseen, jotka voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä.Frank and Tietze, Angewandte Cheraie (1967) pp. 815-816, or by other methods, such as those described by Chan and Maitland, J. Chem. Soc. (C) 1966, 753 or Cava et al., J. Org. Chem. 17 5 (1970) · Separation of the two enantiomers can be carried out by conventional methods such as using an optically active acid, for example d- or 1-tartaric acid, to form diastereoisomeric salts which can be separated by fractional crystallization.
d-glausiini-hydrobromidin ja d-glausiini-hydrokloridin tiedetään omaavan antitussiivisen aktiviteetin (Donev, Farmatsia (Sofia) 1962, L2, (^f), s. 17 ja Aleshinskaya, Khim. Farm. Zh. 10, (1), s. lM-M-— —1^+7 (1976) ja Chemical Abstracts : 159725 w). Lisäksi, Aleshinskaya, supra, on osoittanut, että glausiini, joka on saatu keltaisesta sarviunikosta (d-glausiini) pidentää heksenaali- ja kloraalihydraatin nukutusaikaa hiirissä ja sillä on analgeettinen aktiviteetti annoksissa 50-100 mg/kg, sekä lisäksi adrenolyyttinen aktiviteetti.d-glausine hydrobromide and d-glausine hydrochloride are known to have antitussive activity (Donev, Pharmacy (Sofia) 1962, L2, (^ f), p. 17 and Aleshinskaya, Khim. Farm. Zh. 10, (1), p. 1M-M- -1-+ (7 (1976) and Chemical Abstracts: 159725 w). In addition, Aleshinskaya, supra, has shown that glausine derived from yellow hornbeam (d-glausine) prolongs the anesthetic time of hexenal and chloral hydrate in mice and has analgesic activity at doses of 50-100 mg / kg, as well as adrenolytic activity.
Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että glausiini-hydro-bromidin vasemmalle kiertävä isomeeri ja raseeminen isomeeri omaavat parempia antitussiivisia ominaisuuksia kuin aikaisemmin tunnettu, oikealle kiertävä muoto (BE-patentti No 866 079).Recent studies have shown that the levorotatory isomer and racemic isomer of glausine hydrobromide have better antitussive properties than the previously known right-rotating form (BE Patent No. 866,079).
Kuten voidaan havaita edellä esitetystä kaavasta, glausiini rakenteellisesti on sukua muille kasvialkaloideille kuten kodeiinille. Kodeiini ja sen kaltaiset yhdisteet, kuten hydrokodoni, tunnetaan hyvin antitussiivisina ja narkoottisina, analgeettisina aineina. Merck Index, 9· painos, Merck & Co., Rahway, N.J. (1976) monografit numerot 2^+20-2^+ ja ^672. Vaikka näiden yhdisteiden tiedetään omaavan suuren potentiaalin tottumukseen tai lääkeainetottumukseen, ne ovat edelleen tehokkaimpia ja laajimmin käytettyjä antitussiivisia aineita. Anti-tussiiviset aineet annostetaan tavallisesti oraalisesti, useimmiten nestemäisen koostumuksen muodossa, kuten eliksiirinä, suspensiona tai siirappina tai kiinteänä pastillina tai yskäntippana, jota pidetään suussa kunnes se liukenee. Molemmissa tapauksissa alkaloidin epämiellyttävä kitkerä maku on tällaisten aineiden haittana. Useita koostumuksia on kehitelty kodeiinin epämiellyttävän maun ja jälkimaun peittämiseksi vaihtelevalla menestyksellä. Yksikään näistä menetelmistä ei ole täydellisesti onnistunut.As can be seen from the above formula, glausine is structurally related to other plant alkaloids such as codeine. Codeine and similar compounds such as hydrocodone are well known as antitussive and narcotic analgesic agents. Merck Index, 9 · edition, Merck & Co., Rahway, N.J. (1976) monographs numbers 2 ^ + 20-2 ^ + and ^ 672. Although these compounds are known to have great potential for habituation or drug addiction, they remain the most effective and widely used antitussives. Anti-tusive agents are usually administered orally, most often in the form of a liquid composition such as an elixir, suspension or syrup, or a solid lozenge or cough drops which are kept in the mouth until dissolved. In both cases, the unpleasant bitter taste of the alkaloid is a disadvantage of such substances. Several compositions have been developed to mask the unpleasant taste and aftertaste of codeine with varying degrees of success. None of these methods have been completely successful.
Glausiinilla, kuten kodeiinilla, on epämiellyttävä kitkerä maku. Nyt on yllättäen havaittu, että 1- ja d,l-glausiinilaktaateilla, sen lisäksi, että niillä on antitussiivisia ominaisuuksia, jotka ovat 6 8 81 2 paremmat kuin d-glausiinin, on analgeettinen aktiviteetti odottamatto-masti parempi kuin d-glausiinin, lisäksi tähän liittyy erittäin alhainen lääketottumuspotentiaali, ja niillä on erityisesti toivottuja liukoisuus- ja stabiilisuusominaisuuksda ja ne ovat odottamattoman hyvänhajuisia ja -makuisia, mistä johtuen ne ovat erityisen käyttökelpoisia, oraaliseen annostukseen.Glausine, like codeine, has an unpleasant bitter taste. It has now surprisingly been found that 1- and d, 1-glausine lactates, in addition to having antitussive properties which are 6 8 81 2 better than d-glausine, have unexpectedly better analgesic activity than d-glausine. are associated with a very low potential for drug addiction, and have particularly desirable solubility and stability properties and are unexpectedly odorous and palatable, making them particularly useful for oral administration.
Keksinnön mukaiset uudet laktaattisuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka on valmistettu saattamalla 1-glausiini tai d,l--glausiini (tai niiden seos) emäksien muodossa reagoimaan laktaatti--ionin kanssa olosuhteissa, jotka soveltuvat orgaanisten emästen lak-taattisuolojen muodostumiseen. Suolat voidaan saada kiteisessä kiinteässä muodossa.The novel lactate salts of the invention are crystalline solids prepared by reacting 1-glaucine or d, l-glaucine (or a mixture thereof) in the form of bases with a lactate ion under conditions suitable for the formation of lactate salts of organic bases. The salts can be obtained in crystalline solid form.
Yhdisteet voidaan helposti valmistaa saattamalla vapaa glausi.l-ni-emäs reagoimaan maitohapon kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin inertin orgaanisen liuottimen, kuten esim. asetonin, etanolin, kloroformin, metanolin, dietyylieetterin tai etyyliasetaatin läsnäollessa. Laktaattisuola muodostuu tavallisesti sakkana, joka voidaan ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä kuten suodattamalla tai dekantoimaila ja se puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudelleenki-teyitämällä ja pesemällä.The compounds can be readily prepared by reacting the free glusI-ni base with lactic acid. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as acetone, ethanol, chloroform, methanol, diethyl ether or ethyl acetate. The lactate salt is usually formed as a precipitate which can be recovered by conventional methods such as filtration or decantation and purified by conventional methods such as recrystallization and washing.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla vapaa emäs, glausiini, inerttiin orgaaniseen liuottimeen lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä, ja lisäämällä ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä maitohappoa. Maitohappoa voidaan käyttää noin 0,5-1 moolia, tai kaksin-tai kolminkertaista mo-laarista ylimäärää tai enemmän. Mieluimmin käytetään ekvimolaarista määrää.The reaction is usually carried out by dissolving the free base, glausine, in an inert organic solvent at a temperature between ambient temperature and the boiling point of the mixture, and adding an equimolar amount or excess of lactic acid. Lactic acid may be used in an amount of about 0.5 to 1 mole, or a double or triple molar excess or more. Preferably an equimolar amount is used.
Kun käytetään ylimäärää maitohappoa, saostuu ylimäärä tuotteen mukana, josta se voidaan poistaa uudelleenkiteyttämällä. 1- ja d,l--glausiinilaktaattien seos, 1-glausiinilaktaattisuolat ja raseeminen suola ovat kaikki hyödyllisiä anti tussiivisinä ja analgeettisina aineina, niillä on samanlaiset toivotut ominaisuudet. Yleensä pidetään parempana käyttää yhtä laktaattisuolaa, kuten d,l-glausiinilaktaattia, tai 1-glausiinilaktaattla, mieluimmin suola on d,1-glausiinilaktaatti. Glausiinilaktaattisuolat ovat erittäin tehokkaita, oraalisesti aktiivisia, antitussiivisiä aineita ja niillä on myös analgeettinen aktiviteetti annostettaessa niitä oraalisesti, yhdistyneenä yllättävän hyvään makuun ja toivottuun stabiili suuteen ja liukoisuuteen, lisäksi ne ovat vapaita ei-toivotuista sivuvaikutuksista kuten lääkkeeseen tottumisominaisuuksista. Niitä voidaan annostaa annoksissa, jotka ovat 4 6881 2 noin 0,1 - 40 mg tai enemmän /kg (mg/kg) anti tussiiviseen vaikutukseen, ja noin 0,1 - 60 mg/kg anal geettiseen käyttöön, mieluimmin niitä annostetaan oraalisesti. Ne ovat myös aktiivisia antitus siivisina ja analgeettisina aineina annettaessa parenteraalisesti esim. intra-peritonaalisesti injektoimalla.When excess lactic acid is used, the excess precipitates with the product, from which it can be removed by recrystallization. A mixture of 1- and d, 1-glausine lactates, 1-glausine lactate salts and a racemic salt are all useful as anti-tussives and analgesics, with similar desired properties. It is generally preferred to use a single lactate salt, such as d, 1-glausine lactate, or 1-glausine lactate, preferably the salt is d, 1-glausine lactate. Glausine lactate salts are highly effective, orally active, antitussive agents and also have analgesic activity when administered orally, combined with surprisingly good taste and the desired stability and solubility, in addition to being free of undesirable side effects such as drug addiction properties. They may be administered at doses of 4 to 6881 2 of about 0.1 to 40 mg or more / kg (mg / kg) for anti-inflammatory activity, and about 0.1 to 60 mg / kg for analgesic use, preferably orally. They are also active as antitussive and analgesic agents when administered parenterally, e.g. by intraperitoneal injection.
Keksinnön mukaisen menetelmän kokeilemiseksi annostetaan yhtä tai useampaa glausiinilaktaattia antitussiivinen määrä sisäisesti eläimelle, tavallisesti käytetään imettäväistä. Annostaminen voidaan suorittaa joko parenteraal isesti kuten suonensisäisesti, intraperito-naalisesti tai intramuskulaarisesti injektoimalla tai johtamalla ruoansulatuskanavaan oraalisesti tai rektaalisesti , esim. antamalla oraalisesti glausiini1aktaatti 1 iuosta kurkkuun suihkutettavassa muodossa.To test the method of the invention, an antitussive amount of one or more glausine lactates is administered internally to the animal, usually mammals. Administration can be performed either parenterally, such as intravenously, intraperitoneally or intramuscularly, by injection or by oral or rectal administration to the gastrointestinal tract, e.g. by oral administration of a solution of glausine lactate 1 in a throat spray form.
Yhdisteen antitussiivinen määrä t.s. glausiinilaktaatin määrä , joka on sopiva estämään tai lievittämään yskää, riippuu monista tekijöistä, kuten hoidettavan eläimen koosta, lajista ja iästä, erityisesti käytetystä suolasta tai suolojen seoksesta, annostamistavas-ta ja -taajuudesta, yskän (jos sitä on) ankaruudesta ja käytetystä kausatiivisesta aineesta ja annostamisajasta. Samanlaiset seikat vaikuttavat yhdisteen analgeettisen määrän valitsemiseen, t.s. glausii-nilaktaattimäärän, joka on sopiva lievittämään kipuoireita. Glausii-nilaktaattisuolat ovat tavallisesti tehokkaita annostettaessa oraalisesti sekä myös parenteraalisissa annoksissa.The antitussive amount of the compound, i.e. the amount of glaucine lactate suitable for preventing or alleviating cough depends on many factors, such as the size, species and age of the animal being treated, in particular the salt or mixture of salts used, the method and frequency of administration, the severity of the cough (if any) and the causative agent used; time of administration. Similar considerations influence the choice of analgesic amount of a compound, i. an amount of glaucine nilactate suitable for relieving pain symptoms. Glaucine nilactate salts are usually effective when administered orally as well as parenterally.
Esimerkiksi antitussiivisissa kokeissa, joissa eri hamsteri-ryhmille annettiin oraalisesti vaihtelevia annoksia testiyhdisteitä tai tislattua vettä kontrolliryhmälle. Tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta, hamsterit altistettiin sitruunahapon 5 %:selle aerosolille 10 minuutin koeajaksi. Yskäreaktioiden lukumäärä, joka aikaansaatiin sitruunahappo-aerosoli-altistuksen viiden viimeisen minuutin aikana, huomioitiin ja annos, joka vaikutti 1ievittävästi yskään 50 %:11 a hamstereita (ED^g) , laskettiin. Antitussiivinen vaikutus rekisteröitiin hamsterille, kun sen yskimisten kokonaislukumäärä 5 minuutin koeajan kuluessa oli ainakin kaksi vakiopoikkeama-yksikköä alle kontrolliryhmän hamsterin yskimisten keskiarvosta. Näissä kokeissa kodeiini-fosfaati11 e saatiin oraalinen ED^g-arvo 86,6 mg/kg; d-g1ausiini-hydrobromidi 11 e EDgg-arvo 89,0 mg/kg; ja d,l-glausi ini-laktaatille ED^g-arvo 63,4 mg/kg.For example, in antitussive experiments in which different groups of hamsters were orally administered varying doses of test compounds or distilled water to a control group. One hour after oral dosing, hamsters were exposed to a 5% aerosol of citric acid for a 10 minute test period. The number of cough reactions elicited during the last five minutes of citric acid aerosol exposure was taken into account and the dose that relieved cough 50% of hamsters (ED 2 g) was calculated. The antitussive effect was recorded for the hamster when its total number of coughs over the 5-minute experimental period was at least two standard deviation units below the mean of the hamster coughs in the control group. In these experiments, an oral ED 50 value of 86.6 mg / kg was obtained for codeine phosphate; d-gauzine hydrobromide 11e EDg 89.0 mg / kg; and d, l-gluten for in-lactate ED 50 g 63.4 mg / kg.
Kokeessa, joka oli samanlainen kuin edellä esitetty, annettiin testattavia yhdisteitä hamstereille intraperitonaalisesti injektoimalla yhden hamsteriryhmän saadessa tislattua vettä kontrolliksi.In an experiment similar to that described above, test compounds were administered to hamsters intraperitoneally by injection of one group of hamsters with distilled water as a control.
6881 2 EDj-g-arvot laskettiin antitussiiviselle aktiviteetille sitruunahappo--aerosolikokeessa kuten edellä esitettiin. Kodeiini-f o sfaati11 e saatiin ED^Q-arvo 10,9 mg/kg; d-glausiini-hydrobromisille ED^-arvo 10,0 mg/kg ja d,l-glausiinilaktaatille ED^-arvo 7,9 mg/kg.6881 2 EDj-g values were calculated for antitussive activity in the citric acid aerosol assay as described above. Codeine phosphate gave an ED 2 Q value of 10.9 mg / kg; d-glaucine hydrobromic has an ED 2 of 10.0 mg / kg and d-glaucine lactate has an ED 2 of 7.9 mg / kg.
Määrätyssä tapauksessa annettava annos voidaan varmistaa käyttäen tavanomaisia annostuksen määrän löytämiseksi sopivia menetelmiä, esim. havaitsemalla antitussiivinen aktiviteetti erilaisilla annostussuhtei11 a.The dose to be administered in a given case can be ascertained using conventional methods for finding the amount of dosage, e.g., by detecting antitussive activity at various dosage ratios11a.
Hyviä antitussiivis ia tuloksia voidaan saada, kun suoloja annetaan oraalisesti annoksina noin 0,1 - 0,2 - 0,5 -1 -10-20-- 25 - 30 - 40 - 80 mg glausiinisuolayhdistettä eläimen kehon kg:aa kohden ja annoksina 0,1 - 40 mg/kg intraperitonaa1isesti injektoitaessa. Yleensä on toivottavaa antaa yksittäiset annokset pienimpänä määränä, jolla aikaansaadaan toivottu yskän pysähtyminen (supressio) pysyvästi, sopivalla annostusaikataululla. Antitussiivisten aineiden annostamiseen käytetään yleensä mieluimmin oraalista annostamista. Tämän keksinnön mukaisissa glausiinilaktaateissa yhdistyy korkea oraalinen antitussiivinen teho hyvään makuun, joka tekee niistä käyttökelpoisia erityisesti oraaliseen annostukseen.Good antitussive results can be obtained when the salts are administered orally in doses of about 0.1 to 0.2 to 0.5 to -1 to 10 to 20 to 30 to 40 to 80 mg of the glausine salt compound per kg of animal body and in doses of 0 , 1 to 40 mg / kg by intraperitoneal injection. In general, it is desirable to administer individual doses in the lowest amount that provides the desired cough arrest (suppression) on a permanent basis, with an appropriate dosing schedule. Oral administration is generally preferred for the administration of antitussives. The glausine lactates of this invention combine a high oral antitussive effect with good taste, which makes them particularly useful for oral administration.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden miellyttävän maun arviointia varten valmistettiin erilaisia d,l-glausiinisuoloja ja liuotettiin tislattuun veteen, erilaisten vesiliuosten muodostamiseksi, jokainen liuos sisälsi yhtä ainoaa suolaa 0,2 prosenttia (paino/1i1 avuus) . d , 1-glausiini-pamoaattia ei saatu liukenemaan, eikä sitä ole näissä testeissä testattu. d,l-glausiini-p-tolueenisulfonaatti vaatii hiukan kuumentamista 0 ,2-prosenttisen liuoksen saamiseksi. 0,2-prosentti-nen liuos sisältää 2 mg testattavaa suolaa/ml. Tämä konsentraatio vastaa 10 mg/5 ml, joka on kodeiinifosfaatin tyypillinen konsentraatio kodeiinipohjaisissä siirapeissa.To evaluate the pleasant taste of the compounds of the invention, various d, l-glausine salts were prepared and dissolved in distilled water to form various aqueous solutions, each solution containing a single salt of 0.2% (w / v). d, 1-glausine pamoate was not soluble and has not been tested in these tests. d, l-glaucine p-toluenesulfonate requires slight heating to obtain a 0.2% solution. The 0.2% solution contains 2 mg of test salt / ml. This concentration corresponds to 10 mg / 5 ml, which is a typical concentration of codeine phosphate in codeine-based syrups.
Jokaisen liuoksen miellyttävä maku arvioitiin laittamalla tippa tai kaksi tippaa liuosta kielelle maistamista varten. Suu huuhdottiin vedellä glausiini1iuosten poistamiseksi, jonka jälkeen seurasi tauko, jolla pyrittiin minimoimaan jälkimaun vaikutus näytteestä toi seen.The pleasant taste of each solution was evaluated by putting a drop or two drops of the solution on the tongue for tasting. The mouth was rinsed with water to remove glausine solutions, followed by a pause to minimize the effect of aftertaste from sample to sample.
Erilaisilla d, 1-glau siinisuoloi11 a saadut tulokset ovat seuraavat: 6 68812 hydrobromidi kitkerä, terävä ja metallinen al- kumaku, joka lisääntyy ajan mukana, luonnehdittu epämiellyttäväksi sulfaatti-, maleaatti-, sitraat- kitkerä, metallinen maku, saman-ti-, asetaatti- ja p-tolueeni- lainen kuin hydrokloridillä, sa - sulfonaattisuolat maila tavalla epämiellyttävä tartraatti kitkerä, "happo"maku ja hampaita peittävä tunne; luonnehdittu epä-mie yttäväksi salisylaatti kitkerä, terävä metallinen maku, samanlainen kuin hydrokloridi 11 a mutta epämiellyttävämpi sukkinaatti kitkerä, terävä metallinen maku, johon liittyy lievä pahoinvointi-tunne fosfaatti (2:3) vähän tai ei ollenkaan makua; ei havaittu huomattavissa olevaa kitkeryyttä laktaatti samanlainen kuin fosfaatti, kitke ryys puuttuu, lievästi makea.The results obtained with the various d, 1-Glucine salts 11a are as follows: 6 68812 hydrobromide bitter, sharp and metallic initial taste which increases with time, characterized as unpleasant sulphate, maleate, citrate bitter, metallic taste, same-taste, acetate- and p-toluene-like as with hydrochloride, sa- sulfonate salts in a racket-like unpleasant tartrate bitter, "acidic" taste and tooth-covering sensation; characterized as undesirable by salicylate bitter, pungent metallic taste, similar to hydrochloride 11a but more unpleasant succinate bitter, pungent metallic taste with mild nausea-like phosphate (2: 3) little or no taste; no significant bitterness of lactate similar to phosphate was observed, with no bitterness, slightly sweet.
Edellä esitetty menetelmä suoritettiin "sokko"-periaatteel1 a, t.s. maistajalle ei kerrottu mitään tietoja suolaliuoksesta, paitsi että valmisteet olivat glausiinisuolaliuoksia.The above method was performed on a "blind" basis, i. the taster was not told any information about the saline solution except that the preparations were glausine saline solutions.
Jokainen, jolle on tuttuja antitussiiviset aineet kodeiini ja deksrometorpaani ja erilaiset yritykset naamioida näiden ja vastaavien lääkeaineiden tunnusomaista kitkerää alkaloidimakua, voi arvioida mikä merkitys on antitussiivisen aineen maun parantamisella. Tosi asia on, että antitussiiviset aineet annostetaan harvoin oraalisesti sellaisissa muodoissa, joissa on kiinnitetty huomiota aktiivi aineen hyvään makuun. Farmaseuttisten antitussiivisten valmisteiden vallitseva muoto on siirappi, joka sisältää aktiiviaineen liuoksen.Anyone familiar with the antitussives codeine and dexromethorpan and various attempts to disguise the characteristic bitter alkaloid taste of these and similar drugs can appreciate the importance of improving the taste of the antitussive. The fact is that antitussives are rarely administered orally in forms that pay attention to the good taste of the active substance. The predominant form of pharmaceutical antitussive preparations is a syrup containing a solution of the active ingredient.
Lääkeaineiden hyvä maku on erityisen tärkeä lapsilla ja eräillä aikuisilla, jotka kieltäytyvät lääkehoidosta epämiellyttävän maun takia. Tilanteissa, jotka eivät ole henkeä uhkaavia, kuten yskän hoito, miellyttävä maku on vielä tärkeämpi.The good taste of drugs is especially important in children and some adults who refuse drug treatment due to unpleasant taste. In situations that are not life-threatening, such as cough treatment, a pleasant taste is even more important.
Nämä tulokset ovat ehdottomasti ennalta aavistamattomia ja ovat lisätodiste tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden odottamattomista ominaisuuksista.These results are absolutely unforeseen and are further evidence of the unexpected properties of the compounds of this invention.
Annosyksiköt, jotka ovat sopivia oraaliseen annostukseen, ovat mieluimmin esim. tabletteja, kapseleita, pastilleja, eliksiirejä, siirappeja ja näiden kaltaisia, ja aktiivinen glausiinilak-taattiyhdiste voi olla yhdistettynä tavanomaiseen ajan kuluessa vapautuvaan kapseliin tai tablettiin.Dosage units suitable for oral administration are preferably, for example, tablets, capsules, lozenges, elixirs, syrups and the like, and the active glausin lactate compound may be combined with a conventional capsule or tablet released over time.
7 6881 2 Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä aktiivinen glau-siinilaktaattiaine on mieluimmin yhdistetty koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantajaa ja noin 0,001 - 95 % painosta glausii-ni1aktaattisuolayhdistettä. Termi "farmaseuttinen kantaja" tarkoittaa tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä sisäiseen an-nostamiseen eläimille ja jotka ovat pääasiallisesti myrkyttömiä ja non-sensitiivisiä käytetyissä olosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa niillä menetelmillä, jotka ovat tunnettuja valmistettaessa tabletteja, kapseleita, yskäntippoja, pastilleja, lääkenappeja, sup-positorioita, liuoksia, eliksiirejä, siirappeja, emulsioita, dispersioita, kosteuttavia ja kuohuvia pulvereita, steriilejä injektoitavia koostumuksia ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita, jotka tiedetään hyödyllisiksi valmistettaessa erityisesti toivotun tyyppistä koostumusta.7 6881 2 When using the compounds of the invention, the active Glaucine lactate agent is preferably combined in a composition comprising a pharmaceutical carrier and about 0.001 to 95% by weight of a glucine lactate salt compound. The term "pharmaceutical carrier" means known pharmaceutical excipients which are useful in the preparation of pharmacologically active compounds for internal administration to animals and which are essentially non-toxic and non-sensitive under the conditions used. The compositions may be prepared by methods known in the art for preparing tablets, capsules, cough drops, lozenges, medicated buttons, suppositories, solutions, elixirs, syrups, emulsions, dispersions, wetting and effervescent powders, sterile injectable compositions, are known to be useful in preparing a composition of a particularly desired type.
Yhdisteitä voidaan antaa yhdessä muiden aktiivisten aineiden tai muiden antitussiivisten tai analgeettisten aineiden kanssa. Muita aktiivisia aineita voivat olla esimerkiksi antihistamiinit, tukahtumista helpottavat aineet (decongestants), ysköksiä poistavat aineet, limaa hajoittavat aineet, keuhkoputkea laajentavat ja antibakteriaa-liset aineet tai paikallispuudutusaineet. Tämän tyyppi set koostumukset ovat yleensä hyödyllisiä hoidettaessa yskää tai kipua yhdessä muiden oireiden kanssa.The compounds may be co-administered with other active agents or other antitussive or analgesic agents. Other active ingredients may be, for example, antihistamines, decongestants, antitussives, mucusicides, bronchodilators and antibacterial agents or local anesthetics. Compositions of this type are generally useful in the treatment of cough or pain in conjunction with other symptoms.
Erityisen toivottuja koostumuksia ovat ne, jotka valmistetaan annosyksikköjen muodossa, kuten kiinteissä muodoissa, mukaan lukien lääkenapit, pastillit, tabletit, kapselit tai nestemäisten koostumusten mitatut tilavuudet, jotka sisältävät glausiinisuolaa noin 0,1 -- 20-30 mg/yksikkö a ntitus siiviseen käyttöön ja noin 0 , 1 - 30-60 mg analgeettiseen käyttöön.Particularly desirable compositions are those prepared in unit dosage form, such as solid forms, including lozenges, lozenges, tablets, capsules, or measured volumes of liquid compositions containing from about 0.1 to about 20 mg / unit of glausine salt for oral use, and about 0.1 to 30-60 mg for analgesic use.
Yskänsiirapin väliaineen koostumus valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita: täyteaine määrä sokeria (ruoko) 1600 g sorbitoli liuosta (U S P) 600 g etanolia (alkoholi USP) 21 g vettä q.s. kokonaistilavuus 4 litraa d , 1-glausiini-hydrobromidin liukoisuus tähän yskänsiirapin väliaineeseen oli 0,3 %, tai noin 15 mg 5 ml:n annosyksikössä. d,l-glausiini1aktaatin liukoisuuden havaittiin olevan 2 %, tai noin 100 8 6381 2 mg / 5 ml:n annosyksikkö.The composition of the cough syrup medium was prepared containing the following pharmaceutically acceptable excipients: excipient amount of sugar (cane) 1600 g sorbitol solution (U S P) 600 g ethanol (alcohol USP) 21 g water q.s. the total volume of 4 liters of d, 1-glausine hydrobromide was 0.3% soluble in this cough syrup medium, or about 15 mg in a 5 ml dosage unit. The solubility of d, l-glausine-lactate was found to be 2%, or about 100 8 6381 2 mg / 5 ml dosage unit.
d,l-glausiini1aktaatin stabiilisuus tutkittiin edellä esitetyn mukaisessa siirappiväliaineessa. Kuukauden kuluttua ympäröivässä lämpötilassa, 40°C:ssa ja 55°C:ssa, siirappi, joka oli valmistettu siten, että se sisälsi 0,6 % d,l-glausiinilaktaattia, sisälsi vastaavasti 98,8, 100,6 ja 96,7 % alkuperäisestä glausiinilaktaatti-konsen-traatiosta.The stability of d, l-glaucine-lactate was studied in a syrup medium as described above. After one month at ambient temperature, 40 ° C and 55 ° C, the syrup prepared to contain 0.6% d, l-glausine lactate contained 98.8, 100.6 and 96.7%, respectively. % of the initial glausine lactate concentration.
Siirapit, joissa oli valmistettaessa 0,2 % kodeiini-fosfaattia, sisälsivät vastaavasti 97,5, 104,5 tai 100 % kuukauden kuluttua ympäristön lämpötilassa, 40°C:ssa tai 55°C:ssa säilytettyinä. Siirapit, jotka sisälsivät 0,2 % d,l-glausiini-hydrobromidia, antoivat kokeessa vastaavasti tulokseksi 99, 96 ja 89,5 % kuukauden säilytyksen jälkeen ympäristön lämpötilassa, 40°C:ssa ja 55°C:ssa.Syrups containing 0.2% codeine phosphate at the time of preparation contained 97.5, 104.5 or 100% after one month when stored at ambient temperature, 40 ° C or 55 ° C. Syrups containing 0.2% d, 1-glausine hydrobromide gave 99, 96 and 89.5% in the experiment, respectively, after one month of storage at ambient temperature, 40 ° C and 55 ° C.
Kolmen kuukauden kuluttua jäljellä olevan anti tussiivisen aineen prosenttinen määrä on esitetty seuraavassa taulukossa: Jäljellä oleva prosenttisuus 3 kuukauden kuluttuaThe percentage of residual substance after three months is shown in the following table: Percentage after 3 months
Yhdiste ympäristön 40°C:ssa 55°C:ssa _ lämpötilassa_ d, 1-glau sii1aktaatti 1 04,1 97,0 97,4 kodeiinifosfaatti 101,3 101,1 88,4 d,l-glausi ini ’ HBr 1 00 ,8 93,3 91 ,4Compound at ambient temperature 40 ° C at 55 ° C d, 1-Glau silyl lactate 1 04.1 97.0 97.4 Codeine phosphate 101.3 101.1 88.4 d, 1-glaucinei HBr 100 , 8 93.3 91, 4
Kokeessa, joka oli samanlainen kuin edellä esitetty, valmistettiin siirappikoostumukset, jotka laitettiin ruskeisiin lasipulloihin ja kirkkaisiin (pii) lasipulloihin ja niitä pidettiin ympäristön lämpötilan olosuhteissa jatkuvasti valolle altistettuna, (noin 21 520 luksia yhdistettynä fluorisoivaa ja valkohehkuista valoa, 24 tunti a/pä i vä).In an experiment similar to the one described above, syrup compositions were prepared, placed in amber glass bottles and clear (silicon) glass bottles and kept exposed to light at ambient temperature conditions (approximately 21,520 lux combined with fluorescent and white incandescent light, 24 h a / day). ).
Kuukauden kuluttua ruskeiden pullojen d, 1-glaus i ini-hydrobro-midi-kokeessa oli 84 %, pii1asipui loissa 74,5 % jäljellä. d,l-glau-siinilaktaattia oli ruskeissa lasipulloissa 94 %, pii1 asipu11 oissa 80,6 % jäljellä. Kodeiini-fosfaatti oli pysyvä kummankin tyyppisissä astioissa, 100 % jäljellä.One month later, the d, 1-glazinin hydrobromide test in the brown bottles was 84%, with 74.5% remaining in the silicon wool. d, l-Glaucine lactate was 94% in the brown glass bottles and 80.6% in the silicon flasks. Codeine phosphate was stable in both types of vessels, 100% remaining.
Toisissa kokeissa, kiteisen d,l-glausiinilaktaatin havaittiin säilyneen yli 99 %:sesti alkuperäisestä määrästä kahden kuukauden säilytyksen jälkeen 40°C:ssa.In other experiments, crystalline d, l-glausine lactate was found to retain more than 99% of the original amount after two months of storage at 40 ° C.
II
6881 26881 2
Fyysinen riippuvuustaipumus tutkittiin hiirissä menetelmällä, jonka on esittänyt Saelens et ai., Arch. Int. Pharmacodynam, 19 0:213-218, 1971. Tässä kokeessa hiirille annetaan lisääntyviä annoksia tes-tiyhdistettä aika ajoin kahtena peräkkäisenä päivänä. Viimeisen annoksen jälkeen, toisena päivänä, annetaan hiirille intraperitonaali-nen injektio morfiini-antagonistista ainetta, naloksonia, annoksena 100 mg/kg ja hiirillä havaitaan luonteenomaista hyppy-käyttäytymistä, joka johtuu ooppiumlääkkeiden luopumisesta tai morfiini-antagonismis-ta. Näissä kokeissa morfiinisulfaatti aikaansai kiihoittumisen ja "Straub"-hännän hiirissä, jonka seurauksena viisi hiirtä yhdeksästä hyppi (96 hyppyä kaikkiaan) naloksonikäsittelyn jälkeen. Kodeiinifos-faatti aikaansai 11 Straub "-hännän ja kiihoittumisen ja naloksonilla aikaansaadun hyppimisen kahdella hiirellä kuudesta (23 hyppyä kaikkiaan). d,l-glausiinilaktaatti ei saanut aikaan "Straub"-häntää suurimmassa annoksessa (100 mg/kg) eikä hyppy käyttäytymistä yhdessäkään kymmenestä hiiressä.Physical dependence tendency was studied in mice by the method of Saelens et al., Arch. Int. Pharmacodynam, 19 0: 213-218, 1971. In this experiment, mice are administered increasing doses of a test compound from time to time for two consecutive days. After the last dose, on the second day, the mice are given an intraperitoneal injection of the morphine antagonist, naloxone, at a dose of 100 mg / kg, and the mice are observed to have characteristic jumping behavior due to opium drug withdrawal or morphine antagonism. In these experiments, morphine sulfate induced arousal and "Straub" tail in mice, resulting in five of the nine mice jumping (96 jumps in total) after naloxone treatment. Codeine phosphate induced 11 Straub "tails and agitation and naloxone-induced jumping in two of six mice (23 jumps in total). D, l-glausine lactate did not induce" Straub "tail at the highest dose (100 mg / kg) and did not jump in any of the ten mouse.
Muissa kokeissa vaihtelevia annoksia d,l-glausi ini 1aktaattia annettiin hiiri ryhmille oraalisesti tai intraperitonaalisesti injektoimalla ja annos, joka on tappava 50 %:11 e hiiristä (LD5q) , laskettiin kuolleista, jotka havaittiin 72 tunnin sisällä annostamisesta. LDjjq i ntraper i tonaal i sei 1 e injektiolle oli 178 mg/kg. Oraaliseksi LDgg-arvoksi saatiin 383 mg/kg näissä kokeissa.In other experiments, varying doses of d, l-glutenin-lactate were administered to groups of mice by oral or intraperitoneal injection, and the dose lethal to 50% of 11 mice (LD5q) was counted from deaths observed within 72 hours of dosing. The LDjjq i ntraper i tonal for injection was 178 mg / kg. The oral LDgg value was 383 mg / kg in these experiments.
Testiyhdisteet tutkittiin analgeettiselta aktiviteetiltaan fenyy1i-p-kinoni-hiiressä vääntämällä kokeen mukaan, jonka on esittänyt Hendershot & Forsaith, J. Pharmacol. Exptl . Therap. 125 (3), 237 (1979). Testiyhdisteet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen fenyyli-p-kinoni-koetta. Näissä kokeissa oraaliset ED^-arvot d-glausiini-hydrobromidille, kodeiini-fosfaatille ja d,l-glausiinilak-taatille olivat vastaavasti 34,0, 21,1 ja 25,5 mg/kg.Test compounds were tested for their analgesic activity in phenyl-β-quinone mice by twisting according to the experiment of Hendershot & Forsaith, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125 (3), 237 (1979). Test compounds were administered orally 30 minutes before the phenyl-p-quinone test. In these experiments, the oral ED 2 values for d-glausine hydrobromide, codeine phosphate and d, 1-glausine lactate were 34.0, 21.1 and 25.5 mg / kg, respectively.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93522078A | 1978-08-21 | 1978-08-21 | |
US93522078 | 1978-08-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI792357A FI792357A (en) | 1980-02-22 |
FI68812B true FI68812B (en) | 1985-07-31 |
FI68812C FI68812C (en) | 1985-11-11 |
Family
ID=25466733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI792357A FI68812C (en) | 1978-08-21 | 1979-07-27 | EFFECTIVE EFFECTIVENESS OF THERAPEUTIC EFFECTIVE 1- OCH D, 1-GLAUSINLACTATSALTER |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5540672A (en) |
AT (1) | AT372374B (en) |
AU (1) | AU529554B2 (en) |
BE (1) | BE878355A (en) |
CA (1) | CA1109473A (en) |
CH (1) | CH641164A5 (en) |
DE (1) | DE2932833A1 (en) |
DK (1) | DK347279A (en) |
ES (1) | ES483500A1 (en) |
FI (1) | FI68812C (en) |
FR (1) | FR2434152A1 (en) |
GB (1) | GB2028323B (en) |
GR (1) | GR69851B (en) |
IE (1) | IE49057B1 (en) |
IL (1) | IL57934A (en) |
IT (1) | IT1123511B (en) |
NL (1) | NL7906216A (en) |
NO (1) | NO150001C (en) |
NZ (1) | NZ191171A (en) |
PT (1) | PT70097A (en) |
SE (1) | SE7906940L (en) |
ZA (1) | ZA794134B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2130531A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-09 | Rolf Kullgren AB | Vaginal suppository comprising lactic acid |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2717001C2 (en) * | 1977-04-18 | 1984-06-20 | Karl O. Helm Ag, 2000 Hamburg | Medicines with an antithrombotic effect |
DE2717062C2 (en) * | 1977-04-18 | 1982-11-25 | Karl O. Helm Ag, 2000 Hamburg | Medicines with an antitussive effect |
-
1979
- 1979-07-27 FI FI792357A patent/FI68812C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 AU AU49358/79A patent/AU529554B2/en not_active Ceased
- 1979-07-30 GR GR59729A patent/GR69851B/el unknown
- 1979-07-31 IL IL57934A patent/IL57934A/en unknown
- 1979-07-31 NZ NZ191171A patent/NZ191171A/en unknown
- 1979-07-31 IT IT24782/79A patent/IT1123511B/en active
- 1979-08-03 GB GB7927228A patent/GB2028323B/en not_active Expired
- 1979-08-08 ZA ZA00794134A patent/ZA794134B/en unknown
- 1979-08-14 DE DE19792932833 patent/DE2932833A1/en not_active Withdrawn
- 1979-08-15 NL NL7906216A patent/NL7906216A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-08-17 AT AT0558479A patent/AT372374B/en active
- 1979-08-20 IE IE1597/79A patent/IE49057B1/en unknown
- 1979-08-20 JP JP10584079A patent/JPS5540672A/en active Pending
- 1979-08-20 CH CH759579A patent/CH641164A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 NO NO792704A patent/NO150001C/en unknown
- 1979-08-20 CA CA334,096A patent/CA1109473A/en not_active Expired
- 1979-08-20 SE SE7906940A patent/SE7906940L/en not_active Application Discontinuation
- 1979-08-20 ES ES483500A patent/ES483500A1/en not_active Expired
- 1979-08-20 DK DK347279A patent/DK347279A/en unknown
- 1979-08-21 FR FR7921097A patent/FR2434152A1/en active Granted
- 1979-08-21 BE BE0/196821A patent/BE878355A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-21 PT PT70097A patent/PT70097A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI792357A (en) | 1980-02-22 |
DE2932833A1 (en) | 1980-03-06 |
AU529554B2 (en) | 1983-06-09 |
IT1123511B (en) | 1986-04-30 |
GB2028323B (en) | 1982-12-15 |
IT7924782A0 (en) | 1979-07-31 |
NO150001B (en) | 1984-04-24 |
IE791597L (en) | 1980-02-21 |
ATA558479A (en) | 1983-02-15 |
CA1109473A (en) | 1981-09-22 |
GB2028323A (en) | 1980-03-05 |
DK347279A (en) | 1980-02-22 |
NO792704L (en) | 1980-02-22 |
BE878355A (en) | 1980-02-21 |
FR2434152A1 (en) | 1980-03-21 |
NO150001C (en) | 1984-08-01 |
GR69851B (en) | 1982-07-19 |
AT372374B (en) | 1983-09-26 |
IL57934A (en) | 1983-12-30 |
NZ191171A (en) | 1984-05-31 |
AU4935879A (en) | 1981-02-26 |
CH641164A5 (en) | 1984-02-15 |
FI68812C (en) | 1985-11-11 |
IE49057B1 (en) | 1985-07-24 |
ES483500A1 (en) | 1980-04-16 |
PT70097A (en) | 1979-09-01 |
NL7906216A (en) | 1980-02-25 |
IL57934A0 (en) | 1979-11-30 |
SE7906940L (en) | 1980-02-22 |
ZA794134B (en) | 1980-08-27 |
FR2434152B1 (en) | 1982-11-19 |
JPS5540672A (en) | 1980-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI275591B (en) | Opiod and opioid-like coumpounds and uses thereof | |
US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
US5223541A (en) | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use | |
JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
FI68812B (en) | EFFECTIVE EFFECTIVE FREQUENCY THERAPEUTIC L-OCH D, L-GLAUSINLACTATSALTER | |
JPS63233983A (en) | Theophylline methyldithiolane and theophylline methyldithianyl derivative | |
FI61182B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT | |
KR20170071431A (en) | Crystalline Polymorph of L-Carnitine orotate, Method for Preparing or Use Thereof | |
US4370331A (en) | L-Glaucine containing composition for cough relief | |
US4183939A (en) | Glaucine analgesic method | |
US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
US4265912A (en) | Glaucine lactate salts | |
CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
JPS5935387B2 (en) | Di-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane, their preparation and pharmaceutical uses | |
CA1098035A (en) | Anti-tussive and anti-thrombotic compositions containing tetrahydroxyaporphine or l-glaucine | |
FI68813B (en) | EFFECTIVE EFFECTIVE THERAPEUTIC EFFECTIVE L-OCH D, L-GLAUSINFOSFATSALTER | |
US3629418A (en) | Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines | |
US3432490A (en) | 2-(beta-hexamethylene imino ethyl) cyclohexanone - 2 - carboxylic acid benzyl ester and salts thereof | |
US4315010A (en) | Glaucine phosphate salts | |
KR840000056B1 (en) | Process for preparation of glaucine lactate salt | |
EP1611888A1 (en) | Antitussives | |
KR800000262B1 (en) | Process for preparing disubstituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxy propane | |
KR820001304B1 (en) | Process for the preparation of phenethanol amines | |
KR840000057B1 (en) | Process for preparation of glaucin phosphate salt | |
CN117321023A (en) | Resorcinol derivatives as pharmaceutically active compounds and process for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE DOW CHEMICAL COMPANY |