DE2717062C2 - Arzneimittel mit antitussiver Wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit antitussiver Wirkung

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Description

25
Die Unterdrückung des bei bronchialen und pulmonalen Erkrankungen zur Befreiung des Atmungstraktes von mechanischen oder pathologischen Irritationen auftretenden Hustenreflexes ist angezeigt, wenn ein trockener Reizhusten wie bei Asthma, Keuchhusten, Tbc, Lungenkrebs etc. vorliegt Die hustendämpfende Wirkung kann an sensorischen Nerven, am Hustenzenirum oder im autonomen Nervensystem angreifen. Bevorzugt finden Substanzen Verwendung, die eine Dämpfung des Hustenzentrums bewirken.
Die bekannteste hustendämpfendc Substanz ist das zentral wirkende Codein, das jedoch bei peroraler Gabe geringfügig suchtbildend wirkt, da durch Entmethylierung im Organismus Morphin entsteht. Dieser Effekt fällt bei Codein-Injektionen bereits stark ins Gewicht. *o Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Therapie mit Codein sind Obstipation und Atemdepression, wodurch die Anwendung in vielen Fällen kontraindiziert oder zumindest mit Nachteilen verbunden ist. Unerwünscht ist ferner, daß die Herstellung von Codein einen plantagcnmäßigen Anbau von Opium-Mohnpflanzen erfordert.
Aus der Veröffentlichung von N. Donev. Farmatsiya (Sofia). 12, (1962) ist bekannt, daß das aus dem gelben Mohn (Glauciuni flavum) isolierte Alkaloid Glaucin antitussive Wirkung besitzt.
Die Pflanze enthält jedoch noch mindestens vier '.weitere Alkaloide, deren Trennung vom Glaucin größte Schwierigkeiten bereitet. Glaucin ist ein Tetramethoxyporphin der Formel I:
CH3O
OCH,
CH3O
CH,O
(D
60
CH3
65
das infolge optischer Isomcric als d-Form, als !-Form oder als racemische c!,l-f"r.rm vorliegen kann. Nach |.
Gadamer, Arch. Pharm, 68 (1911), Seiten 680-701 und Th. A. Henry »The Plant Alkaloids«, London (1913) besitzt das aus Glaucium-Arten isolierte Glaucin eine spezifische Drehung («)? von +115° und ist daher d-Glaucin, was durch seine Identität mit synthetisch hergestelltem d-Glaucin bewiesen ist Auch die in M. Negwer »Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma«, 4. Auflage, (1971) unter Ziffer 3782 für das dort mit seiner Sunkiurformel und seiner systematischen Bezeichnung 2,3,5.6- T'eiramethoxyaporphin wiedergegebene Glaucin gemachte Angabe, daß das Papaveraceen- und Fumariaceen-Alkaloid als Antitussivum verwendet wird, betrifft somit nur das d-Glaucin. In der Veröffentlichung von J. Gadamer sind zwar auch das synthetische d,l-Glaucin und das aus diesem durch Spaltung gewonnene l-GIaucin als Stoffe beschrieben, jedoch ist über deren pharmakologische Eigenschaften bisher nichts bekannt geworden.
Nach Franck und Tietze, »Angewandte Chemie«. (1967), Seiten 815 und 816 kann d,l-Glaucin ausgehend von Papaverin durch oxidative Ringschlußreaktion von Laudanosolin synthetisch hergestellt werden. Das nach diesem Verfahren synthetisierte Glaucin enthält jedoch erhebliche Mengen nicht identifir.ierter Verunreinigungen, die bisher nicht abgetrennt werden konnten. Eigene Untersuchungen ergaben, daß es sich dabei hauptsächlich um das offenbar durch Hofmann-Abbau entstandene l-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethoxyphenanthren handelt, das mit dem Glaucinsalz auskristallisiert und wegen seiner Phenar.thren-Struktur und der häufig sympathomimetisch wirksamen Dimethylaminoäthyl-Gruppe für therapeutische Zwecke bedenklich erscheint.
Aufgabe der Erfindung war es nun. Arzneimittel mit antitussiver Wirkung der eingangs genannten Art zu schaffen, die ohne suchtbildende-Wirkung auch bei oraler Verabreichung eine starke und möglichst langdauernde zentrale Hustendämpfung ergeben und die unerwünschten gastro-inlestinaien Nebenwirkungen der bekannten Produkte weitgehend vermeiden.
Zur Lösung dieser Aufgabe ist das Arzneimittel mit antitussiver Wirkung erfindungsgemäß gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-Glaucin und/oder physiologisch unbedenklichem I-Glaucinsalz.
Die neuen Arzneimittel zeichnen sich durch das Fehlen spasmogener Nebenwirkungen im Intestinalbcreich und gegenüber den d-Glaucin enthaltenden Präparaten darüber hinaus durch eine unerwartet vergrößerte antitussive Wirksamkeit aus.
Nach einer weiteren Ausgestaltung können die erfindungsgemäßen Arzneimittel zusätzlich noch eine dem Gesamtgehalt an I-Glaucin und I-Glaucinsalz höchstens äquimolare Menge an d-Glaucin und/oder physiologisch unbedenklichem d-Glaucinsalz enthalten. Diese kombinierte Verwendung von I-Glaucin und d-Glaucin und deren Salzen ergibt überraschenderweise noch eine Verbesserung der antitussiven Wirkung.
Bei Verwendung von Embonsäuresalzen von I-Claucin und gegebenenfalls d-Glaucin wird die antitussive Wirkungsdauer ohne Verzögerung des Wirkungsbeginnes signifikant verlängert.
Das für die neuen Arzneimittel benötigte I-Glaucin kann nach dem eingangs beschriebenen Verfahren durch oxidative Ringschlußreaktion von Laudanosolin synthetisch hergestellt werden. Wie die Anmelderin festgestellt hat, enthält das auf diese Weise synthetisierte Glaucin jedoch größere Mengen bisher nicht als Verunreinigung erkannter Nebenprodukte, die mit dem
Glaucinsalz auskristallisieren. Nach den Untersuchungen der Anmelderin handelt es sich dabei im wesentlichen um das 1-(N1N-Dimethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethyoxyphenanthren, dessen Mitverwendung in Arzneimitteln wegen seiner Phenanthren-Struktür und der Dimethylaminoäihyl-Gruppe ausgeschlossen werden mußte. Es mußten daher Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin geschaffen werden.
Im folgenden wird die Herstellung von gereinigtem r-Clfiticin und Giaucinsalzen sowie die therapeutische Wirksamkeit anhand von Beispielen und Vergleichsversuchen weiter erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von gereinigtem I-Glaucin
IS
Zu 225 g (0,6 Mol) Papaverin-hydrochlorid in 21 50%igem wässerigem Meiiijiülkoho! wurde eine Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser langsam zugegeben, der entstandene Niederschlag abfiliriert und bei fe0°C für 20 Stunden getrocknet. Es wurden 201 g Papaverin-Base vom Schmelzpunkt 144 bis 146°C erhalten (Ausbeute 98%).
Es wurden 200 g (0,6 Mol) Papaverin-Base in 200 ml Methylalkohol gelöst, mit 120 ml Methyljodid versetzt und die Mischung 6 Stunden zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Pfodukt abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden 280 g Papaverin-methiodid vom Schmelzpunkt 127 bis 129°C erhalten (Ausbeute 97%).
200 g (0,4 Mol) Papaverin-methiodid wurden in 2 I 10%igem wäßrigen Methylalkohol suspendiert und langsam bis zur völligen Auflösung une" Jem Verschwinden der gelborangen Färbung .mit Natriumborhydrid versetzt Die Lösung wurde in 121 Wasser eingegossen und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert und getrocknet Es wurden 230 g Laudanosin vom Schmelzpunkt 113 bis 115° erhalten (Ausbeute 78%).
Es wurden 121 g (034 Mol) Laudanosin in 600 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure etwa 10 Stunden bis zur vollständigen Abgabe von Methylbromid erhitzt Das nach Kühlen der Lösung auskristallisierende Produkt wurde abgetrennt. Es wurden 100 g Laudanosolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 2300C erhalten (Ausbeute 77%).
Es wurden 98 g (0,26 Mol) Laudanosolin-hydrobromid in 1,21 50%igem wäßrigen Methylalkohol bei 8O0C gelöst Nach vollständiger Lösung wurde durch Zugabe von Eis auf 60C abgekühlt und dann eine auf 60C gekühlte, filtrierte Lösung von 100 g (0,62 Mol) Eisen-(III)-chlorid in 500 ml 50%igem wäßrigem Methylalkohol zugegeben. Nach einer Minute wurden 1,5 1 konzentrierter Salzsäure hinzugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die dabei ausfallenden graubraunen Kristalle wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 43 g Tetrahydroxyaporphin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 244° C erhalten (Ausbeute 50%).
Es wurden 6 g (0,018 Mol) Tetrahydroxyaporphin-hydrochlorid unter Erwärmen in 840 ml Methylalkohol gelöst. Getrennt davon wurden 21,6 g (0,126 Mol) Trimethylphenylammoniumchlorid in Methylalkohol mit einer Lösung von 8,5 g (0,15 Mol) KOH in Methylalkohol versetzt. Nach Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid wurde das Filtrat mit Methylalkohol auf 840 ml aufgefüllt. Nachfolgend wurden beide Lösungen langsam unter Schutzgas gemischt und dann innerhalb von 6 Stunden langsam zu auf 1100C erhitztem Anisol zugefügt, wobei der Methylalkohol abdestillierte. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung gekühlt und von einem schwarzen, amorphen Rückstand abfiltriert Das dunkelgrüne Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde mit 5 ml Äthylalkohol und 15 m! Bromwasserstoffsäure sowie 20 mi Äthylacetat versetzt. Das aus der erhaltenen Mischung auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet Es wurden 5,5 g d.I-Glaucin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 235° C (unter Zersetzung) erhallen (Ausbeute 67%).
Es wurden 60 g dJ-GIaucin-hydrobromid, das durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen erhalten wurde und gemäß Dünnschichtchromatogramm etwa 10% l-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethoxyphenanthren enthielt, in 200 ml 50%igem wäßrigem Äthanol gelöst und mit einem Überschuß von 83 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt
Aus der erhaltenen Mischung wurde durch Ausschütteln mit etwa 500 ml Chloroform die freie d,l-Glaucinbase extrahiert Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und filtriert Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 50 g eines öligen Rückstandes erhalten, der aus 75 ml Äthylacetat umkristallisiert wurde. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 30,4 g d,l-Glaucinbase vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C erhalten. Nach wiederholter Kristallisation aus weiteren Mengen 100 ml Äthylacetat wurden 25,15 g d,l-GIaucinbase vom Schmelzpunkt 138 bis 1400C erhalten, die gemäß Dünnschichtchromatogramm weniger als 0,1% Verunreinigungen enthielt
Nach Kristallisation der vereinigten Rückstände aus Äthylalkohol wurden etwa 5 g 1-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethoxyphenanthren mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 25O0C und einem massenspektrometrisch ermittelten Molekulargewicht von 369 erhalten.
NMR-Spektrum:
9,13 (s, I), 7,88 (d, I), 7,66 (d, I),
7,46 (s, 2), 3,97 (s, 3), 3,93 (s, 6),
3,86 (s, 3), 3,44-3,14 (m, 4),
2,73 (s, 3), 2^2 (s, 3).
Zur Trennung der Isomeren wurden 5,09 g(O,OI4 Mol) d,l-Glaucin in 70 ml Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 2,2 g (0,014 Mol) d-Weinsäure in 70 ml Äthylakohol (50°C) versetzt. Das sich beim langsamen Abkühlen ausscheidende, feinkristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet Es wurden 3,6 g l-Glaucin-d-bitatrat mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212°C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -26" erhalten (Ausbeute 93%).
Das noch unreine l-Glaucin-d-bitatrat wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 ml Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 1,15 g d-Weinsäure in 50 ml Äthylalkohol versetzt Nach dem Abtrennen wurden 3,39 g l-GIaucin-d-bitatrat mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215°C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -32° erhalten. Die spezifische Drehung der I-Glaucinbase in Äthylalkohol betrug - 101° (94% optische Reinheit).
2.48 g 1-Glaucin wurden in 15 ml Äthylalkohol mit einem kleinen Überschuß an 48%iger Bromwasserstoff-
Hülle:
säure versetzt. Nach der Abtrennung wurden 2,78 g I-Glaucin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 235°C (unter Zersetzung) erhalten (Ausbeute 98,5%).
Aus den Mutterlaugen der ersten und zweiten d-Bitatrat-Kristallisation wurde nach dem Eindampfe« ein grünlicher Rückstand erhalten, der in 2ü ml Wasser gelöst, mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und Kern: dann mit 250 ml Äther extrahiert wurde. NaUi dem Trockne-.! wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft Dabei wurden 1,67 g d-Glaucin vom Schmelzpunkt 1200C erhalten. Die spezifische Drehung betrug in Äthylalkohol 104,6°. Das hieraus durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene d-Glaucin-hydrobromid zeigte einen Schmelzpunkt von 235°C (unter Zersetzung). Das durch Methylierung aus d-Boldine erhaltene d-Glaucin zeigt eine spezifische Drehung in Äthylalkohol von +115°.
Beispiel 2
Zur Herstellung von 1-Glaucin-hydrochlorid wurde 1-Glaucin in wenig Methylalkohol gelöst und ein geringer Oberschuß an konzentrierter Salzsäure zugegeben. Aus dem erhaltenen, voluminösen Niederschlag wurden durch Zugabe von Äthylacetat weißlich bis rosa gefärbte Kristalle erhalten, nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen wurde weißlich bis rosa gefärbtes, feinkristallines I-Glaucin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 bis 233° C erhalten.
Beispiel3 χ
Zur Herstellung von 1-Glaucin-hydrojodid wurde I-Glaucin in 2 η Salzsäure gelöst und mit gesättigter Kaliumjodidlösung versetzt Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus einer Mischung von Methylalkohol und Äther umkristallisiert Das dabei auskristallisierende, gelbliche Glaucin-hydrojodid zeigte einen Schmelzpunkt von 238° C.
215°C erhalten (Ausbeute 97%).
Beisp ie i 7
Es wurden Dragees mit antiiv-siver Wirkung und folgender Zusammensetzung hergestellt:
l-GIaucin-hydrobromid 20 mg
Lactose 6ö :ng
Stärke 40 mg
Talkum 10 mg
130 mg
Gummi arabicum 4,5 mg
Talkum 35 mg
Kristallzucker 80 mg
weißes Wachs 0,1 mg
roter Farbstoff 0,4 mg
120 mg
Beispiel 8
Zur Herstellung von K-.rseln mit antitussiver Langzeitwirkung wurden Hsngeiatine-Steckkapseln mit jeweils 160 mg einer Mischung der folgenden Bestandteile gefüllt:
d.l-Glaucin-hydrochlorid dJ-Glaucin-embonat
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
Beispiel 9
10 mg 25 mg 60 mg 60 mg 5 mg
160 mg
Zur Herstellung eines Sirups mit antitussiver Wirkung wurden die folgenden Bestandteile vermischt:
Beispiel 4
Zur Herstellung von l-Glaucin-embonat wurden 841mg 1-Glaucin in 10 ml Dimethylformamid mit 459 mg Embonsäure versetzt. Nach Erwärmen bis zur vollständigen Lösung wurde die Mischung in 100 ml Wasser eingegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wurden 132 g pulveriges, schwach bräunliches l-Glaucin-embonat vom Schmelzpunkt 189 bis 192° C erhalten (Ausbeute 100%).
Beispiel 5
Zur Herstellung von d,l-Glaucin-embonat wurde eine so Mischung von 1,42 g d,l-Glaucin und 0,78 g Embonsäure in 20 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene braune Lösung in 400 ml Wasser eingebracht. Der schwach bräunlich gefärbte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 1,75 g d.l-Glaucin-embonat vom Schmelzpunkt 188 bis 190°C erhalten (Ausbeute 80%).
i-Glaucin-hydrobromid 133 mg
Saccharose 20 g
Sorbit 45 g
Zitronensäure 125 mg
p-Hydroxybenzoesäure-
methylester \00 mg Aroma (Essenz
aus süßen Orangen) 1,5 g
Aquadest. ad 100 g
Vergleichsversuch 1
Analyse:
berechnet: C 71,02%
gefunden: C 69,36%
H 6,05%
H 5,98%
N 2,55%
N 23%.
60
Beispiel 6
Zur Herstellung von d,l-Glaucin-tartrat wurde 355 mg (1 mMol) d,l-Glaucin in 10 m! Äthylalkohol mit 150 mg d,l-Weinsäure in 10 ml Äthylalkohol bei 50°C versetzt. Nach Kühlung der Lösung wurden 220 mg optisch inaktives d.l-Glaucin-d.l-tartrat vom Schmelzpunkt
65 Zum Vergleich der antitussiven Wirksamkeit von Codeinphosphat und den verschiedenen Isomeren des Glaucin-hydrobromids wurden nach einer Versuchsanordnung von Friebel und Reichle 60 Meerschweinchen rrit einem Gewicht zwischen 200 und 300 g in zehn Gruppen verschiedener Größe aufgeteilt. Jedes Tier wurde am Versuchstag vor der Verabreichung der Wirksubstanz für eine Zeitdauer von 8 Minuten in einer Kammer bei konstantem Luftdruck der Einwirkung eines Aerosols von 20%iger Citronensäure ausgesetzt und währe.id der Vtrsuchsdauer die Anzahl d<.:r Hustünstöße durch einen Druckübertrager gezählt. Aufgrund dieser Dalen wurde von jeder Gruppe ein durchschnittlicher Kontrollwert ermittelt Danach wurde den zu einer G.uppe gehörenden Tieren eine Suspension fles Wirkstoffes in P/oiger Natriumcarboxymethyl-.'.'llulost; verabreicht Jewe'ls 30 i,:!-\.ten :Ja.\ ;ch wurden die Tiere dann in der Kammer der v'e.-.jchsap
paratur wieder für einen Zeitraum von 8 Minuten dem Aerosol von 20%iger Citronensäure ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße in diesen 8 Minuten registriert. Dabei wurden die verschiedenen Wirkstoffe in steigender Dosierung von 3 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Insgesamt wurden acht verschiedene Dosierungen benutzt Die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden als prozentuale Abweichung vom durchschnittlichen Kontrollwert der gleichen Gruppe und des gleichen Versuchstages ausgedrückt und in einem
Tabelle I
in
Diagramm gegen den Logarithmus der Dosis aufgetragen. Aus der dabei erhaltenen Wirkiingskurve für den Logarithmus der Dosis läßt sich mittels Regressionsanalyse nach Downie und Heath (1965) der Korrel&tionskoeffizient und die ED^ für jede der akw- · Substanzen ermittein. Die dabei für Codeinphosphat, d Glaucin-hydrobromid, d.lGlaucin-hydrobromid und I Ol.uicin-hydrobromid jeweils 1/2 Stunde nach Dosiering des Wirkstoffes erhaltenen Ergebnisse sind in der C Agenden Tabelle I zusammengestellt.
Wirkstoff
Anzahl
der
Tiere KütTcla-
tionskoelTi-
zient*)
Anstieg
der
kurvv
ED,,,
mg/kg
Codeinphosphat
l-Glaucin-hydrobromid dJ-Glaucin-hydrobromid
*) statistisch signifikant (p<0.0l) Tür jeden Wirkstoff
41 -0.3956 -67.4 20.6
59 -0.5340 -«IS S4 0
38 -0.6867 - 70^96 31.2
25 -0.4874 -57.8 27.2
Die vorstehenden Daten zeigen, daß das I-Glaucinhydrobromid einen im Vergleich zum d-Glaucin-hydrobromid wesentlich geringeren Wert für die effektive Dosis ED» besitzt und das d,l-Glaucin-hydrobromid überraschenderweise eine ED50 aufweist, die noch niedriger liegt, als beim l-Glaucin-hydrobromid.
Vergleichsversuch 2
Eine der unangenehmsten Nebenwirkungen der Codein enthaltenden, antitussiven Arzneimittel ist die Konstipation und die Bildung von Spasmen im Intestinalbereich. In einem Modellversuch zur Bestimmung der Auswirkung antitussiver Wirkstoffe auf die Intestinalmotiiität wird die Evakuationstätigkeit des Magen-Darmtraktes von Mäusen untersucht, die nach
Tabelle Π
subcutaner Verabreichung des Wirkstoffes eine IO%ige Suspension von Kohle in einem 5%igen wäßrigen Brei von Gummi arabicum mittels Schlundsonde verabreicht bekommen, jeweils zwei Stunden später wird nach
so Sektion des Darmes die Entfernung Magen-Coecum gemessen und die von der Kohle durchwanderte Sti ecke in Prozent der Darmlänge angegeben.
Im vorliegenden Vergleichsversuch wurde die Auswirkung von Codeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid
j5 und l-Glaucin-hydrobromid auf die intestine.!..' Motiliiät bei verschiedener Dosierung gemessen μπο '"■-■ jede Dosis der O-i-chichniitswert an einer hinreichenden Anzahl von Tieren bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt:
Wirkstoff
Dosierung mg/kg
Anzahl der
Durchwanderte Dannstrecke Mittel- S.andard-
wert % Abweichung S
Codeinphosphat
d-Glaucin-hydrobroinid I-Gtoudn-hydrobromid
(Kontrolle
10
30
100
10
30
100
10
30
100
40
74.3
3.6
7 70.4 3.5
18 74.3 2.4
17 34.8*) 9.5
18 20.6*) 4.5
18 74.6 2.5
18 80.1 2.6
18 36.4») 4.9
8 74.3 6J
8 94.3*) 2.0
8 85.4 4.3
8 51.8*) 10.6
*) Vom Kootrolrwert signifikant verschieden |p<0.05)
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, daß bei Verwendung von I-Giaucin-hydrobromid im Gegensatz zum d-Glaucin-hydrobromid und zum Codeinphoüphat bei einer Dosis von 10 mg/kg eine signifikante Erhöhung der Darmtätigkeit eintrat und die Werte für die intestinale Motilität beim l-Glaucin-hyorobromid
auch bei Dosen von 30 mg/kg und 100 mg/kg jeweils wesentlich über den entsprechenden Werten für d-Glaucin-hydrobromid und Codeinphosphat lagen.
Vergleichsversuch 3
Bei in vitro durchgeführten I Jntersuchungen über die Auswirkung der verschiedenen Wirkstoffe auf die glatte Muskulatur von in ein Bad eingehängten, isolierten vieerschweinchendarmproben wurde deren Kontraktionskraft nach Zugabe bestimmter Dosen der Wirkstoffe zum Bad aufgezeichnet. Dabei wurde festgestellt, dall Codein bei molaren Konzentrationen zwischen IxIO s bis 32 χ 10 ' dosisabhängige Kontraktionen verursacht. d-Glaucin zeigte ein dosisabhängiges Ansteigen von .Spontanaktivität und Tonus im Bereich molarer Konzentrationen von 1 χ IO^ bis 8x10 \ Reim I-Glaucin wurde bei einer molaren Konzentration /wischen I y 10 ' bis 8 χ 10 ■■ eine Verringerung der Spontanaktivität und kein Ansteigen des Tonus bewirkt. Dies /cig'., daß I-Gl:uirin im Gegensatz zum d-Glaucin und /um Codein keine spr.smogene Aktivität aufweist.
Weiterhin wurde untersucht, in welcher Konzentration die /u vergleichenden Wirkstoffe die am isolierten Mecrschsveinchcndarm durch Carbachol oder Histamin hervorgerufenen Spasmen unterdrücken. Während dabei Codein und d-Glaucin jeweils gegenüber Carbachol oder Histamin bei einer molaren Konzentration von I χ 10- > bzw. 4 χ ΙΟ-5 wirksam waren, reichte bei d,l-Glaucin gegenüber Histamin bereits eine molare Konzentration von 4 χ 10-8 bis 4 χ ΙΟ-6 und gegenüber Carbachol eine molare Konzentration von 4 χ 10-' aus.
Vergleichsversuch 4
ίο In einer weiteren Versuchsreihe wurde die Auswirkung verschiedener Dosen von Codeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid, l-Glaucin-hydrobromid und H.I-Glauc'n-hydrobromid auf die Unterdrückung des durch elektrische Reizung des isolierten Meerschwein-
I) chendarms in vitro erzeugte Kontraktion geprüft. Hier7.ug wurde eine Elektrode in die das Präparat umgebende Lösung eingeführt und eine zweite Elektrode mit der befestigten Seite des Präparates verbunden. Der durch Anlegung eines Wechselstromimpulses mit
.'ο einer Dauer von 5 Sekunden hervorgerufene Kontraktionsreflex kann durch die Zugabe des Wirkstoffes gedämpft werden. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:
Tabelle III
Wirkstoff
Molare Konzentration
4X10-'' 5X10-'· 8 X10-« 1X10-5 2X10"^ 4X10"' 6X10--' 8X10-5
CixJein-
phosphat		 - 85
51		 - 49
49		 36
52		 58
d-Glaucin-
hydrobromid		 - _ _ 77
95		 74
79		 44
36
I-Glaucin-
hydrobromid		 _ - - 71
74		 64
32		 24
23
d.l-GIaucin-
hydrobromid		 81 - 63 63 48 8
Wie die vorstehenden Zahienwerte zeigen, wird der elektrisch induzierte Kontraktionsreflex durch Codeinphosphat bei einer molaren Konzentration von etwa 10 -5 um etwa 50% gedämpft, wobei jedoch eine weitere Erhöhung der Codeindosis nicht zu einer weitergehenden Dämpfung führt, sondern wegen der durch Codeinphosphat selbst angeregten Spontanaktivität eine Zunahme der Kontraktionen bewirkt. Bei Verwendung von d-Glaucin-hydrobromid wurde bei einer Dosis von 4 χ 10-5 eine deutliche Dämpfung des elektrisch induzierten Kontraktionsreflexes bewirkt. Bei höhere-Konzentration läßt jedoch die mit der Dosis zunehmende Spontanaktivität eine Unterscheidung zwischen direkter und dielektrischer Reizung nicht mehr zu. Bei Verwendung von i-Glaucin-hydrobromid werden die elektrisch induzierten Spasmen bei einer Konzentration von 4 χ 10-5 im Vergleich zum d-Glaucin-hydrobromid ---entlieh stärker gedämpft. Bei einer Konzentration von 8 χ ίυ : CJ il: r'^ktrisch induzierten Kontraktionen noch erheblich weiter zuruckgtJ "ngL Bei Verwendung von d.l-Glaucin-hydrobromid geihigc v-, r1!? elektrisch induzierten Spasmen bereits bei Konzentrationen von 4 χ 10~5 bis 6 χ 10-5 praktisch vollständig zu unterdrücken, ohne gleichzeitig eine Spontanaktivität anzuregen. Bei einem Vergleich ac- Zahlenwerte ist zu beachten, daß bei einer Konzentration von 4xlO~5 d.l-Glaucin-hydrobromid das d-Glaucin-hydrobromid und das I-Glaucin-hydrobromid jeweils in molaren Konzentrationen von 2 χ 10 -5 nebeneinander vorliegen.
Vergleichsversuch 5
Nach einer Versuchsanordnung von Domenjoz
vt wurde die am Hustenzentrum angreifende Auswirkung der verschiedenen Wirkstoffe durch elektrische Reizung des oberen Laryngealnerven anästhesierter Katzen untersucht. Der durch elektrische Stimulierung gereizte Nerv ruft einen Hustenreflex hervor, der durch den intravenös verabreichten Wirkstoff unterdrückt werden soll. Durch Erhöhung der Dosis beginnend mit 0,1mg/kg Körpergewicht auf 03 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg und 6,0 mg/kg wird die für eine vollständige Unterdrückung des Hustenreflexes ausreichende minimale effektive Dosis MED bestimmt
Bei diesen Versuchen erhielt jedes Tier einerseits Codein und andererseits in hinreichendem zeitlichen Abstand auch Glaucin, so daß sich das Verhältnis der miniiiiulcii effektiven Dosen von Glaucin und Codein ersehen läßt. Die bei diesen Versuchen ermittelten minimalen effektiven Dosen MED und die dabei beobachtete Dauer der Hustendämpfung sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt:
If
Tabelle IV
Wirkstoff
MED mg/kg Wirkungsdauer min
Codeinphosphat
d-Glaucir.-hydrobromid
d.l-Glaucin-hydrobromid
18-54
5-39
>44-62
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, daß das d-Glaucin-hydrobromid und das d.l-Glaucin-hydrobromid bereits bei einer Dosis von I mg/kg Körpergewicht eine vollständige Unterdrückung des Hustenreflexes bewirken, während hierfür 6 mg,'kg Codeinphosphat erforderlich sind. Hinsichtlich der bei der minimalen effektiven Dosis erzielten Wirkungsdauer ist das d.l-Glaucin-hydrobromid dem d-Glaucin-hydrobromid eindeutig überlegen.
Vergleichsversuch 6
Zur Ermittlung der äquivalenten effektiven Dosis für Codeinphosphat und d,l-Giaucin-hydrobromid bei peroraler Verabreichung wurden 20 weibliche Meerschweinchen mit einem Körpergewicht zwischen 230 und 600 g in vier Gruppen eingeteilt. Jedes der Tiere wurde dann in der weiter oben beschriebenen Versuchsanordnung für 8 Minuten der Einwirkung eines Aerosols von 20%'iger Zitronensäure ausgesetzt und die Anzahl der llustenstöße in diesem /eitr.uini von 8 Minuten registriert. Für jede Gruppe wurde hie. λ<;· der
IS durchschnittliche Kontrollwert errechnet Dan.ich wurden den TiLTJiI jeweils mittels Sehlundsonde i:i einem Volumen von PMnlkg entweder 50 oder lOOmg/kt Codeinphosphat oder 100 bzw. 200 mg/kg d.l-Glaucinhydrobromid verabreicht, jeweils eine Stunde nach Verabreichung der Wirksubstanz wurden die Tiere wiederum für 8 Minuten dem Zitronensaure-Aerosol ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße registrier: Die dabei ermittelten Werte wurden mit den Kontrollwerten verglichen und in Prozent des Kontrolliertes ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Wirkstoff
Dosis mg/kg Huslenstöli; in '■ des KomroMwertes
Codeinphosphat
dJ-Glaucin-hydrobromid
50 100
100 200 37
50
30
44
Hieraus ergibt sich, daß eine Dosis von 75 mg Tabelle M Codeinphosphat pro kg Körpergewicht etwa die gleiche Wirkung hat, wie eine Dosis von 150 mg d.l-Glaucin-hydrobromid pro kg Körpergewicht.
In einem weiteren Vergleichsversuch wurden 40 4i weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 230 und 600 g in vier Gruppen eingeteilt und wiederum jedes Tier für eine Zeitdauer von 8 Minuten der Einwirkung eines Aerosols aus 20%iger Zitronensäure ausgesetzt. Aus den so ermittelten Kontrol'.verten wurde der durchschnittliche K.oniro'!w<-r: für jede Gruppe errechnet. Anschließend wurde den Tieren der einzelnen Gruppen durch Schlundsohle peroral entweder 75 mg/kg Codeinphosphat oder 135 mg/kg dJ-G!aucin-hydrochlorid oder 150 mg/kg d.I-Giaucin-hydrcbrcmid oder 378 mg/kg dJ-Glaucin-embonat verabreicht. Die Dosen der einzelnen Glaucinsalze entsprechen äquimolaren Mengen, bezogen auf Glaucin. jeweils nach 1, 3, 5 und 24 Stunden wurden dis Tiera wjsdsru·'· für eine Zeitdauer von 8 Minuten der Einwirkung des Zitronensäure-Aerosols ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße während dieses Zeitraums registriert. Die ermittelten Werte wurden mit den Kontrollwerten in Beziehung gesetzt und daraus die prozentuale Abweichung der durchschnittlichen Meßwerte jeder Gruppe vorn Durchschnittswert der Kontroürnessung errechnet. Die so ermittelten Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt:
Wirkstoff Hustensiölx: in 8 mi:. ;i'. nach
'.!-.*- Kontrollwerts
nach nach ,"iac;·
lh 3 h
Codeinphosphat
d.l-Glaucinhydrobromid
d.l-Glaucinhydrochlorid
d.l-Glaucinembonat
84
90
80
80
84
5C
6U
57
102
81
Die vorstehenden Zahlen werte zeigen, daß sämtliche untersuchten d,l-Glaucinsalze eine im Vergleici. zu CoüCiirphosphc: stärkere Verringerung der Hustensiöße ergaben und in-aiie-v/fidere das d.'-Glsncin-fmbu..7' ohne Verzögerung des Wirkungsbeginncs eine deutlich verlängerte Wirkungsdauer aufweist.
Vergleichsversuch 7
Die an Mäusen nach der Methode von Wiicoxon ermittelter. ToxizitatsschweHep. von Ccdeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid und d,!-GIaucin-hydrobromid zeigen, daß das d,I-Glaucin deutlich weniger toxisch ist.
..ils das d-Glaucin. während die Toxizitäten von Codeinphosphat und d.l-Glaucin-hydrobromid etwa vergleichbar sind. Die entsprechenden Werte sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt:
Tabelle VlI
Wirkstoff
LD50
peroral
mg/kg
LD5n
subcutan
mg/kg
Codeinphosphat 640 230
d-Glaucin-hydrobromid 345 125
d.l-Glaucin-hvdrobromid 686 320
Vergleichsversuch 8
Zum Vergleich der antitussiven Wirksamkeit
-!.-ir. H r":!n::rip-hvdrobr'-
pen it -ill Bcgeuci'iciVi v_Cm
d.l-CJhuicin-hydrobromid.
!■Glaucin-hydrobromid und
l-Glaucin-d-tartrat wurden Meerschweinchen eine Stunde nach Behandlung mit einem der genannten Wirkstoffe 10 Minuten lang einem 5%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt. In jedem dar Fälle wurde üie Anzahl der Hustenstöße während der letzten 5 Minuten gemessen, in denen das Versuchstier dem Aerosol ausgesetzt ist. Die effektiven Dosen vEDsoJ gehen aus folgender Tabelle hervor:
Tabelle X
Wirkstoff
Oral ED50 mg/kg
Codeinphosphat
d-G laucin-hyd robromid
dJ-Glaucin-hydrobromid
l-Glaucin-hydrobromid
r-Qlaiirin-d-lartrat
94,9
198,96
16,0
7,21 6.8

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel mit antitussiver Wirkung mit einem physiologisch unbedenklichen, festen oder flüssigen Träger, gekennzeichnet durch einen Gehalt an I-Giaucin und/'jüer fhy?in|oeisch unbedenklichem 1-Glaucinsalz.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin zusätzlich noch eine dem Gesamtgehalt an 1-Glaucin und I-Glaucinsalz höchstens äquimolare Menge an d-Glaucin und/oder physiologisch unbedenklichem d-Glaucinsalz enthalten ist
3. Arzneimittel zur peroralen Einnahme nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin pro Dosiseinheit 20 bis 35 mg Glaucinsalz enthalten sind.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen wässerigen Sirup mit M einem Gehalt von !3 mg I-Glaucinsalz pro Milliliter.
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