CH641164A5 - Lactates de 1- et de d,1-glaucine. - Google Patents

Description

Cette invention concerne les lactates de 1-glaucine et de d,1-glaucine et les compositions pharmaceutiques contenant lesdits sels. La glaucine possède la structure suivante:

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Elle possède un centre d'asymétrie indiqué dans la formule ci-dessus par un astérisque. Donc deux isomères optiques sont possibles.

Un seul d'entre eux, la forme dextrogyre (d-glaucine), se trouve dans la nature et peut être isolé à partir du pavot jaune. Le racémi-que, la d,1-glaucine, peut être synthétisé à partir de la papavérine en suivant la méthode de Frank et Tietze, «Angewandte Chemie» (1967), pp. 815-816, ou selon un grand nombre d'autres méthodes • préparatives, telles celles qui sont décrites par Chan et Maitland dans «J. Chem. Soc. (C)», 1966, 753, ou par Cava et al., dans «J. Org. Chem.», 35, 175 (1970). La séparation des deux énantio-morphes peut être effectuée par des procédés traditionnels, par exemple en utilisant un acide optiquement actif, comme l'acide tar-trique d- ou 1-, pour former des diastéréo-isomères qui peuvent être séparés par cristallisation fractionnée. On sait que les chlorhydrate et bromhydrate de d-glaucine ont une activité antitoux [Donev, «Farmatsia» (Sofia), 1962,12 (4), p. 17, et Aleshinskaya, «Khim. Farm. Zh.», 10 (1), pp. 144-147 (1976), et «Chemical Abstracts», 84: 159725 w].

D'autre part, Aleshinskaya, cité ci-dessus, affirme que la glaucine dérivée du pavot cornu jaune (d-glaucine) prolonge le sommeil dû à l'hexénal et à l'hydrate de chloral chez la souris, et qu'elle possède une activité analgésique à des doses de 50-100 mg/kg ainsi qu'une activité adrénolytique.

Des recherches plus récentes ont montré que les isomères lévogy-res et racémiques du bromhydrate de glaucine possèdent des propriétés antitoux supérieures à celles de la forme dextrogyre antérieure (brevet belge N° 866079).

Comme on peut le voir dans la formule ci-dessus, la glaucine ressemble par sa structure aux autres alcaloïdes d'origine végétale, comme la codéine. La codéine et les composés similaires, comme l'hydrocodone, sont bien connus en tant qu'agents contre la toux et comme analgésiques [«Merk Index», g? éd., Merk & Co., N.J. (1976), rubriques Nos 2420-24 et 4672], Bien que l'on sache que ces corps possèdent un grand pouvoir d'entraîner une accoutumance ou une dépendance, ils restent les agents contre la toux les plus puissants et les plus largement utilisés.

Les agents contre la toux sont normalement administrés par voie orale, habituellement sous une forme liquide comme un élixir, une suspension ou un sirop, ou sous une forme solide comme un losange ou une pastille pour la toux qui est maintenue sur la langue jusqu'à ce qu'elle soit fondue. Dans les deux cas, le goût amer et désagréable de cet alcaloïde est un désavantage reconnu dans ces produits. On a développé de nombreuses formulations pour masquer ce goût et cet arrière-goût de codéine, cela avec divers degrés de réussite. Aucune de ces techniques cependant ne s'est révélée pleinement satisfaisante.

La glaucine, comme la codéine, possède ce goût amer désagréable. On a découvert de façon inattendue que les lactates de 1- et de d,1-glaucine, à côté du fait qu'ils ont des propriétés contre la toux qui sont supérieures à celles de la d-glaucine, ont une activité analgésique supérieure à celle de la d-glaucine et qu'ils ont, en outre, un bas potentiel d'accoutumance, des propriétés désirables de solubilité et de stabilité et une saveur inattendue, ce qui les rend particulièrement appropriés à l'utilisation par voie orale.

Les nouveaux lactates de cette invention sont des solides cristallins qui sont préparés en faisant réagir la 1-glaucine ou la d,1-glaucine (ou des mélanges de celles-ci) sous forme de bases libres avec un ion lactate dans des conditions appropriées à la formation des lactates des bases organiques. Ces sels peuvent être obtenus sous forme cristalline.

Les composés peuvent être préparés facilement en faisant réagir la glaucine sous forme de base libre avec de l'acide lactique. La réaction se déroule rapidement en présence d'un solvant organique inerte tel que de l'acétone, de l'éthanol, du chloroforme, du métha-nol, de l'éther diéthylique ou de l'acétate d'éthyle. Le lactate s'obtient par précipitation et on peut récupérer le précipité par des méthodes traditionnelles comme la filtration ou la décantation, et on peut le purifier par des étapes habituelles comme la recristallisation et le lavage.

La réaction est normalement effectuée en dissolvant la glaucine sous forme de base libre dans un solvant organique inerte à une température située entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange, puis on ajoute une quantité équimolaire ou un excès d'acide lactique. L'acide lactique peut être utilisé selon une concentration molaire de 0,5 à environ 1, 2 ou 3 fois supérieure à celle de la base. On préfère prendre une quantité équimolaire.

Lorsqu'on utilise un excès d'acide lactique, cet excès d'acide, qui a précipité avec le produit, peut être éliminé par recristallisation.

Le mélange de lactates de 1- et de d,1-glaucine, le lactate de 1-glaucine et le racémique sont tous efficaces comme agents contre la toux et comme analgésiques, et ils possèdent tous les mêmes propriétés désirables. Pour simplifier, on préfère prendre un seul lactate tel que le lactate de d,1-glaucine et le lactate de 1-glaucine, mais surtout le lactate de d,1-glaucine. Les lactates de 1-glaucine sont des agents extrêmement efficaces contre la toux quand ils sont administrés par voie orale et ils ont aussi, dans ces conditions, une activité comme analgésiques, cela étant accompagné d'une saveur surprenante et de propriétés de stabilité et de solubilité ainsi que de l'absence d'effets secondaires comme l'accoutumance.

Us peuvent être administrés à des doses variant entre environ 0,1 et environ 40 mg ou plus par kilo (mg/kg) pour obtenir un effet contre la toux et d'environ 0,1 à environ 60 mg/kg comme analgésiques, cela de préférence par voie orale.

Us sont aussi actifs de la même façon par voie parentérale, c'est-à-dire par injection intrapéritonéale par exemple.

Lors de la mise en pratique de cette invention, on administre à un animal qui en a besoin, normalement un mammifère, une quantité de un ou de plusieurs lactates de glaucine en tant qu'agent antitoux.

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L'administration peut être effectuée soit par voie parentérale,

telle qu'une injection intraveineuse, intrapêritonéale ou intramusculaire, ou par introduction dans le conduit gastro-intestinal par voie rectale ou orale, ou alors par administration orale d'une solution de lactate de glaucine sous la forme d'un spray buccal par exemple. s

La quantité efficace antitoux, c'est-à-dire la quantité de lactate de glaucine qui est suffisante pour inhiber ou soulager la toux,

dépend de nombreux facteurs comme la taille, le type et l'âge de l'animal traité, le sel particulier ou le mélange de sels utilisés, la voie et la fréquence d'administration, la gravité de la toux (si présente) et io l'agent causal impliqué ainsi que l'heure de l'administration.

D'autres considérations similaires s'appliquent au choix d'une quantité analgésique du composé, c'est-à-dire la quantité de lactate suffisante pour diminuer les symptômes de la douleur. Les lactates de glaucine sont habituellement efficaces lorsqu'ils sont administrés is oralement ou par voie parentérale. Par exemple, dans les évaluations d'effet antitoux dans lesquelles le phosphate de codéine a une valeur ED50 de 10,9 mg/kg par injection intrapêritonéale et une valeur ED50 de 86,6 mg/kg par voie orale, les valeurs EDS0 par voies orale et intrapêritonéale obtenues avec le lactate de d,1-glaucine sont de 20 63,4 et 7,9 mg/kg respectivement.

Dans des cas particuliers, on peut déterminer la dose à prescrire par des techniques habituelles de détermination d'intervalle, par exemple en observant l'activité de différentes doses contre la toux. On peut obtenir de bons résultats contre la toux lorsque les sels sont 25 administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et environ 0,2 et environ 0,5 et environ 1, et environ 10 et environ 20 et 25 et 30 et 40 et environ 80 mg de sel de glaucine par kilo de poids corporel de l'animal et à des doses de 0,1 à 40 mg/kg par injections intrapéritonéales. 30

Il vaut mieux administrer des doses individuelles qui soient le plus faibles possible et susceptibles de faire cesser la toux, cela dans un programme de traitement approprié. L'administration par voie orale est la voie de prédilection des agents contre la toux. Les lactates de glaucine de cette invention combinent donc un grand pouvoir 35 contre la toux avec une saveur agréable, ce qui les rend particulièrement applicables par voie orale.

Des doses-unités adaptées à l'administration par voie orale,

comme les tablettes, les capsules, les losanges, les élixirs, les sirops et m autres, sont prises de préférence, et le lactate de glaucine peut être formulé en une capsule à action progressive. Lors de l'utilisation des composés de cette invention, on incorpore le lactate de glaucine dans une composition qui inclut un support pharmaceutique et d'environ 0,001 à environ 95% en poids de lactate de glaucine. Le terme de 45 support pharmaceutique se réfère à des excipients pharmaceutiques connus et utilisés dans la formulation de produits destinés à l'administration interne à des animaux et qui sont en substance non toxiques et qui ne provoquent pas de réactions de sensibilisation dans les conditions de leur emploi. Ces compositions peuvent être préparées 50 selon les techniques connues de préparation des tablettes, capsules, pastilles pour la toux, losanges, trochisques, suppositoires, solutions, élixirs, sirops, émulsions, dispersions, poudres solubles et effervescentes, compositions injectables stériles, et elles peuvent contenir des excipients reconnus utiles à la préparation d'un type particulier de 55 composition désirée.

Les composés peuvent être administrés en compagnie d'autres ingrédients actifs ou d'autres agents contre la toux et analgésiques. D'autres agents actifs incluent par exemple les antihistamiques, les agents décongestionnants, expectorants, mucolytiques, bronchodila- 60 tateurs et antibactériens, ainsi que les anesthésiants locaux. Les combinaisons de ce type sont généralement utiles pour soigner la toux et la douleur accompagnées d'autres symptômes. Les compositions appréciées particulièrement sont celles qui se trouvent sous forme de 1 doses-unités, telles les formes solides, et qui comprennent les trochis- 65 ques, losanges, tablettes, capsules, ou de compositions liquides ayant un volume défini et qui contiennent entre environ 0,1 et environ 20 à 30 mg de sel de glaucine par unité, lors d'usage contre la toux, et entre environ 0,1 et environ 30 et environ 60 mg lors de l'utilisation comme analgésique.

Exemple 1 :

Préparation du lactate de d,l-glaucine

A. On dissout 2 g de d,1-glaucine dans 40 ml d'éthanol absolu à une température de 50° C et on ajoute cette solution en brassant, à une solution de 0,57 g d'acide lactique à 85% diluée avec 5 ml d'éthanol.

On concentre le mélange résultant sous vide, on le refroidit et on ajoute de l'éther diéthylique à la solution concentrée, jusqu'à ce qu'un précipité se forme. Le précipité cristallin blanc est recueilli par filtration et lavé avec de l'éther diéthylique. Le lactate de glaucine obtenu (rendement 1,5 g) fond entre 148,6 et 151°C. Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther diéthylique, on trouve que le sel purifié fond à 153,3°C. Le produit ne cause pas de rotation optique (a2J = 0,0° dans l'eau, 100 mg/20 ml).

B. On dissout 5,6 g (0,02 mol) de d,1-glaucine dans 30 ml d'alcool USP (95% d'éthanol et 5% d'eau). On ajoute, en brassant, une solution de 2,5 g (0,02 mol) d'acide d,l-lactique (aD = 0) dans 50 ml d'alcool USP, à la solution de glaucine. On concentre la solution sous pression réduite, on la refroidit dans un réfrigérateur et on ajoute de l'éther diéthylique anhydre jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et on trouve qu'il fond à 147-151°C (rendement 7,3 g, 100%). Le lactate de d,1-glaucine est dissous dans 130 ml d'alcool USP à environ 60° C, on filtre et on refroidit la solution. On ajoute de l'éther diéthylique pour faire précipiter le produit et on trouve que le d,I-Iactate de d,l-glaucinë fond à 153°C (rendement 96%, essai pur à 99,8%).

Analyse élémentaire du lactate de d,1-glaucine:

Calculé: C 64,70 H 7,01 N3,14%

Trouvé: C 62,19 H 7,17 N3,02%

Exemple 2:

On donne par voie orale, à des groupes séparés de cochons d'Inde, différentes doses du produit à tester ou de l'eau distillée à un groupe de contrôle. 1 h après la distribution, on expose les cochons d'Inde à un aérosol d'acide citrique à 5% pendant 10 min. On note le nombre d'accès de toux qui se produisent dans les cinq dernières minutes de l'exposition et on calcule la dose qui supprime la toux chez 50% des cochons d'Inde (EDS0). On enregistre un effet contre la toux chez un cochon d'Inde chaque fois que le nombre d'accès de toux pendant la période de 5 min est inférieur d'au moins deux déviations standards par rapport au nombre moyen d'accès de toux des cochons d'Inde du groupe de contrôle. Dans ces conditions, on trouve que le phosphate de codéine possède une valeur ED50 de 86,6, le bromhydrate de d-glaucine une ED50 de 89,0, et le lactate de d,1-glaucine une ED50 de 63,4 mg/kg, cela par voie orale.

Exemple 3:

Dans des conditions similaires à celles de l'exemple 2, on administre les composés à des cochons d'Inde par injection intrapêritonéale, un groupe de cochons d'Inde qui ne reçoit que de l'eau distillée servant de contrôle.

On calcule les valeurs ED50 pour l'activité contre la toux dans le test à l'aérosol d'acide citrique, comme cela est décrit dans l'exemple 2.

On trouve que le phosphate de codéine possède une valeur ED50 de 10,9 mg/kg, le bromhydrate de d-glaucine une EDS0 de 10,0 mg/kg, et le lactate de d,1-glaucine une ED50 de 7,9 mg/kg.

Exemple 4:

On prépare une formulation de base pour un sirop contre la toux qui contient les excipients pharmaceutiques suivants:

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Excipient Quantité (g)

Sucre (canne) 1600

Solution de sorbitol USP 600

Ethanol (alcool USP) 21

Eau pour faire un total de 41

On trouve que la solubilité du bromhydrate de d,1-glaucine dans cette base de sirop pour la toux est de 0,3% ou d'environ 15 mg pour une unité de 5 ml. On trouve que la solubilité du lactate de d,l-glaucine est de 2% ou d'environ 100 mg par dose-unité de 5 ml.

Exemple 5:

On examine la stabilité du lactate de d,1-glaucine dans la base du sirop de l'exemple 4. On trouve, après un mois à température ambiante, à 40 et à 55° C, que du sirop qui contenait à l'origine 0,6% de lactate de glaucine en contient encore 98,8,100,6 et 96,7% de la concentration originelle.

Le sirop contenant le phosphate de codéine (0,2%) contient encore 97,5,104,5 ou 100% de la concentration originelle, cela après un mois à température ambiante, à 40 et à 55° C respectivement. Les sirops contenant du bromhydrate de d,1-glaucine (0,2%) donnent des valeurs de 99, 96 et 89,5% respectivement après un mois à température ambiante, à 40 et à 55° C. Après trois mois, le pourcentage d'agent contre la toux restant est donné dans le tableau ci-dessous:

Composé

% restant après 3 mois à température ambiante

40° C

55° C

Lactate de d,1-glaucine

104,1

97,0

97,4

Phosphate de codéine

101,3

101,1

88,4

d,l-Glaucine • HBr

100,8

93,3

91,4

Exemple 6:

Dans un essai semblable à celui de l'exemple 5, on prépare une formulation de sirop, on la place dans des bouteilles de verre transparent (flint) ou de verre brun, et celles-ci sont maintenues à température ambiante et sont soumises à une exposition continuelle à la lumière (environ 21520 lux provenant d'une combinaison de lampes fluorescentes et incandescentes, cela pendant 24 h par jour).

Après un mois, l'essai de bromhydrate de d,1-glaucine était de 84% dans les bouteilles brunes et de 74,5% dans les bouteilles de verre flint. Le lactate de d,1-glaucine donnait une valeur de 94%

dans les bouteilles brunes et une valeur de 80,6% dans les bouteilles flint.

Le phosphate de codéine est stable dans les deux types de bouteilles, avec une valeur de 100%.

Dans d'autres essais, on trouve que le lactate de d,1-glaucine conserve plus de 99% de sa valeur originelle après deux mois d'entreposage à 40e C.

Exemple 7:

On évalue les risques d'accoutumance physique d'après la méthode de Saelens et al., «Arch. Int. Pharmacodynam.», 190: 213-218,1971. Dans cet essai, on administre à des souris des doses croissantes de produit à tester à des intervalles réguliers, et cela sur 2 d. La dernière dose du deuxième jour est suivie d'une injection intrapêritonéale de l'antagoniste de la morphine, la naloxone, à une dose de 100 mg/kg, et on observe les sauts caractéristiques des souris, qui correspondent à un état de manque en opiacés ou d'antagoniste de la morphine. Dans ces conditions, le sulfate de morphine produit une stimulation et une queue de Straub chez les souris suivies de sauts chez 5 souris sur 9 (96 sauts au total) après traitement à la naloxone. Le phosphate de codéine produit le phénomène de queue de Straub, la stimulation et des sauts chez 2 souris sur 6 (23 sauts au total) après le traitement à la naloxone.

Le lactate de d,1-glaucine ne produit aucun phénomène de queue de Straub à la plus haute dose (100 mg/kg) et aucun saut chez les 10 souris testées.

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Exemple 8:

On prépare plusieurs solutions de sels de d,1-glaucine (0,2% poids/volume) dans de l'eau distillée.

On évalue la saveur de chaque solution en mettant quelques gouttes de celles-ci sur la langue. Dans cet essai, qui comprend le choix à l'aveugle par une personne entraînée à l'amélioration gustative des formulations contenant des agents comme la codéine ou le dextrométorphan, le bromhydrate est écarté à cause de son goût amer tranchant et métallique qui s'amplifie avec le temps. Les sulfate, maléate, citrate, acétate, pamoate et p-toluènesulfonate présentent un goût similaire à celui du bromhydrate et ils étaient discutables de la même façon. Les salicylate et succinate étaient même pires que le bromhydrate à ce point de vue. On trouve que le lactate de d,1-glaucine ne présente pas ce goût aigu métallique, et il ne provoque donc pas d'objections.

Exemple 9:

A. Une formulation aromatisée de sirop contre la toux est préparée avec les ingrédients suivants:

Sucrose (sucre inversé à 100%, poids sec)

26,4

g

Sirop de sorbitol USP

10

ml

Glycérine

5

ml

Alcool USP

5,4

ml

Pipéronal

10,0

mg

Vanilline

7,5

mg

Ethylvanilline

10,0

mg

Ethylmaltol

7,5

mg

1-menthol

7,5

mg

Lactate de d,1-glaucine

600

mg

Eau purifiée USP pour faire un total de 100 ml

Le sirop contient 0,6% (poids/volume) de lactate de d,l-glaucine €t une dose-unité de 5 ml (1 cuillère à thé) contient 30 mg de lactate actif. Le sirop peut être contenu dans des sachets de plastique de 5 ml de contenance ou alors dans des bouteilles de verre traditionnelles. On peut préparer des doses-unités de 15 et 20 mg/5 ml en utilisant 300 ou 400 mg respectivement de lactate de d,1-glaucine ou de lactate de 1-glaucine ou d'un mélange de ceux-ci, dans la formule ci-dessus.

B. On prépare des tablettes comme suit: on mixe 40 g de lactate de 1-glaucine et 150 g d'amidon modifié (Sta-Rex 1500) et forme une granulation avec suffisamment d'alcool aqueux (75% d'eau, 25% d'éthanol). On sèche cette granulation et on la mélange avec 15 g d'amidon USP, 1,5 g d'acide stéarique (40 mesh), 0,5 g d'huile végétale hydrogênée (40 mesh), 3 g de dioxyde de silicium colloïdal et de la cellulose microcristalline pour faire 300 g. On mélange les ingrédients et on les presse en des tablettes de 300 mg au moyen d'une matrice à tablettes de 8,7 mm. Chaque tablette contient 40 mg de lactate de 1-glaucine.

C. On prépare des capsules en mélangeant 10 g de lactate de d,l-glaucine, 3 g de silice colloïdale, 2 g d'acide stéarique et 285 g de lactose, puis on verse ce mélange dans des capsules de gélatine N° 2, 300 mg de celui-ci par capsule.

Cela fournit 10 mg de lactate de glaucine par capsule. De plus grandes doses-unités, telles que 15,20 ou 25 mg, peuvent être préparées en utilisant 15, 20 ou 25 g de lactate de glaucine et du lactose pour compléter à 300 g. On peut faire de manière similaire de plus petites doses.

D. On confectionne des trochisques en mélangeant 30 g de lactate de d,1-glaucine, 435 g de sucre en poudre et 35 g d'acacia en poudre, puis on ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire une pâte meuble, puis on roule cette pâte en un cylindre et on le partage en des segments de 0,5 g.

Exemple 10:

Dans un autre essai, on administre à des groupes de souris différentes doses de lactate de glaucine, par voie orale ou par injection intrapêritonéale, et on calcule la dose létale pour 50% des souris

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(LD50) en observant la mortalité dans les 72 h qui suivent l'administration. La valeur LD50 pour l'injection intrapêritonéale est de 178 mg/kg. Pour l'administration par voie orale, on trouve une valeur LD50 de 383 mg/kg.

Exemple II:

Les composés ont été évalués pour leur activité analgésique dans le test des convulsions provoquées par la phényl-p-quinone chez les souris selon Hendershot & Forsaith, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 125 (3), 237 (1979).

Les composés à tester sont administrés oralement 30 min avant la perturbation par la phényl-p-quinone.

Dans cet essai, les valeurs ED50 par voie orale pour le bromhydrate de d-glaucine, le phosphate de codéine et le lactate de d,l-glau-cine sont respectivement de 34,0, 21,1 et 25,5 mg/kg.

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Claims (5)

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1. Sel de glaucine choisi dans le groupe consistant en le lactate de 1-glaucine, le lactate de d,l-glaucine et les mélanges de ceux-ci.

2. Composé selon la revendication 1, qui est le lactate de d,l-glaucine.

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REVENDICATIONS

3. Composition contenant entre 0,01 et 95% en poids d'un lactate de glaucine choisi dans le groupe formé du lactate de 1-glaucine, du lactate de d,1-glaucine et des mélanges de ceux-ci, mélangé à un support pharmaceutique.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est sous la formé de doses-unités adaptées à l'administration par voie orale comme agent antitoux et que ladite composition contient entre 0,1 et 90 mg de lactate de glaucine par unité.

5. Composition selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisée par le fait que le lactate de glaucine est du lactate de d,1-glaucine.