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BREVET D'INVENTION -----------------au nom de : MEDICHEM S. A. à Barcelone, Espagne pour : Le 2- -acétamide, son dérivé chlorhydrate, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. contenant.
- ----------------- Priorité : demande de brevet d'invention déposée en ESPAGNE le 14 juillet 1982, sous le n 513. 980, aux noms de MEDICHEM S. A. et INSTITUTO DE INVESTIGACION Y
DESARROLLOQUIMICO BIOLOGICO S. A.
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------------------Inventeur : Alberto Stampa Diez del Corral.
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L'invention concerne un composé chimique, le 2- de formule I
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son dérivé chlorhydrate de formule la
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un procédé pour leur obtention et également des compositions pharmaceutiques les contenant.
Ce composé de formule I est chimiquement apparenté à la lidocalne. En effet l'étude du métabolisme que subit le lidocalne de formule II
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par les enzymes microscmaliques Hépatiques, provoquant la dêsêthyla- tion de l'azote pour donner la monoéthylglycinoxylidide qui, à son tour est attaquée par une carboxypeptidase pour produire la 2,6 xylidine parmi d'autres produits d'oxydation, a permis d'arriver à la conclusion que la première réaction de déséthylation pourrait être retardée ou inhibée si les deux groupes éthyle dans l'azote de la lidocaine se reliaient à travers un pont de 2 atomes de carbone pour créer un cycle de 7 chaînons (celui de la hexahydroazépine)
. Le fait
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d'utiliser un pont de deux carbones au lieu d'un méthylène a été dû à des considérations de type estérique, puisque le cycle de 7 chaînons admet un plus grand nombre de conformation spatiales que le cycle de 6 (de pipéridine) et, de ce fait les deux premiers carbones reliés à l'azote ressemblent davantage à ceux de la lidocaine.
Le 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthylphényle)- acétamide a démontré, en effet, avoir une action anesthési- que locale de plus longue durée, ce qui semble indiquer un moindre degré de métabolisation, au cas où il existerait.
En outre, on a observé que sa puissance anesthésique augment tait par rapport à la lidocaine, comme on le verra plus loin.
Pour le nouveau composé, on'propose comme non générique celui de Zécaïdine (ou, au choix : Azépicaine)
Chimiquement, il peut s'appeler également : 2-
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(hexaméthylénamine) : ou bien
Les propriétés physico-chimiques du composé selon l'invention, qu'on désigne par l'abréviation IQBM-81, sont indiquées ci-après CARACTERES ORGANOLEPTIQUES
Poudre blanche, cristalline, inodore, de goût amer. La recristallisation dans le benzène donne lieu à la formation d'aiguilles prismatiques.
CARACTERISTIQUES PHYSIQUES a) Solubilité : Soluble dans : eau, méthanol et éthanol
Insoluble dans : éther de pétrole, éther diéthylique et solvants or- ganiques apolaires. b) Poids moléculaire : 314,84 c) Point de fusion : Sous forme de base : 87, 0. C à 2 C/min.
Sous forme de chlorhydrate :
175, 3'C à 20C/min.
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d) Spectre d'absorption IR : 1 mg dans une tablette avec 200 mg de KBr : - IQB-M-81 chlorhydrate : présente les bandes caractéristiques suivantes : - 3. 250 cm-1 correspondant à la vibration de tension du N-H du groupe amide.
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- 025 cm* correspondant à la vibration de tension C-H avec hybridation sp2.
- 2. 950 cm* correspondant à une vibration de tension C-H avec hybridation sp3.
- 2. 500-2.600 cm-l correspondant à une vibration de tension du N+-H.
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- 690 cm-1 bande I) 0 - 1. de tension du--NH- )
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- 600 cm-l vibration de tension aryle-H.
- de flexion hors du plan de 3 H aromatiques adjacents.
- IQB-M-81 base : Dissoudre 1 g de chlorhydrate dans de l'eau, alcaliniser avec NaOH IN, extraire 3 fois avec 10 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées avec du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant avec un courant d'azote.
Avec le résidu, on prépare une pastille au KBr.
Le spectre IR du IQB-M-81 base présente des bandes caracté- ristiques semblables au chlorhydrate à l'exception de celles qui apparaissent à 2.500-2. 600 cm-l, qui sont propres au chlorhydrate.
Les bandes d'amide I et II subissent un effet hyperchromique, c'est-à-dire qu'elles montrent un déplacement vers une plus grande longueur d'onde. e) Spectre d'absorption UV
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Une solution de 10 g/ml de IQB-M-81 dans HC1 0, N présente , g/ml un maximum à 202 nm.
A = 0, 847.
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f) Spectre de RMN Dans le diméthylsufoxyde, présence des bandes caractéristiques suivantes : - Multiplet centré à = 1,6 dû aux 12 H du noyau de hexamé-
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thylènimine.
- à & 1 dû aux 6 H des deux méthyles du noyau
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aromatique.
Multiplet 2, 4 du au solvant ..
- 3, 3 dû aux protons du NH et du HCL.. w et aux deux hydrogènes de la molécule d'eau.
.
- 4, 3 dû aux 2 H du groupe méthylène-CO-CH-N.
2.. * ....
....
- 7, 0 dû aux 3 H aromatiques.
..'" La courbe d'intégration correspond au nombre de protons assaignés à chaque bande du spectre.
SinguletREACTIONS D'IDENTIFICATION a) Formation du picrate : A une solution diluée de IQB-M-81 dans de l'eau distillée on ajoute une solution d'acide picrique à 1 % dans de l'eau jusqu'à l'apparition d'un solide correspondant au picrate. b) Aune solution a 2 % dans de l'eau on ajoute 1 ml d'acide nitrique dilué et 3 ml d'une solution de nitrate mercurique. Chauffer jusqu'à ébullition ; il doit se produire une coloration jaune ou jaune-verdatre. c) Analyse élémentaire qualitative de N : A la solution alcaline obtenue par fusion de 100 mg de IQB-M-81 avec du sodium on ajoute un cristal de sulfate de fer et on fait bouillir pendant une minute. On laisse refroidir et en ajoutant de l'acide sulfurique dilué apparaît un précipité de bleu de Prusse.
ESSAIS DE PURETE. a) Perte par dessication : Chauffer 1 g du produit pesé sur une balance analytique à 105 C jusqu'à poids constant. Il ne doit pas perdre plus de 1% de son poids. b) Eau d'hydratation : Déterminée par la méthode
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de Karl Fisher, elle doit être comprise entre 5 et 7,6 %. c) Résidu d'ignition : Déterminé selon la méthode décrite dans la NF XIV page 955, 1 g du produit ne doit pas laisser un résidu dépassant 1 %.
Le procédé pour l'obtention du 2- (hexahydroazé- pine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide se caractérise par la réaction de la 2, 6-diméthyl-aniline (xylidine) de formule III
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avec le chlorure de chloroacétyle de formule IV
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1 qui conduit au 2-chloro-N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide de formule V
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dont la réaction avec l'hexahydroazépine de formule VI
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fournit le composé de formule I.
Le chlorhydrate de 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6diméthylphényle)-acétamide est obtenu par réaction du 2- (hexahydroazépine)-N-(2,6-diméthylphényle)-acétamide avec de
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l'acide chlorhydrique dilué, en milieu alcoolique.
EXEMPLE 1 2-Chloro-N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide
Dans un matras muni d'un agitateur d'un réfrigérant à reflux et de chauffage, dissoudre 30 g de 2, 6-diméthylaniline dans 125 ml de benzène. La solution est chauffée à reflux en maintenant l'agitation et, une fois atteinte la
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a température du reflux, le chauffage et on ajoute *00*00 lentement 20 ml de chlorure de chloroacétyle à une vitesse .... telle qu'un léger reflux soit maintenu. Dans ces conditions.
. l'addition dure 45 minutes environ. Puis le mélange reflue < pendant deux heures. On peut employer le mélange réactionnel * < pour la phase suivante ou bien isoler le 2-chloro-N- ê Ibo a thylphényle)-acétamide qui cristallise, en refroidissant. e.EXEMPLE II 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-diméthylphényle)-acétamide
Le mélange réactionnel de l'exemple précédent est maintenu légèrement au-dessous de la température de reflux et on y ajoute lentement (45 minutes environ) 24,5 g d'hexahydroazépine : la réaction terminée on laisse le mélange refluer pendant 4 heures. Ce mélange est refroidi à la température ambiante et lavé avec 100 ml d'eau. On extrait la phase benzénique avec deux parties d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides sont réunis et on les alcalinise lentement avec de l'hydroxide de sodium à 20 % jusqu'à pH = 10.
Le 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphé- nyle)-acétamide cristallise lentement et se sépare par filtration.
Le solide égoutté est séché à l'air et dissous ensuite dans du méthanol ; on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'apparaisse une turbiditê ; chauffer jusqu'à ébullition et laisser refroidir provoquant ainsi la cristallisation du 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthyphényle)- acétamide de point de fusion 87-88 C avec un rendement global dans les deux étapes de 60 %. La structure a été confirmée par IR, RMN et microanalyses.
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EXEMPLE III Chlorhydrate de 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthylphényle)- acétamide
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Comme le 2- nyle)-acëtamide est peu soluble dans l'eau, pour faciliter son administration par la voie parentérale on doit préparer le chlorhydrate correspondant qui est facilement soluble dans
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des solvants aqueux. chlorhydrate est préparé en dissol- ** vant 74, g de 2- ... acétamide base dans 100 ml d'isopropanol et en ajoutant ** ensuite sans agitation 49 ml d'une solution 6 N de HCL dans w l'isopropanol. En refroidissant le chlorhydrate précipité sous d'aiguilles blanches. On le recristallise dans sous. < O. l'ëthanol. P. f. = 175-1760C.
...
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE
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1. locale : L'activité anesthésique locale du 2-
Leacétamide a été étudiée en la comparant avec celle de la licocaine, de la mépivacaine et de la bupivacaïne, trois anesthésiques locaux connus, en appliquant la méthode du pincement de la queue de la souris avec un clamp artériel à des intervalles de temps déterminés après l'injection sous-cutanée de 0, 1 ml de diverses concentrations des produits mentionnés ci-dessus.
Dans ce test, le 2- (hexahy- droazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétarnide s'est révélée d'une efficacité supérieure aussi bien en ce qui concerne l'activité que la durée de l'effet anesthésique à celle de la lidocaïne et de la mépivacaïne, son effet étant comparable à celui de la bupivacaïne bien que dans tous les cas l'installation de l'effet anesthésique ait été plus rapide avec le 2-(hexahydroazépine)-N-(2,6-diméthylphényle)acétamide.
On a obtenu des résultats semblables avec une autre série de tests, de sorte que si on attribue arbitrairement à la lidocaine un pouvoir anesthésique égal à 1, on
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obtient : mépivacaïne = 0, 8 ; lidocaine = 1 ; bupivacalne
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2- = 4-5.
2.-Activité : L'activité anti-arythmique du =2-(hexahydroazépine) -N- (2,6-diméthylphényle)-acétamide a été comparée à celle de la lidocaïne et de la thocainide, deux anti-arythmiques connus, établissant une dose efficace 50 capable d'inhiber les arythmies ventriculaires qu'on provoque
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en soumettant des groupes de souris à une atmosphère de...
... chloroforme. Les médicaments ont été administrés par injectro .. sous-cutanée en doses croissantes et les animaux ont été t examinés pendant les quinze minutes suivant afin de déceler les symptomes de neurotoxicité qui se traduce-..
.... sent habituellement par de l'ataxie, la perte du reflexe * préhension, la perte de l'équilibre, etc. Puis on a provo- .. que des arythmies avec le chloroforme et on a comparé les doses efficaces 50 anti-arythmiques et ataxiques des trois médicaments considérés. Les résultats de ces études ont démontré que la DE 50 protectrice face aux arythmies par chloroforme a été de 60,8 mg/kg pour la lidocaine, 250 mg/kg pour la thocainide et 40 mg/kg pour le 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide. En revanche les DE 50 ataxiques ont été de 42 mg/kg, 146 mg/kg et 45 mg/kg pour les trois médicaments respectivement, ce qui indique que le 2-(hexahydroazépine) -N- (2,6-diméthylphényle)
-acétamide est le seul des médicaments essayés qui exerce une action antiarythique avec des doses qui ne provoquent pas d'ataxie.
3.-Toxicité ainuë : La toxicité aiguë du 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle)-acétamide a été déterminée par la voie intraveineuse et sous-cutanée en comparaison avec d'autres anesthésiques locaux. Les résultats sont résumés dans le tableau 1 suivant : Tableau 1 Toxicité aiguë chez la souris du 2- (hexahydroazé- pine)-N-(2,6-diméthylphényle)-acétmaide en comparaison avec les autres anesthésiques locaux.
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DL 50 (limites fiables, mg/kg)
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<tb>
<tb> Médicament <SEP> Voie <SEP> intraveineuse <SEP> Voies <SEP> sous-cutanées
<tb> 2- <SEP> (hexahydroazépine)-
<tb> - <SEP> N- <SEP> (2, <SEP> 6-diméthylphényle)- <SEP>
<tb> - <SEP> acétamide <SEP> 19 <SEP> (15, <SEP> 4-23, <SEP> 4) <SEP> 140 <SEP> (128, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 152,8)
<tb> Lidocaine <SEP> 26 <SEP> (23, <SEP> 0-33, <SEP> 0) <SEP> 211 <SEP> (183-256)
<tb> Bupivacaïne <SEP> 6,4 <SEP> (5, <SEP> 5-7, <SEP> 3) <SEP> 45 <SEP> (38-54)
<tb> Tetracaine <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> (2.
<SEP> 9 <SEP> " <SEP> 5, <SEP> 3} <SEP> 32 <SEP> (25 <SEP> - <SEP> 42) <SEP>
<tb>
Ils montrent que la toxicité obéit à la séquence suivante
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tétracaïne < thylphényle)-acétamide
Si on utilise comme critère de comparaison les indices thérapeutiques c'est-à-dire dose efficace/dose
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toxique, le meilleur correspond au 2- (2, 6-diméthylphényle) aussi bien du point de vue anesthésique local que du point de vue anti-arythmique.