LU82386A1 - Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides - Google Patents
Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides Download PDFInfo
- Publication number
- LU82386A1 LU82386A1 LU82386A LU82386A LU82386A1 LU 82386 A1 LU82386 A1 LU 82386A1 LU 82386 A LU82386 A LU 82386A LU 82386 A LU82386 A LU 82386A LU 82386 A1 LU82386 A1 LU 82386A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- amino
- formula
- carnitine
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/89—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne une nouvelle classe d'amides d'acyl-carnitines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ces amides.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des amides d*acyl-carnitines répondant à la formule générale (i) : + (CH _ ) N-CH„ -CH-CHL -COR" 3 3 " i ^ X- 0R' dans laquelle X~ représente un anion halogène, de préférence, V .
un anion Cl ; i * R1 représente un groupe acétyle, un groupe acétyle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe chloracé-tyle, un groupe dichloracétyle, un groupe bromacétyle et analogues), un groupe propionyle, un groupe propionyle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe bromopropionyle), un groupe butyryle, un groupe butyryle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe chlorobutyryle), un groupe isobutyryle, un groupe ß-hydroxybutyryle, un groupe acétoacétyle, un groupe lino-léyle et un groupe pantothényle, et » R" représente un groupe amino (à condition que R' ne soit pas un groupe acétyle), un groupe 2-sulfonyl-éthylamino, un groupe (2-hydroxy-3-carbéthoxy-propyl)-amino, un groupe (1-carbométhoxy—2-méthyl-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-3-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (1,2-dicarbomethoxy—ethyl)amino, un groupe (l,3—dicarbométhoxy· propyl)amino, un groupe (α-carbéthoxy-benzyl)amino, un / '«Μ groupe (4—carbéthoxy-phényl)amino, un groupe (2—mercapto-1— carbométhoxy-éthyl)amino, un groupe 2-mercaptoéthylamino, un groupe (5-chlorure de triméthylammonium-1-carbéthoxy-pentyl)amino, un groupe (carbéthoxy-méthyl)amino et un groupe (carbéthoxy-éthyl)amino·
On »a trouvé que les composés de la présente invention possédaient des propriétés pharmacologiques intéressantes et que, par conséquent, ils pouvaient avoir des applications thérapeutiques utiles.
En particulier, on a constaté que les amides de formule (i) étaient dotés d’une activité stimulant le système * » nerveux central et qu’ils pouvaient abaisser le seuil convulsif.
En conséquence, parmi les applications thérapeutiques, il y a : a) le traitement des arythmies fonctionnelles ou des arythmies consécutives à des maladies sclérotiques du myocarde non accompagnées d’une insuffisance de contractilité du myocarde $ b) le traitement de la dépression en utilisant notamment ces amides comme psychostimulants cérébraux et antagonistes de la dépression provoquée par les barbiturates.
Suivant la présente invention, on prépare les . amides de formule (i) en suivant deux méthodes distinctes de synthèse suivant que le dérivé acylé de carnitine est soumis à une halogénation pour être ainsi transformé en un halogénure d’acide correspondant, lequel est ensuite condensé avec l’amine ou l’acide aminé désiré (procédé A) ou également suivant que le dérivé acylé de carnitine est soumis directement à une condensation avec l’amine ou l’acide aminé en Λ présence d'un agent de condensation approprié (procédé B).
Plus spécifiquement, le procédé A comprend les étapes consistant à : (a) ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d'acyle de formule R'X dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, puis maintenir la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-48 heures pour obtenir ainsi le dérivé acylé correspondant de carnitine j (b) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutant au mélange de l'étape (a), un agent de précipitation, puis purifier par des cristallisations répétées j (c) faire réagir le dérivé acylé de carnitine de l’étape (b) avec un excès d'un agent d’halogénation à une température d'environ 25-60°C pendant environ 0,3-24 heures, puis éliminer l'excès d'agent d’halogénation et obtenir ainsi 1'halogénure d'acide correspondant du dérivé acylé de carnitine 5 (d) dissoudre 1'halogénure d'acide du dérivé acylé de carnitine de l'étape (c) dans un solvant inerte « anhydre ; (e) condenser cet halogénure d'acide du dérivé , acylé de carnitine avec une base organique choisie parmi les esters d’acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, de même que les amines de formule R"H dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans un solvant inerte anhydre maintenir le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant environ 6-48 heures et obtenir ainsi l'amide ( " 5 “ I de formule (i), puis (f) isoler l,amide de formule (l) en concentrant le mélange de l’étape (e) et en procédant à une purification par des cristallisations répétées.
On obtient l’ester d’acide aminé de l’étape (e) en estérifiant l’acide aminé, de préférence, avec du méthanol de 1’éthanol ou de 1’isopropanol en présence de HCl gazeux. Ensuite, on isole l’ester sous forme de son chlorhydrate, puis : « i) on dissout le chlorhydrate de l’ester dans l’eau, on amène le pH à neutralité avec une solution basique saturée, par exemple, une solution de ^£00^, on extrait plusieurs fois la solution ainsi obtenue avec du chlorure de méthylène, du chloroforme ou de l'éther éthylique, on concentre la phase organique et on isole l’ester d’acide aminé sous forme d’une base libre, puis on l’utilise tel quel pour la réaction avec l’halogénure du dérivé acylé de carnitine ou, en variante : ii) on met le chlorhydrate de l’ester en suspension dans de l’éther éthylique, puis on y ajoute une quantit' , équimolaire de triéthylamine ou de pyridine à 0° C ; par ; filtration, on sépare le chlorhydrate de triéthylamine ou de pyridine ainsi formé, on concentre la solution de l’éther et on utilise l’ester d’acide aminé isolé sous forme d'une base libre tel quel pour la réaction avec l’halogénure du dérivé acylé de carnitine.
Suivant le procédé B, après les étapes (a) et (b) indiquées ci-dessus, on effectue les étapes suivantes qui consistent à : / - 6 - (c') condenser le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b) dans une solution aqueuse avec une base organique choisie parmi les esters d'acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone et les amines de formule R"X dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans des solvants organiques en présence d'une solution dans un solvant organique de dicy-clohexyl-carbodiimide, maintenir le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2-24 heures afin d'obtenir l'amide de formule (i), ainsi qu'un précipité de dicyclohexylurée, et (d') séparer le précipité de dicyclohexylurée -par filtration et isoler l'amide de formule (i) en concentrant le filtrat, en le séchant et en le soumettant à des cristallisations répétées dans des solvants organiques.
Lors de l'étape (d1), le solvant organique est, de préférence, l'acétone. De préférence, le rapport molaire entre le dérivé acylé de carnitine, l'amine (ou l’acide aminé) et le dicyclohexylcarbodiimide est de 1:1:2.
^ Les procédés A et B pour la préparation des ami des de formule (i) sont illustrés par le schéma de synthèse suivant : C- ™3 ™3 ^\+ acylation >ν +
CH _-N-CH0-CH-CH9 COOH -> CH,-N-CH9-CH-CH9C0X
rjf 31' OH ét^s W. J'CX- &R.
CH3 CH3 I«
CH . CH
+ halogénation N. +
CH -N-CH„-CH-CH9 COOH -> CH ^N-CH0-CH-CH0 COX
J'aT JR. /a- iR.
CH3 0 CH3 (ο, condensation avec l'es- Λ^ο/^ο» ter bu l'amine) d'acid< • Ny. 'e* oj «j . , NÖ qv ©0 amme et isolation J \ Ox * \ C CH„
Ni ^ + ^ CH ,^-N-CH0 -CH-CH0 COR" _ 1 ! * cg; ci ori
Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la préparation de certains esters et amides de la présente invention.
Exemple 1 * Préparation d'amide d'acétyl-carnitine avec de la taurine (procédé A)
Préparation du chlorure d'acide du chlorhydrate d’acétyl-carnitine : A une suspension de 2 g de chlorhydrate d’acétyl-carnitine préparé comme décrit ci-dessus (0,01 mole dans 30 cm3 de C^C^ anhydre), on ajoute 2,1 g (0,01 mole) de PCl^. On maintient le mélange obtenu dans les conditions réactionnelles à la température ambiante et sous agitation .·» magnétique pendant 4 heures (temps nécessaire pour solubiliser 1'acétyl-carnitine). Ensuite, on évapore le solvant et on - b - lave trois fois le résidu avec de petits volumes (30 cm3) d’éther éthylique, puis on le maintient sous Ÿide jusqu’à l’élimination complète du solvant. On utilise le résidu » tel quel pour la réaction suivante.
Préparation d’amide d'acétyl-carnitine avec de la taurine :
A une solution de taurine refroidie à 0-5° C
• (2,5 g j 0,02 mole dans un mélange de 100 cm3 d’eau et de 150 cm3 d’acétone, contenant 5 g (0,06 mole) de NaHCO^), on ajoute goutte à goutte la solution du chlorure d’acide obtenu précédemment dans de l’acétone anhydre (10 cm3).
On maintient le mélange dans des conditions réactionnelles à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on
évapore l'acétone. On amène la solution aqueuse à un pH
de 2,5-3 avec de l’acide chlorhydrique dilué et on la concentre sous vide jusqu’à siccité. On reprend le résidu avec du méthanol anhydre. Par filtration, on sépare les produits insolubles et on précipite le filtrat avec de , l’acétone. On constate que le produit précipité est l'amide pur que l'on cristallise dans de l'éthanol (rendement : 70%),
Point de fusion î 290-295°C.
Analyse élémentaire pour C^I^^O^S :
Calculé : C 42,56 ; H 7,14 ; S 10,53
Trouvé : C 42,00 ; H 6,79 ; S 10,16.
Par suite de l’absence de chlore, on obtient une structure du type d’un sel interne : + (CH3)3N-CH2-CH-CH2CONH-CH2CH2SO“ 0C0CH3 - 9 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire 8,0 (m, 1H, CONH) ; 5,5 (m, 1H, CH) ; 3,7 (d, 2H, ^N-CH2-) ; 3,3 0C0 (m, 2H, -NH-CH2) ; 3,1 (s, 9H, N (CH^) ; 2,9 (m, 2H, -GH^-SO^ 5 2,5 (d, 2H,' -CH2CO-) ; diméthylsulfoxyde.
Exemple 2
Préparation d’amide de propionyl-carnitine düster méthylique de leucine.
Préparation de propionyl-carnitine :
On dissout 1,98 g (0,01 mole) de chlorhydrate ’ de carnitine dans 5 cm3 d’acide trifluoracétique et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 1 cm3 (0,01 mole) de chlorure de propionyle. On maintient la solution ainsi obtenue à 40-45^ pendant une nuit. Ensuite, on refroidit la solution à la température ambiante et on y ajoute 50 cm3 d’acétone tout en maintenant l’agitation pendant 2 heures. Par filtration, on sépare le précipité solide formé (carnitine), on ajoute 30 cm3 d’éther éthylique au filtrat et on maintient le mélange obtenu sous agitation à 0°C. Par filtration, on sépare le précipité solide formé et on le cristallise avec . un mélange d’éthanol, d’acétone et d’éther éthylique.
Point de fusion : 158-l60°C,
Analyse élémentaire pour C, JBLnClN0 : 1 u δ u 4
Calculé : C 47,34 ; H 7,94 ; N 5,52 ; cl 13,97 Trouvé ; C 47,22 5 H 8,09 , N 5,50 5 Cl 13,71.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : i 5,69 (m, 1H, v + -CH) ; 3,78 (d, 2H, 7?N-CH2) 5 3,27 (s, 9H, N (CH^) ; b 2,92 (d, 2H, -CH2-C0) ; 2,71 (q, 2H, 0C0CH2) 5 1,11 (t, 3H, -CH0-CH-) D90.
- 10 -
Prépara-bion d’amide de propionyl-carnitine de l’ester méthylique de leucine : A 1,82 g (0,01 mole) du chlorhydrate de leucinate de méthyle,'on ajoute 0,8 cm3 (0,01 mole) de pyridine dans 15 cm3 d’acétone. On observe la précipitation du chlorhydrate de pyridine que l’on sépare par filtration. A l’ester méthylique de la base libre de leucine, on ajoute une solution aqueuse de 2,54 g (0,01 mole) de propionyl-carnitine dans 3,5 cm3 d’eau. Ensuite, tout en agitant, on ajoute lentement, à la solution ainsi obtenue, 4,12 g de dicyclohexyl-carbodiimide en solution dans 5 cm3 d’acétone. Il se forme un précipité de dicyclohexyl-urée que l’on sépare par filtration après 16 heures. On concentre les liqueurs mères sous vide. On cristallise le produit brut ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d’acétone et l’on obtient ainsi un produit solide très hygroscopique (rendement : 75%)·
Analyse élémentaire pour C^H^O^-l^Cl :
Calculé : c 53,59% ; H 3,75% j N 7,37% i Cl 9,31#
Trouvé : C 53,63# ,* H 8,71# ; N 7,33% î Cl 9,36#.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : l 5,69 (m, -CH-) 0 >+ + 3,78 (d, -N-CH2-) ; 3,78 (s, -COOCH^ ; 3,27 (s, N (CH,^) 2,92 (d, -CH2C0) j 2,71 (d, -0C0CH„-) ; 1,52 (m, -CH2-CH) ;
/CH
1,11 (t, -CH.) ; 0,95 (d, C 6 ) J 4,52 (m, N-CH-) ; D00. 3 /
iS
I - il -
Exemple 3
Préparation d'amide d' acétyl-carnj-tine d'ester éthylique de phénylglycine (procédé A)
On ajoute 10 g de phénylglycine à 150 ml d'éthanol 3 absolu. Dar\s le mélange ainsi obtenu, on fait barboter un courant de HCl gazeux à la température ambiante tout en agitant jusqu'à ce que toute la phénylglycine soit dissoute. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant une nuit, puis on la refroidit et on l'évapore sous vide. On dissout à nouveau le résidu dans l’eau et on le neutralise avec du NaHCO^. On extrait la base libre d'ester éthylique de phénylglycine avec du CH^Cl^.
A une solution de 1,8 g (10 millimoles) de base libre d'ester éthylique de phénylglycine dans 10 ml de 0Η2012, on ajoute une solution de chlorure d'acétyl-carni-tine (10 millimoles dans CH2C12). On maintient le mélange sous agitation pendant une nuit à 50°C, puis on le refroidit. Lorsqu’on ajoute 50 ml d’éther éthylique à cette solution, il se forme une huile. On dissout l’huile ainsi formée dans un mélange 5:1 d'éthanol et d'acétone et on la précipite à nouveau avec de l'éther.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) l = 1,1 (t, -CH2-CH ) ; 2,0 (s, -CO-CH ) 5 2,8 (d, -CH2-C00-] 3,2 (s, -(CH3)3-H) ; 3,5 (d, -N-CH2) ; 4,0 (q, -CH2-CH3) ; 5.4 (s, ) i 5,5 U, -CH2-CH-CH2-) ; 7.5 ) S 9,2 (d, C0-M-) / /"\ y - 12 -
Analyse élémentaire ;
Calculé : C 56,92 ; H 7,29 ; N 6,99 ; ci 8,84 Trouvé : C 56,84 ; H 7,31 ; N 6,89 ; Cl 8,72
Exemple 4
Préparation de trifluoréthyl-amide d» acétyl-carnitine (procédé B)
.F
h3c —^ n-ch2-ch-ch2conh-ch2-c - F
H3C^C1~ ic0CH3 \F
- A une solution de 2,7 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoréthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, on ajoute 4,8 g (0,02 mole) de chlorure d>acétyl-carnitine dans 10 ml d'eau et enfin, 4,2 g (0,02 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel pendant 24 heures sous agitation à la température ambiante. Il se forme un précipité. On filtre ce précipité constitué de dicyclohexylurée et on concentre le filtrat jusqu’à élimination complète du tétrahydrofuranne. On lave la solution aqueuse résiduelle avec du CHCl^ . (2 x 50 ml), puis on l'évapore jusqu'à siccité. On reprend ' . le solide brut avec 30 ml de CH^CN et on maintient le mélange obtenu à 0-5°C pendant 2 heures. Après avoir filtré l'acétyl- t carnitine n’ayant éventuellement pas réagi en ajoutant un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther éthylique au filtrat, on observe la cristallisation d’un produit sous forme d’un solide très hygroscopique que l’on conserve sous une atmosphère d’azote dans des conditions anhydres.
A
h
Spectre de résonance magnétique nucléaire : i (D2) î 2,06 (3H, s, -OCOCH ) 3 2,66 (2H,d,-CH2, d, -CHpCONH-) ; 3,16 (9H, s, (CH3)3N-) 3 3,61-4,18 (2H, m,3 F.
2H, m, F—C-CH9) 3 5,48 (1H, m, -ÇH- ) J 9,21 . (1H, d, -CONH). r ococh3
Analyse élémentaire pour ^uH20C1F3N203 :
Calculé : C 41,36 3 H 6,70 3 Cl 11,12 3 F 17,68 3 N 8,65# Trouvé : C 41,19 ; H 6,59 5 Cl 11,05 j F 17,77 ί N 8,73$
EFFETS PHARMACOLOGIQUES
On étudie les effets pharmacologiques des composés faisant l'objet de l'invention par les techniques suivantes : a) Toxicité aiguë (dose létale à 50$ = DL,-0)
Le procédé adopté est celui décrit par C.S# Weil dans "Tables for convenient calculation of median-effect dose (LDjjo or* ®®50^ ani* instructions on their use", Biométries, 249-263, 1952.
On étudie la tolérance des composés examinés après administration par voie intrapéritonéale ou par voie orale à des rats. Les résultats obtenus démontrent que les composés examinés sont très bien tolérés (voir tableau i).
b) Effet inotrope
On soumet des coeurs de lapins isolés par le procédé de Langendorff à une perfusion dans une solution de Ringer oxygénée ! à 38,2°C. On enregistre les concentrations isométriques, l'électrocardiogramme et le débit coronaire en utilisant un polygraphe "Battaglia-Rangoni" .
On provoque une détérioration métabolique du muscle cardiaque en éliminant l'oxygène du liquide de perfusion jusqu'à ce que la force contractile soit réduite de 80$. ’
Dans ces conditions d'anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde est ralentie en s'accompagnant dune accumulation d1acides cataboliques suite à la rétention d'acide pyruvique et à sa transformation en acide lactique que l'on ne peut utiliser par suite de la dépression des enzymes pyridiniques telles que la lactico-déhydrogénase> ce qui altère la glycolyse anaérobie avec un nombre sans cesse croissant d'enzymes et épuisement progressif et de plus en plus critique du myocarde.
Dès lors, il existe toute une série de niveaux * de fatigue du muscle cardiaque que l'on enregistre par 1'éventail des paramètres pris en considération, à savoir la force contractile, le débit coronaire, la fréquence du coeur et le rythme cardiaque. Dès que la force contractile est réduite de 80$, on oxygène à nouveau le liquide de perfusion sans ajouter d'autres composés (témoins) ou en ajoutant les composés examinés en concentrations différentes. On étudie la force contractile du coeur et l'on observe un effet inotrope positif 10 minutes après l'interruption de la période d'anoxie (rétablissement du myocarde).
Les résultats de l'essai "t" de 1'"Etudiant" démontrent que les composés étudiés exercent un effet inotrope positif statistiquement significatif vis-à-vis des témoins. Le tableau I illustre les pourcentages plus élevés vis-à-vis des témoins.
c) Effet anti-arythmique
Afin d'évaluer, moyennant un essai in vivo, l'effet anti-arythmique exercé par les différents dérivés de carni-tine en plus et vis-à-vis des essais habituels in vitro , on adopte le procédé décrit par Nwangwu et al. ("Arch. Int. Pharmacodyn.", 1977} v. 229* 219)· * -=>- * / - 15 -
On effectue ce procédé en injectant une solution d'aconitine dans l’artère caudale et en enregistrant le moment de l’apparition de l'arythmie et de la tachycardie entre les 2 a 60 minutes qui suivent l'administration des composés étudiés·
Le tableau I démontre l'effet anti-arythmique calculé par le temps de latence prolongé pour le début des arythmies chez les animaux traités vis-à-vis des témoins.
d) Effet antagoniste vis-à-vis de l'adrénaline
On traite des souris blanches mâles pesant 12-22 g et subdivisées en groupes de 10 avec les composés étudiés ou avec du sérum physiologique (témoins) par voie intrapéritonéale puis, 30 minutes plus tard, avec de l'adrénaline (sujets traités) en une dose capable de provoquer la mort chez 100$ des animaux témoins suite à une fibrillation ventriculaire et à des lésions cardiaques résultant d'un accroissement de la fréquence du coeur, de la pression et de la consommation d'oxygène par le myocarde.
On contrôle la mortalité pendant 36 heures et l'effet exercé par les composés est exprimé par le pourcentage d'animaux survivants vis-à-vis des animaux témoins. (Voir tableau i).
e) Antagonisme vis-à-vis du cardiazol A des rats albinos femelles de la famille "Wistar", pesant 120-150 g et répartis dans des cages individuelles, on administre les composés étudiés (mg/kg par voie orale) et, 30 minutes plus tard, 100 mg/2 ml/kg de cardiazol.
- 16 -
Le tableau II indique le pourcentage d’animaux protégés de la mort par convulsions vis-à-vis ..des témoins pendant les cinq heures qui suivent l'administration, f*) Interaction avec les barbiturates A des souris blanches mâles pesant 18-22 g et réparties en groupes de 10, on administre les composés étudiés (mg/kg par voie orale) ou le véhicule' (groupe témoin) puis, 30 minutes plus tard, 75 mg/kg d'"EVIPAN".
On mesure la durée pendant laquelle il y a absence du réflexe de redressement, et l'on calcule, en pour-cent, la différence vis-à-vis du groupe témoin.
(Voir tableau II).
g ) Effet sur la motilité spontanée On répartit des souris blanches mâles pesant 18-22 g en deux groupes de 5 que l’on met en cage pendant au moins une semaine. A un groupe, on administre les composés étudiés et, à l’autre groupe (groupe témoin), on administre le véhicule. On laisse les animaux en cage et on les dépose sur l'appareil "ANIMEX" (Farad-Sweden) qui enregistre les mouvements pendant deux intervalles de 30 minutes commençant 5 minutes après l'administration des composés·
Le tableau II donne les résultats obtenus exprimés par le pourcentage de variation du nombre de mouvements spontanés des animaux traités vis-à-vis des animaux témoins.
/ /U"-' .......
d d Ο τΗ to ι _ Η « Μ ! hc , Η '0) Ο ΙΟ '0) Η G I -Ρ Ν Ο -ri Ο <D (0 Η (Ο ·—»
.'π "Η in ο « ri 2 IN ΠΟ imooo Ο ο LO LO LO O LO O
^ P (X û) Ό C3 Ό vr> N xJ- xj- χ}· xJ- UT) \o Ό to ^ xj- c g ÏÏgg^-g + + + + + + + + + + + + + ? ο -h ώ -p 'd'--' ê ri -P Π3 ri H fl) *—1 1 -h i ai HO) ·Η 0 0¾ •H *0 ® r* -P ' - ».—w /~v ,——V -—·.
O m «5 rV £'£ 0^0 O O O—O O O - ' O
rQW <0·Η in M O -P to O O O O O to OOOOOO O
tCo m Kn S 'R TildC' Ή-Ο-LOLOt-I CO tH fOlOHrlHN CO
•rl 0) -P fl,ü « fl) O ' d —
R rR ^ ^ 5 LO O O LO O LO O OOOOOO O
qj S3-Ö ^OÔ'SS O vovooo^totox ^Xt^lO^X LO
W W lü'-'d -H G U g -p fl) Q) yl 'w tj h I |r<o O-—^
ΤΛ J. - ι,η 5 ^ OOOOOloO LO LO O O O O O
Λ M P Ν OÄ ü CHOlOlO-qJ-t^N rS CO LT) LT) X τ-C LO
w (!) 0)·Η tcriNO fl) ft'fl) d^ ^
T4 9* JP-P.Û-PÿCQ-HcôC'd·^ O LO O O LO O LO LO O LO LO O O O
d P 'Hfi'HlÎEOOtiO'l) t^vo O t'-.'O 00 Ό 0"O t^O Γ%»να Ό 3 d W (OtUH'-'O i>p -p t)
O -P
to 0
„,5 .OOOOOOO OOOOOO O
JS ’H . S'j OOOOOOO O LO LO O O O O
H '7id’ri? ΟΓΟ'ίΙΟΝΝΡ ο CO CO LO OD CS O
P W) tô O h »··*·«· ······ ·
S CM > O H· ^ es co ^ CO ^HNNHH X
rd P « ho 0 (1) p S fl)
^tt> >—h I
d)P H OIO
xi ω OOOOOOO OOOOOO O
„ 0 ^ -rl H OL0OOOOO OOOloOO O
U CQ to t-O Îm 45 U ctf uixJ-vO O VOIOO ΙΟ^ΟΌ ΝίΛ'ί to • 0 *H 0 Cö C '(D '0) · · · · . „ Ôfl)d A 'Œ B< Ή ft G H H HH T-t -ri •H h 0 p o co c «
d G H
CÖ Π3 --—-----
o a N
a) CD p λ d tu o m fl) β)
<D H G
Ti CÖ -rl O o ’d '2 7Î o d ο o doo
rtod S‘dßC HCC
ß P '§ ’d § ’Û ’d I -H -rj .. Jj f EdfcÊo ii £ £
-WHd CÔICÎCCOG I « CO O
IHIIG-rl HIIOG
rt 'S, - H ^HH-H g isHH C-H
. n&L t>> Cd !>> to H d y P 1-1 a. o p p d-~% o p p e g o O m P d d d'-'H d d d co 1 norrt ^ ftflPH h ûpp I ri ϋ5Ό ai i i >,a 1 1 1 h f>j HHHÎ^a hcd-m o^ioîopdo o ® d appp'iia cpddp g g
7 -rl O P P p I I -H P p p 'fl) a -H
S: P * - s -d'fl) '(D '0 î>i >> g'fl)'Q)'fl) I 1 P
Si (pPËSSKK « g E B >» >» «
? - * ΖΓ I '(D I I I o O I I I I a X I
'ri. ” 3 R H P es co cS P P rl CS co cS O O CO H
V t>> d I I I p p >> I I I P p a >» _5 α ^ 1 d ce wih '0 pto>>>ippÔp 71^0) pkkk'O'O) 1 p R '9 IOOOOO Lfl)000S£ cS'Û) ffiSm V icoppappicoipaPOOffil
ri 7j HIPPPddKHPPPPPOH
Γ - 'd R 5 >» >>'<D '0) '0) to CÖ O ÎS'Ü 'fl) '0) d d I to
d.côd o —o CÜÎÈEEOÜ NCEEEUIH NC
2 n. P„ 1 OOOOO-rjHKOOOOÜOaO
^ ü iHÄdi-H-rl Ü tw
Μ α d S R ^T3 H’p^dGI I I Hddd'Ü’Ü I H
^ K Ö t.« « «NCO o dßtccöll o d
r ri O KdüüU ''(J MÜÜÜcSCoO K
5 d '» ® ^ Ο I I I I 1 r-, I I I I , ri ^ I 1 S ‘d ^ d) N cS H H rl '——- O (SHHrHHH o CS" ^ ' G .-.
3 Ο ι eu
Vi -ri Ui'—' ® Ο ·Η
f '© ► '-v B
© C Q) c
JW «0 G H -p -H
*H -P cö cö C O
© g (V© Og ^ **' ^ ÿ Ο o 4^ OOioiOiOOiO O ln Ο Ο *n Ο O ^ K! ^ ^'Λ'ΙΜΝΙΟΝ IO C4 ln —! CO U-> LO tjj) •Η Ό bß G H O ^ g 9 -P S Ό p Ό u-> Ο ο oo Η- O er» o lo c<j lo o\ u-> co ? ,ri 9* Π N ^lorq WOH Tj-tNvO C*)IC1N ^ Li g iSss.; + + + + + + + ++++++ + s -P o -P « ί> α ο O "Ü G l tn H Sv—' -rl *CÖ N 9 Ο O r o i 1 « m ι ο i w.
w ο ο ο α o 2 © © 3 G p Sh P > CT cö -H © „
ο © -π a g τι o S
9 k '© Ό ^ ^ ___ 2 i. G 3 bi) a G . o-—..——».—.·—ο-—'ο ο o>—. <—» k
P S^îc^P ° © p OOOOOLOO OOOOOO O C
Λ ρ',Ω^ρ pgg £223322 £2£££2 3 -ä ^OGECüHg 5 2 c 2 ηι'Η7«^ OinOtoLnOO Ooa^lMnO o o
·° O 10 w Ο H 'S '£ § ^N^WCOfq^ ΌΌΠΝ M CO
tßPcQO-HCÖG© m © G © Ό 0 '0 3 G -ö H H H '—' f» 3 ^ 'S Ό Ό ü g
0) W
► . g n -p g
n C r OG
O 3 P^ G O o'n •H O-ÖbDGOoS. 3 & * -P ε Λ ·Η Η ·Η —» ,—,. ,j m © © w ® H\ G P cö OOOO O o -—w——s S w
5 l ’rf 'si S 2 '2 2 H LninOLnOOO vounoooo Ο O
’-p © oi«eoo5o £££££32 £23323 2 °s. H
•Η -P bfi/tö ·Η © > p o G
P S ©l’Öjß-rlG-p u-, Ο ^ O co u~) O Ooono\hn od II Ό 9 "229.299ftö Ό *^oo ^>ΛΝΝ H-cococoinH- in © ß-rlUflÖ'll) Ο n m 0 -v < r* Qw o, (¾¾¾ o § g ® jj tn 3
Ti co g © G —--------- £ ©
û) 0 OG
*rt _i Ä rl ^ !2 H 00 <0 SN 2 2 2 2 G Ο O Gin
In G-HGG -HGG ψ vo
*2 -H ß-H-H g -H -H G
rnn E © g g O cö S g 0+1
• 2 ü Cöltöcöoc I cö cö O O
.5 ^ . I ^ >, 1 G ·Η Η I I O G Ο
M^rn HtoHr—1*HS ^)îH η) ß -ri 0) LO
η S . 2 £>Ρ<>>ί>5Ε© G i>i >>·Η Ε τίοο '? 2 ? αο-ρ+ιο^ ο-ρ-p s ο
g 43 3 g 2 S g 3 G ce I W
n rd G >» GGi I h a
ü 7 ° ai 1 1 tn λ il 1 h j>5 SCO
OrtW ΗτΗΗί^α oq
T3üm O^j^i^îô+OG 0>>>>>>Λ0 O -P-H
(Π w 'd 2 ^ 1! L *ri*P-P-P'Û)Clc "H "•'Ë 2 .3 M S rG Ό Ό Ό to îo g Ό Ό Ό I I g '0 Εί Ρ·^??εΗΗ *εεεί>>ί>> o^ + 5 û S g ‘'2 1 ' 1 2 2 ι ι ι i x x ι g 3) .5 ü S HfN^NGil H(NCO<SJOOCOH ocq
T G I I i -p 40 &ό I I I Æ Λ ÏC SO
H t O m ^ 2 b ^ '2 -C Ü Λ OH
1 i 1 -PXKX'O'Oi-p W
2 ,2 'Olooooo 'OOOOEËfNI'O WG
g 1 S V «IXÄÄOO Μ I 03
2ÎSJ5 ni ^ 'd'-P-P-PGGKH-P^-PrO^ÜH GO
G 3 "h S ë b ^'2 '© '© © © O tn'O Ό Ό G G I >> T! ft V“° CXHEHOOMGEEeocöNC o
ï ., ° 1 OOOOO-H-H K OOOOOÜ ÎÜ O GG
H Q. S m ^diî’0’?’2’0'0 OCPÆXiÆ-HHOcS G
V ' iäpl>siÖ«iö(NC0OGtöiöcö||OG ΌΗ H, S d t Λ O WÆOÜÜ^^O WÜÜONCOÜ œ CÖ < H 5 H o IIIII I I T-, ,Η I I | I I ^ ^ I , û) > W ► 8) H -Γ υ O Nhhhhh O C4 X- /· β ί î ί *” 11 11 « » Il II H "
r \ r< Λ r\ * 'W *^~N
- 19 -
Les composés de la présente invention sont administrés par voie orale ou par voie parentérale sous n'importe quelle forme pharmaceutique habituelle que l'on prépare par des procédés classiques bien connus de l'homme de métier spécialisé dans la technologie pharmaceutique.
Ces formes englobent les formes de dosage unitaire solides et liquides pour administration par voie orale, par exemple, les comprimés, les capsules, les solutions, les sirops et analogues, de même que les formes injectables telles que les solutions stériles pour ampoules et fioles.
Pour ces formes pharmaceutiques, on emploie les solvants, les diluants et les excipients habituels. De même, des agents édulcorants, aromatisants et de conservation peuvent éventuellement être présents. Comme exemples non limitatifs de ces agents, on mentionnera la carboxyméthyl— cellulose de sodium, le polysorbate, le mannitol, le sorbitol l'amidon, l'avicel, le talc et d'autres agents bien connus de l'homme de métier spécialisé dans la technologie pharmaceutique.
La dose à administrer sera déterminée par le médecin pratiquant qui tiendra compte de l'âge, du poids et de l'état général du patient en faisant appel a un jugement professionnel sain. Bien que l'on puisse observer des résultats efficaces à des doses quotidiennes aussi faibles que 5 à 8 mg/kg du poids du corps, une dose se situant entre environ 10 et environ 50 mg/kg du poids du corps est cependant préférée. Compte tenu de la faible toxicité des composés de la présente invention, on peut, au besoin, administrer des doses plus importantes en toute S.
- 20 -
Comme exemples non limitatifs et suivant la forme pharmaceutique spécifique administrée, on peut mentionner les dosages suivants : pour les fioles : 5 à 500 mg pour les capsules : 15 à 50 mg pour les comprimés : 15 à 500 mg.
pour les solutions orales : 15 à 50 mg.
/ '
Claims (8)
1. Amides d*acyl-carnitines répondant à la formule générale (i) : + (CH3)3N-CH2-CH-CH2-COR" X“ OR» » dans laquelle X représente un anion halogène, de préférence, un anion Cl~ R* représente un groupe acétyle, un groupe acétyle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe chloracé-. tyle, un groupe dichloracétyle, un groupe bromacétyle et analogues), un groupe propionyle, un groupe propionyle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe bromopropionyle), un groupe butyryle, un groupe butyryle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe chlorobutyryle), un groupe isobutyryle, un groupe ß-hydroxybutyryle, un groupe acétoacétyle, un groupe lino-léyle et un groupe pantothényle, et R” représente un groupe amino (à condition que R’ ne soit pas un groupe acétyle), un groupe 2-sulfonyl-éthyl-amino, un groupe (2-hydroxy-3-carbéthoxy-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-3-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (1,2-dicarbométhoxy-éthyl)amino, un groupe (l,3-dicarbo-méthoxy-propyl)amino, un groupe (α-carbéthoxy-benzyl)amint un groupe (4-carbéthoxy-phényl)amino, un groupe (2-mercapto-l-carbométhoxy-éthyl)amino, un groupe 2-mercapto-éthylamino, un groupe (5-chlorure de triméthylammonium-1-carbéthoxy-pentyl)amino, un groupe (carbéthoxy-méthyl)-amino et un groupe (carbéthoxy-éthyl)amino. ~ 22 -
2. Amides suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe acétyle substitué par un atome d’halogène est choisi parmi le groupe chloracétyle, le groupe dichloracétyle et le groupe bromacétyle, le groupe propionyle substitué par un atome d’halogène est le groupe bromopropionyle et le groupe butyryle substitué par un atome d'halogène est le groupe chlorobutyryle.
3· Procédé de préparation d'amides de formule (i), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à (a) ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d’acyle de formule R'X dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d’halogène, puis maintenir la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-4-8 heures afin d’obtenir le dérivé acylé correspondant de carnitine $ (b) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutan-au méLange de l'étape (a), un agent de précipitation et en purifiant par des cristallisations répétées ; ' (c) faire réagir le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b) avec un excès d’un agent d'halogénation à une température d'environ 25-60°C pendant environ 0,3-24 heures, tout en éliminant l’excès d'agent d'halogénation afin d'obte nir l'ii-âlogénure d'acide correspondant du dérivé acylé de carnitrnne ; (d) dissoudre 1'halogénure d’acide du dérivé acylé nie carnitine de l’étape (c) dans un solvant inerte anhydre ; - 23 - À i î (e) condenser cet halogénure d'acide du dérivé | acylé de carnitine avec une base organique choisie parmi les esters d'acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les amines de formule R"H dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans un solvant inerte anhydre, tout en maintenant le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant environ 6-48 heures afin d'obtenir l’amide de formule (i), et * (f) isoler l'amide de formule (I) en concentrant le mélange de l'étape (e) et en purifiant par des cristallisations répétées.
4. Procédé suivant la revendication 5> caractérisé en ce que, lors de l'étape (e), l'alcool aliphatique inférieur est choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'alcool isopropylique.
5. Procédé de préparation d'amides de formule (i) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à (a') ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides , organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d'acyle de formule R'X dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, tout en maintenant la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-48 heures afin d'obtenir le dérivé acylé correspondant de carnitine ; (b ' ) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutant, au mélange de l'étape (a'), un agent de précipitation et en purifiant par des cristallisations répétées ; - 24 - (c') condenser le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b1) dans une solution aqueuse avec une base organique choisie parmi les esters d’acides aminés avec des alcools' aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, de même que les amines de formule R"X dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, dans des solvants organiques en présence d'une solution de dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant organique, tout * en maintenant le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2-24 heures afin d'obtenir l'amide de formule (i) et un précipité de dicyclohexyl-urée, et (d1) séparer le précipité de dicyclohexylurée par filtration et isoler l'amide de formule (i) en concentrant le filtrat, en le séchant et en le cristallisant plusieurs fois dans des solvants organiques.
6. Composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale ou par voie parentérale pour le traitement d'arythmies fonctionnelles et d'arythmies consécutives à des maladies sclérotiques du myocarde, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement effi- „ cace d'un amide de formule (i), ainsi qu'un excipient pharmacologiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale ou par voie parentérale pour le traitement des dépressions provoquées par les barbiturates, ains que comme psychostimulant, caractérisée en ce qu'elle compr< une quantité thérapeutiquement efficace d'un amide de formul - 25 -
8. Composition suivant l’une quelconque des revendications 6 et 7 sous une forme de dosage unitaire, caractérisée en ce qu’elle comprend environ 5 à environ f 500 mg d’un amide de formule (i). IÀÀ.IJUm
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT4881679 | 1979-04-23 | ||
IT48816/79A IT1116037B (it) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU82386A1 true LU82386A1 (fr) | 1980-07-31 |
Family
ID=11268672
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU82387A LU82387A1 (fr) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Esters d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters |
LU82386A LU82386A1 (fr) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU82387A LU82387A1 (fr) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Esters d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4443475A (fr) |
JP (3) | JPS55167262A (fr) |
AT (2) | AT375336B (fr) |
AU (2) | AU538740B2 (fr) |
BE (2) | BE882936A (fr) |
CH (2) | CH642849A5 (fr) |
DE (2) | DE3015636C2 (fr) |
DK (2) | DK155595C (fr) |
ES (2) | ES490764A0 (fr) |
FR (2) | FR2455027B1 (fr) |
GB (2) | GB2051779B (fr) |
GR (2) | GR68051B (fr) |
IE (2) | IE49700B1 (fr) |
IL (2) | IL59914A (fr) |
IT (1) | IT1116037B (fr) |
LU (2) | LU82387A1 (fr) |
NL (2) | NL8002369A (fr) |
NO (2) | NO151822C (fr) |
SE (2) | SE448375B (fr) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1120033B (it) | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
IT1171360B (it) * | 1981-07-03 | 1987-06-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
IT1172127B (it) * | 1981-12-03 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
US5545412A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4897355A (en) * | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
IT1201481B (it) * | 1985-10-08 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Pantotenil derivati |
US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
US5168023A (en) * | 1990-07-04 | 1992-12-01 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Photosensitive element used in electrophotography |
IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
US5741816A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hair-growth agent |
IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
CA2523058A1 (fr) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Procede de preparation d'esters de carnitine et leur utilisation |
FI20030769A0 (fi) * | 2003-05-21 | 2003-05-21 | Raisio Chem Oy | Tärkkelysjohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö |
US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
JP5485492B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2014-05-07 | 大正製薬株式会社 | うつ病の予防・治療薬 |
JP2010513469A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | メドウェル ラボラトリーズ リミテッド | ポリ不飽和脂肪酸とアミンの新規なコンジュゲート、およびその治療的使用 |
BRPI0906090A2 (pt) * | 2008-03-13 | 2016-05-03 | Perkinelmar Las Inc | substrato para análise de uma enzima, molécula e método para detectar atividade enzimática . |
EP2216321A1 (fr) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Lonza Ltd. | Processus de production de dérivé de carnitine/acide gras |
CN102557972A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 南京海辰药业有限公司 | 氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物 |
CN104161728A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 北京星昊医药股份有限公司 | 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法 |
CN104163769B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-15 | 海南霞迪药业有限公司 | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE719891C (de) * | 1938-12-08 | 1942-04-21 | Dr Erich Strack | Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins |
US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JPS531812B2 (fr) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
JPS5058213A (fr) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
-
1979
- 1979-04-23 IT IT48816/79A patent/IT1116037B/it active
-
1980
- 1980-04-21 GR GR61731A patent/GR68051B/el unknown
- 1980-04-21 IE IE800/80A patent/IE49700B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 IE IE801/80A patent/IE49701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61732A patent/GR68052B/el unknown
- 1980-04-22 ES ES490764A patent/ES490764A0/es active Granted
- 1980-04-22 LU LU82387A patent/LU82387A1/fr unknown
- 1980-04-22 SE SE8003004A patent/SE448375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 AT AT0215680A patent/AT375336B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 CH CH311080A patent/CH642849A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 SE SE8003005A patent/SE447244B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 ES ES490765A patent/ES490765A0/es active Granted
- 1980-04-22 NO NO801154A patent/NO151822C/no unknown
- 1980-04-22 DK DK170580A patent/DK155595C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 AT AT0215780A patent/AT376656B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 DK DK170680A patent/DK170680A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82386A patent/LU82386A1/fr unknown
- 1980-04-22 NO NO801155A patent/NO151823C/no unknown
- 1980-04-22 CH CH311180A patent/CH642619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 AU AU57738/80A patent/AU538740B2/en not_active Expired
- 1980-04-23 DE DE3015636A patent/DE3015636C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-23 AU AU57736/80A patent/AU538739B2/en not_active Expired
- 1980-04-23 JP JP5482180A patent/JPS55167262A/ja active Granted
- 1980-04-23 BE BE0/200344A patent/BE882936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 FR FR8009148A patent/FR2455027B1/fr not_active Expired
- 1980-04-23 GB GB8013428A patent/GB2051779B/en not_active Expired
- 1980-04-23 DE DE19803015635 patent/DE3015635A1/de active Granted
- 1980-04-23 FR FR8009149A patent/FR2455028A1/fr active Granted
- 1980-04-23 NL NL8002369A patent/NL8002369A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 GB GB8013429A patent/GB2048268B/en not_active Expired
- 1980-04-23 JP JP5482280A patent/JPS562945A/ja active Granted
- 1980-04-23 NL NL8002370A patent/NL8002370A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 BE BE0/200345A patent/BE882937A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 IL IL59914A patent/IL59914A/xx unknown
- 1980-04-24 IL IL59915A patent/IL59915A/xx unknown
-
1982
- 1982-05-26 US US06/382,275 patent/US4443475A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 US US06/382,319 patent/US4439438A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2267503A patent/JPH03236318A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LU82386A1 (fr) | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides | |
EP0705244A1 (fr) | Disulfures d'acides nitroamines pour le traitement de maladies du systeme cardio-vasculaire | |
CH651561A5 (fr) | Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation. | |
CH641438A5 (fr) | Derives du 3-(aminoethyl)phenol et leurs sels, leur procede de preparation et medicaments les renfermant. | |
LU82236A1 (fr) | 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US20100069451A1 (en) | Salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7, 7a- octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
DE2528609C3 (de) | Desoxyvincaminsäureamide, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
CH625800A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of quinoline | |
CH622795A5 (fr) | ||
CA1217489A (fr) | Derives de la piperidine et leurs procedes de preparation | |
CH655721A5 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
KR940003292B1 (ko) | 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법 | |
JPH0341459B2 (fr) | ||
FR2706897A1 (fr) | ||
EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
KR840001595B1 (ko) | 아실-카르니틴 아미드류의 제조방법 | |
LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
BE874322R (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
CH649549A5 (fr) | Derives de naphtyridine, leur preparation et medicaments les contenant. | |
BE864430R (nl) | Nouveaux derives d'amidoxime, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |