LU82386A1

LU82386A1 - Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides

Info

Publication number: LU82386A1
Application number: LU82386A
Authority: LU
Inventors: C Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-04-23
Filing date: 1980-04-22
Publication date: 1980-07-31
Also published as: IE49700B1; GB2051779A; IT1116037B; JPS562945A; NL8002370A; CH642849A5; DK155595B; IE800800L; AU538740B2; SE8003004L; JPH0314810B2; NO151822B; BE882936A; ES8104987A1; ES8104191A1; ATA215680A; DE3015635C2; NO801154L; GB2051779B; AU538739B2

Description

La présente invention concerne une nouvelle classe d'amides d'acyl-carnitines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ces amides.

Plus particulièrement, la présente invention concerne des amides d*acyl-carnitines répondant à la formule générale (i) : + (CH _ ) N-CH„ -CH-CHL -COR" 3 3 " i ^ X- 0R' dans laquelle X~ représente un anion halogène, de préférence, V .

un anion Cl ; i * R1 représente un groupe acétyle, un groupe acétyle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe chloracé-tyle, un groupe dichloracétyle, un groupe bromacétyle et analogues), un groupe propionyle, un groupe propionyle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe bromopropionyle), un groupe butyryle, un groupe butyryle substitué par un atome d'halogène (par exemple, un groupe chlorobutyryle), un groupe isobutyryle, un groupe ß-hydroxybutyryle, un groupe acétoacétyle, un groupe lino-léyle et un groupe pantothényle, et » R" représente un groupe amino (à condition que R' ne soit pas un groupe acétyle), un groupe 2-sulfonyl-éthylamino, un groupe (2-hydroxy-3-carbéthoxy-propyl)-amino, un groupe (1-carbométhoxy—2-méthyl-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-3-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (1,2-dicarbomethoxy—ethyl)amino, un groupe (l,3—dicarbométhoxy· propyl)amino, un groupe (α-carbéthoxy-benzyl)amino, un / '«Μ groupe (4—carbéthoxy-phényl)amino, un groupe (2—mercapto-1— carbométhoxy-éthyl)amino, un groupe 2-mercaptoéthylamino, un groupe (5-chlorure de triméthylammonium-1-carbéthoxy-pentyl)amino, un groupe (carbéthoxy-méthyl)amino et un groupe (carbéthoxy-éthyl)amino·

On »a trouvé que les composés de la présente invention possédaient des propriétés pharmacologiques intéressantes et que, par conséquent, ils pouvaient avoir des applications thérapeutiques utiles.

En particulier, on a constaté que les amides de formule (i) étaient dotés d’une activité stimulant le système * » nerveux central et qu’ils pouvaient abaisser le seuil convulsif.

En conséquence, parmi les applications thérapeutiques, il y a : a) le traitement des arythmies fonctionnelles ou des arythmies consécutives à des maladies sclérotiques du myocarde non accompagnées d’une insuffisance de contractilité du myocarde $ b) le traitement de la dépression en utilisant notamment ces amides comme psychostimulants cérébraux et antagonistes de la dépression provoquée par les barbiturates.

Suivant la présente invention, on prépare les . amides de formule (i) en suivant deux méthodes distinctes de synthèse suivant que le dérivé acylé de carnitine est soumis à une halogénation pour être ainsi transformé en un halogénure d’acide correspondant, lequel est ensuite condensé avec l’amine ou l’acide aminé désiré (procédé A) ou également suivant que le dérivé acylé de carnitine est soumis directement à une condensation avec l’amine ou l’acide aminé en Λ présence d'un agent de condensation approprié (procédé B).

Plus spécifiquement, le procédé A comprend les étapes consistant à : (a) ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d'acyle de formule R'X dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, puis maintenir la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-48 heures pour obtenir ainsi le dérivé acylé correspondant de carnitine j (b) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutant au mélange de l'étape (a), un agent de précipitation, puis purifier par des cristallisations répétées j (c) faire réagir le dérivé acylé de carnitine de l’étape (b) avec un excès d'un agent d’halogénation à une température d'environ 25-60°C pendant environ 0,3-24 heures, puis éliminer l'excès d'agent d’halogénation et obtenir ainsi 1'halogénure d'acide correspondant du dérivé acylé de carnitine 5 (d) dissoudre 1'halogénure d'acide du dérivé acylé de carnitine de l'étape (c) dans un solvant inerte « anhydre ; (e) condenser cet halogénure d'acide du dérivé , acylé de carnitine avec une base organique choisie parmi les esters d’acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, de même que les amines de formule R"H dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans un solvant inerte anhydre maintenir le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant environ 6-48 heures et obtenir ainsi l'amide ( " 5 “ I de formule (i), puis (f) isoler l,amide de formule (l) en concentrant le mélange de l’étape (e) et en procédant à une purification par des cristallisations répétées.

On obtient l’ester d’acide aminé de l’étape (e) en estérifiant l’acide aminé, de préférence, avec du méthanol de 1’éthanol ou de 1’isopropanol en présence de HCl gazeux. Ensuite, on isole l’ester sous forme de son chlorhydrate, puis : « i) on dissout le chlorhydrate de l’ester dans l’eau, on amène le pH à neutralité avec une solution basique saturée, par exemple, une solution de ^£00^, on extrait plusieurs fois la solution ainsi obtenue avec du chlorure de méthylène, du chloroforme ou de l'éther éthylique, on concentre la phase organique et on isole l’ester d’acide aminé sous forme d’une base libre, puis on l’utilise tel quel pour la réaction avec l’halogénure du dérivé acylé de carnitine ou, en variante : ii) on met le chlorhydrate de l’ester en suspension dans de l’éther éthylique, puis on y ajoute une quantit' , équimolaire de triéthylamine ou de pyridine à 0° C ; par ; filtration, on sépare le chlorhydrate de triéthylamine ou de pyridine ainsi formé, on concentre la solution de l’éther et on utilise l’ester d’acide aminé isolé sous forme d'une base libre tel quel pour la réaction avec l’halogénure du dérivé acylé de carnitine.

Suivant le procédé B, après les étapes (a) et (b) indiquées ci-dessus, on effectue les étapes suivantes qui consistent à : / - 6 - (c') condenser le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b) dans une solution aqueuse avec une base organique choisie parmi les esters d'acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone et les amines de formule R"X dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans des solvants organiques en présence d'une solution dans un solvant organique de dicy-clohexyl-carbodiimide, maintenir le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2-24 heures afin d'obtenir l'amide de formule (i), ainsi qu'un précipité de dicyclohexylurée, et (d') séparer le précipité de dicyclohexylurée -par filtration et isoler l'amide de formule (i) en concentrant le filtrat, en le séchant et en le soumettant à des cristallisations répétées dans des solvants organiques.

Lors de l'étape (d1), le solvant organique est, de préférence, l'acétone. De préférence, le rapport molaire entre le dérivé acylé de carnitine, l'amine (ou l’acide aminé) et le dicyclohexylcarbodiimide est de 1:1:2.

^ Les procédés A et B pour la préparation des ami des de formule (i) sont illustrés par le schéma de synthèse suivant : C- ™3 ™3 ^\+ acylation >ν +

CH _-N-CH0-CH-CH9 COOH -> CH,-N-CH9-CH-CH9C0X

rjf 31' OH ét^s W. J'CX- &R.

CH3 CH3 I«

CH . CH

+ halogénation N. +

CH -N-CH„-CH-CH9 COOH -> CH ^N-CH0-CH-CH0 COX

J'aT JR. /a- iR.

CH3 0 CH3 (ο, condensation avec l'es- Λ^ο/^ο» ter bu l'amine) d'acid< • Ny. 'e* oj «j . , NÖ qv ©0 amme et isolation J \ Ox * \ C CH„

Ni ^ + ^ CH ,^-N-CH0 -CH-CH0 COR" _ 1 ! * cg; ci ori

Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la préparation de certains esters et amides de la présente invention.

Exemple 1 * Préparation d'amide d'acétyl-carnitine avec de la taurine (procédé A)

Préparation du chlorure d'acide du chlorhydrate d’acétyl-carnitine : A une suspension de 2 g de chlorhydrate d’acétyl-carnitine préparé comme décrit ci-dessus (0,01 mole dans 30 cm3 de C^C^ anhydre), on ajoute 2,1 g (0,01 mole) de PCl^. On maintient le mélange obtenu dans les conditions réactionnelles à la température ambiante et sous agitation .·» magnétique pendant 4 heures (temps nécessaire pour solubiliser 1'acétyl-carnitine). Ensuite, on évapore le solvant et on - b - lave trois fois le résidu avec de petits volumes (30 cm3) d’éther éthylique, puis on le maintient sous Ÿide jusqu’à l’élimination complète du solvant. On utilise le résidu » tel quel pour la réaction suivante.

Préparation d’amide d'acétyl-carnitine avec de la taurine :

A une solution de taurine refroidie à 0-5° C

• (2,5 g j 0,02 mole dans un mélange de 100 cm3 d’eau et de 150 cm3 d’acétone, contenant 5 g (0,06 mole) de NaHCO^), on ajoute goutte à goutte la solution du chlorure d’acide obtenu précédemment dans de l’acétone anhydre (10 cm3).

On maintient le mélange dans des conditions réactionnelles à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on

évapore l'acétone. On amène la solution aqueuse à un pH

de 2,5-3 avec de l’acide chlorhydrique dilué et on la concentre sous vide jusqu’à siccité. On reprend le résidu avec du méthanol anhydre. Par filtration, on sépare les produits insolubles et on précipite le filtrat avec de , l’acétone. On constate que le produit précipité est l'amide pur que l'on cristallise dans de l'éthanol (rendement : 70%),

Point de fusion î 290-295°C.

Analyse élémentaire pour C^I^^O^S :

Calculé : C 42,56 ; H 7,14 ; S 10,53

Trouvé : C 42,00 ; H 6,79 ; S 10,16.

Par suite de l’absence de chlore, on obtient une structure du type d’un sel interne : + (CH3)3N-CH2-CH-CH2CONH-CH2CH2SO“ 0C0CH3 - 9 -

Spectre de résonance magnétique nucléaire 8,0 (m, 1H, CONH) ; 5,5 (m, 1H, CH) ; 3,7 (d, 2H, ^N-CH2-) ; 3,3 0C0 (m, 2H, -NH-CH2) ; 3,1 (s, 9H, N (CH^) ; 2,9 (m, 2H, -GH^-SO^ 5 2,5 (d, 2H,' -CH2CO-) ; diméthylsulfoxyde.

Exemple 2

Préparation d’amide de propionyl-carnitine düster méthylique de leucine.

Préparation de propionyl-carnitine :

On dissout 1,98 g (0,01 mole) de chlorhydrate ’ de carnitine dans 5 cm3 d’acide trifluoracétique et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 1 cm3 (0,01 mole) de chlorure de propionyle. On maintient la solution ainsi obtenue à 40-45^ pendant une nuit. Ensuite, on refroidit la solution à la température ambiante et on y ajoute 50 cm3 d’acétone tout en maintenant l’agitation pendant 2 heures. Par filtration, on sépare le précipité solide formé (carnitine), on ajoute 30 cm3 d’éther éthylique au filtrat et on maintient le mélange obtenu sous agitation à 0°C. Par filtration, on sépare le précipité solide formé et on le cristallise avec . un mélange d’éthanol, d’acétone et d’éther éthylique.

Point de fusion : 158-l60°C,

Analyse élémentaire pour C, JBLnClN0 : 1 u δ u 4

Calculé : C 47,34 ; H 7,94 ; N 5,52 ; cl 13,97 Trouvé ; C 47,22 5 H 8,09 , N 5,50 5 Cl 13,71.

Spectre de résonance magnétique nucléaire : i 5,69 (m, 1H, v + -CH) ; 3,78 (d, 2H, 7?N-CH2) 5 3,27 (s, 9H, N (CH^) ; b 2,92 (d, 2H, -CH2-C0) ; 2,71 (q, 2H, 0C0CH2) 5 1,11 (t, 3H, -CH0-CH-) D90.

- 10 -

Prépara-bion d’amide de propionyl-carnitine de l’ester méthylique de leucine : A 1,82 g (0,01 mole) du chlorhydrate de leucinate de méthyle,'on ajoute 0,8 cm3 (0,01 mole) de pyridine dans 15 cm3 d’acétone. On observe la précipitation du chlorhydrate de pyridine que l’on sépare par filtration. A l’ester méthylique de la base libre de leucine, on ajoute une solution aqueuse de 2,54 g (0,01 mole) de propionyl-carnitine dans 3,5 cm3 d’eau. Ensuite, tout en agitant, on ajoute lentement, à la solution ainsi obtenue, 4,12 g de dicyclohexyl-carbodiimide en solution dans 5 cm3 d’acétone. Il se forme un précipité de dicyclohexyl-urée que l’on sépare par filtration après 16 heures. On concentre les liqueurs mères sous vide. On cristallise le produit brut ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d’acétone et l’on obtient ainsi un produit solide très hygroscopique (rendement : 75%)·

Analyse élémentaire pour C^H^O^-l^Cl :

Calculé : c 53,59% ; H 3,75% j N 7,37% i Cl 9,31#

Trouvé : C 53,63# ,* H 8,71# ; N 7,33% î Cl 9,36#.

Spectre de résonance magnétique nucléaire : l 5,69 (m, -CH-) 0 >+ + 3,78 (d, -N-CH2-) ; 3,78 (s, -COOCH^ ; 3,27 (s, N (CH,^) 2,92 (d, -CH2C0) j 2,71 (d, -0C0CH„-) ; 1,52 (m, -CH2-CH) ;

/CH

1,11 (t, -CH.) ; 0,95 (d, C 6 ) J 4,52 (m, N-CH-) ; D00. 3 /

iS

I - il -

Exemple 3

Préparation d'amide d' acétyl-carnj-tine d'ester éthylique de phénylglycine (procédé A)

On ajoute 10 g de phénylglycine à 150 ml d'éthanol 3 absolu. Dar\s le mélange ainsi obtenu, on fait barboter un courant de HCl gazeux à la température ambiante tout en agitant jusqu'à ce que toute la phénylglycine soit dissoute. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant une nuit, puis on la refroidit et on l'évapore sous vide. On dissout à nouveau le résidu dans l’eau et on le neutralise avec du NaHCO^. On extrait la base libre d'ester éthylique de phénylglycine avec du CH^Cl^.

A une solution de 1,8 g (10 millimoles) de base libre d'ester éthylique de phénylglycine dans 10 ml de 0Η2012, on ajoute une solution de chlorure d'acétyl-carni-tine (10 millimoles dans CH2C12). On maintient le mélange sous agitation pendant une nuit à 50°C, puis on le refroidit. Lorsqu’on ajoute 50 ml d’éther éthylique à cette solution, il se forme une huile. On dissout l’huile ainsi formée dans un mélange 5:1 d'éthanol et d'acétone et on la précipite à nouveau avec de l'éther.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) l = 1,1 (t, -CH2-CH ) ; 2,0 (s, -CO-CH ) 5 2,8 (d, -CH2-C00-] 3,2 (s, -(CH3)3-H) ; 3,5 (d, -N-CH2) ; 4,0 (q, -CH2-CH3) ; 5.4 (s, ) i 5,5 U, -CH2-CH-CH2-) ; 7.5 ) S 9,2 (d, C0-M-) / /"\ y - 12 -

Analyse élémentaire ;

Calculé : C 56,92 ; H 7,29 ; N 6,99 ; ci 8,84 Trouvé : C 56,84 ; H 7,31 ; N 6,89 ; Cl 8,72

Exemple 4

Préparation de trifluoréthyl-amide d» acétyl-carnitine (procédé B)

.F

h3c —^ n-ch2-ch-ch2conh-ch2-c - F

H3C^C1~ ic0CH3 \F

- A une solution de 2,7 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoréthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, on ajoute 4,8 g (0,02 mole) de chlorure d>acétyl-carnitine dans 10 ml d'eau et enfin, 4,2 g (0,02 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel pendant 24 heures sous agitation à la température ambiante. Il se forme un précipité. On filtre ce précipité constitué de dicyclohexylurée et on concentre le filtrat jusqu’à élimination complète du tétrahydrofuranne. On lave la solution aqueuse résiduelle avec du CHCl^ . (2 x 50 ml), puis on l'évapore jusqu'à siccité. On reprend ' . le solide brut avec 30 ml de CH^CN et on maintient le mélange obtenu à 0-5°C pendant 2 heures. Après avoir filtré l'acétyl- t carnitine n’ayant éventuellement pas réagi en ajoutant un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther éthylique au filtrat, on observe la cristallisation d’un produit sous forme d’un solide très hygroscopique que l’on conserve sous une atmosphère d’azote dans des conditions anhydres.

A

h

Spectre de résonance magnétique nucléaire : i (D2) î 2,06 (3H, s, -OCOCH ) 3 2,66 (2H,d,-CH2, d, -CHpCONH-) ; 3,16 (9H, s, (CH3)3N-) 3 3,61-4,18 (2H, m,3 F.

2H, m, F—C-CH9) 3 5,48 (1H, m, -ÇH- ) J 9,21 . (1H, d, -CONH). r ococh3

Analyse élémentaire pour ^uH20C1F3N203 :

Calculé : C 41,36 3 H 6,70 3 Cl 11,12 3 F 17,68 3 N 8,65# Trouvé : C 41,19 ; H 6,59 5 Cl 11,05 j F 17,77 ί N 8,73$

EFFETS PHARMACOLOGIQUES

On étudie les effets pharmacologiques des composés faisant l'objet de l'invention par les techniques suivantes : a) Toxicité aiguë (dose létale à 50$ = DL,-0)

Le procédé adopté est celui décrit par C.S# Weil dans "Tables for convenient calculation of median-effect dose (LDjjo or* ®®50^ ani* instructions on their use", Biométries, 249-263, 1952.

On étudie la tolérance des composés examinés après administration par voie intrapéritonéale ou par voie orale à des rats. Les résultats obtenus démontrent que les composés examinés sont très bien tolérés (voir tableau i).

b) Effet inotrope

On soumet des coeurs de lapins isolés par le procédé de Langendorff à une perfusion dans une solution de Ringer oxygénée ! à 38,2°C. On enregistre les concentrations isométriques, l'électrocardiogramme et le débit coronaire en utilisant un polygraphe "Battaglia-Rangoni" .

On provoque une détérioration métabolique du muscle cardiaque en éliminant l'oxygène du liquide de perfusion jusqu'à ce que la force contractile soit réduite de 80$. ’

Dans ces conditions d'anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde est ralentie en s'accompagnant dune accumulation d1acides cataboliques suite à la rétention d'acide pyruvique et à sa transformation en acide lactique que l'on ne peut utiliser par suite de la dépression des enzymes pyridiniques telles que la lactico-déhydrogénase> ce qui altère la glycolyse anaérobie avec un nombre sans cesse croissant d'enzymes et épuisement progressif et de plus en plus critique du myocarde.

Dès lors, il existe toute une série de niveaux * de fatigue du muscle cardiaque que l'on enregistre par 1'éventail des paramètres pris en considération, à savoir la force contractile, le débit coronaire, la fréquence du coeur et le rythme cardiaque. Dès que la force contractile est réduite de 80$, on oxygène à nouveau le liquide de perfusion sans ajouter d'autres composés (témoins) ou en ajoutant les composés examinés en concentrations différentes. On étudie la force contractile du coeur et l'on observe un effet inotrope positif 10 minutes après l'interruption de la période d'anoxie (rétablissement du myocarde).

Les résultats de l'essai "t" de 1'"Etudiant" démontrent que les composés étudiés exercent un effet inotrope positif statistiquement significatif vis-à-vis des témoins. Le tableau I illustre les pourcentages plus élevés vis-à-vis des témoins.

c) Effet anti-arythmique

Afin d'évaluer, moyennant un essai in vivo, l'effet anti-arythmique exercé par les différents dérivés de carni-tine en plus et vis-à-vis des essais habituels in vitro , on adopte le procédé décrit par Nwangwu et al. ("Arch. Int. Pharmacodyn.", 1977} v. 229* 219)· * -=>- * / - 15 -

On effectue ce procédé en injectant une solution d'aconitine dans l’artère caudale et en enregistrant le moment de l’apparition de l'arythmie et de la tachycardie entre les 2 a 60 minutes qui suivent l'administration des composés étudiés·

Le tableau I démontre l'effet anti-arythmique calculé par le temps de latence prolongé pour le début des arythmies chez les animaux traités vis-à-vis des témoins.

d) Effet antagoniste vis-à-vis de l'adrénaline

On traite des souris blanches mâles pesant 12-22 g et subdivisées en groupes de 10 avec les composés étudiés ou avec du sérum physiologique (témoins) par voie intrapéritonéale puis, 30 minutes plus tard, avec de l'adrénaline (sujets traités) en une dose capable de provoquer la mort chez 100$ des animaux témoins suite à une fibrillation ventriculaire et à des lésions cardiaques résultant d'un accroissement de la fréquence du coeur, de la pression et de la consommation d'oxygène par le myocarde.

On contrôle la mortalité pendant 36 heures et l'effet exercé par les composés est exprimé par le pourcentage d'animaux survivants vis-à-vis des animaux témoins. (Voir tableau i).

e) Antagonisme vis-à-vis du cardiazol A des rats albinos femelles de la famille "Wistar", pesant 120-150 g et répartis dans des cages individuelles, on administre les composés étudiés (mg/kg par voie orale) et, 30 minutes plus tard, 100 mg/2 ml/kg de cardiazol.

- 16 -

Le tableau II indique le pourcentage d’animaux protégés de la mort par convulsions vis-à-vis ..des témoins pendant les cinq heures qui suivent l'administration, f*) Interaction avec les barbiturates A des souris blanches mâles pesant 18-22 g et réparties en groupes de 10, on administre les composés étudiés (mg/kg par voie orale) ou le véhicule' (groupe témoin) puis, 30 minutes plus tard, 75 mg/kg d'"EVIPAN".

On mesure la durée pendant laquelle il y a absence du réflexe de redressement, et l'on calcule, en pour-cent, la différence vis-à-vis du groupe témoin.

(Voir tableau II).

g ) Effet sur la motilité spontanée On répartit des souris blanches mâles pesant 18-22 g en deux groupes de 5 que l’on met en cage pendant au moins une semaine. A un groupe, on administre les composés étudiés et, à l’autre groupe (groupe témoin), on administre le véhicule. On laisse les animaux en cage et on les dépose sur l'appareil "ANIMEX" (Farad-Sweden) qui enregistre les mouvements pendant deux intervalles de 30 minutes commençant 5 minutes après l'administration des composés·

Le tableau II donne les résultats obtenus exprimés par le pourcentage de variation du nombre de mouvements spontanés des animaux traités vis-à-vis des animaux témoins.

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Les composés de la présente invention sont administrés par voie orale ou par voie parentérale sous n'importe quelle forme pharmaceutique habituelle que l'on prépare par des procédés classiques bien connus de l'homme de métier spécialisé dans la technologie pharmaceutique.

Ces formes englobent les formes de dosage unitaire solides et liquides pour administration par voie orale, par exemple, les comprimés, les capsules, les solutions, les sirops et analogues, de même que les formes injectables telles que les solutions stériles pour ampoules et fioles.

Pour ces formes pharmaceutiques, on emploie les solvants, les diluants et les excipients habituels. De même, des agents édulcorants, aromatisants et de conservation peuvent éventuellement être présents. Comme exemples non limitatifs de ces agents, on mentionnera la carboxyméthyl— cellulose de sodium, le polysorbate, le mannitol, le sorbitol l'amidon, l'avicel, le talc et d'autres agents bien connus de l'homme de métier spécialisé dans la technologie pharmaceutique.

La dose à administrer sera déterminée par le médecin pratiquant qui tiendra compte de l'âge, du poids et de l'état général du patient en faisant appel a un jugement professionnel sain. Bien que l'on puisse observer des résultats efficaces à des doses quotidiennes aussi faibles que 5 à 8 mg/kg du poids du corps, une dose se situant entre environ 10 et environ 50 mg/kg du poids du corps est cependant préférée. Compte tenu de la faible toxicité des composés de la présente invention, on peut, au besoin, administrer des doses plus importantes en toute S.

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Comme exemples non limitatifs et suivant la forme pharmaceutique spécifique administrée, on peut mentionner les dosages suivants : pour les fioles : 5 à 500 mg pour les capsules : 15 à 50 mg pour les comprimés : 15 à 500 mg.

pour les solutions orales : 15 à 50 mg.

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Claims

1. Amides d*acyl-carnitines répondant à la formule générale (i) : + (CH3)3N-CH2-CH-CH2-COR" X“ OR» » dans laquelle X représente un anion halogène, de préférence, un anion Cl~ R* représente un groupe acétyle, un groupe acétyle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe chloracé-. tyle, un groupe dichloracétyle, un groupe bromacétyle et analogues), un groupe propionyle, un groupe propionyle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe bromopropionyle), un groupe butyryle, un groupe butyryle substitué par un atome d’halogène (par exemple, un groupe chlorobutyryle), un groupe isobutyryle, un groupe ß-hydroxybutyryle, un groupe acétoacétyle, un groupe lino-léyle et un groupe pantothényle, et R” représente un groupe amino (à condition que R’ ne soit pas un groupe acétyle), un groupe 2-sulfonyl-éthyl-amino, un groupe (2-hydroxy-3-carbéthoxy-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-propyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-3-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (l-carbométhoxy-2-méthyl-n-butyl)amino, un groupe (1,2-dicarbométhoxy-éthyl)amino, un groupe (l,3-dicarbo-méthoxy-propyl)amino, un groupe (α-carbéthoxy-benzyl)amint un groupe (4-carbéthoxy-phényl)amino, un groupe (2-mercapto-l-carbométhoxy-éthyl)amino, un groupe 2-mercapto-éthylamino, un groupe (5-chlorure de triméthylammonium-1-carbéthoxy-pentyl)amino, un groupe (carbéthoxy-méthyl)-amino et un groupe (carbéthoxy-éthyl)amino. ~ 22 -

2. Amides suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe acétyle substitué par un atome d’halogène est choisi parmi le groupe chloracétyle, le groupe dichloracétyle et le groupe bromacétyle, le groupe propionyle substitué par un atome d’halogène est le groupe bromopropionyle et le groupe butyryle substitué par un atome d'halogène est le groupe chlorobutyryle.

3· Procédé de préparation d'amides de formule (i), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à (a) ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d’acyle de formule R'X dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d’halogène, puis maintenir la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-4-8 heures afin d’obtenir le dérivé acylé correspondant de carnitine $ (b) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutan-au méLange de l'étape (a), un agent de précipitation et en purifiant par des cristallisations répétées ; ' (c) faire réagir le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b) avec un excès d’un agent d'halogénation à une température d'environ 25-60°C pendant environ 0,3-24 heures, tout en éliminant l’excès d'agent d'halogénation afin d'obte nir l'ii-âlogénure d'acide correspondant du dérivé acylé de carnitrnne ; (d) dissoudre 1'halogénure d’acide du dérivé acylé nie carnitine de l’étape (c) dans un solvant inerte anhydre ; - 23 - À i î (e) condenser cet halogénure d'acide du dérivé | acylé de carnitine avec une base organique choisie parmi les esters d'acides aminés avec des alcools aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les amines de formule R"H dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, en solution dans un solvant inerte anhydre, tout en maintenant le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant environ 6-48 heures afin d'obtenir l’amide de formule (i), et * (f) isoler l'amide de formule (I) en concentrant le mélange de l'étape (e) et en purifiant par des cristallisations répétées.

4. Procédé suivant la revendication 5> caractérisé en ce que, lors de l'étape (e), l'alcool aliphatique inférieur est choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'alcool isopropylique.

5. Procédé de préparation d'amides de formule (i) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à (a') ajouter, à une solution de carnitine dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant les acides , organiques et les anhydrides correspondants, un halogénure d'acyle de formule R'X dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, tout en maintenant la température du mélange ainsi obtenu à environ 15-60°C pendant environ 4-48 heures afin d'obtenir le dérivé acylé correspondant de carnitine ; (b ' ) isoler le dérivé acylé de carnitine en ajoutant, au mélange de l'étape (a'), un agent de précipitation et en purifiant par des cristallisations répétées ; - 24 - (c') condenser le dérivé acylé de carnitine de l'étape (b1) dans une solution aqueuse avec une base organique choisie parmi les esters d’acides aminés avec des alcools' aliphatiques inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, de même que les amines de formule R"X dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, dans des solvants organiques en présence d'une solution de dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant organique, tout * en maintenant le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2-24 heures afin d'obtenir l'amide de formule (i) et un précipité de dicyclohexyl-urée, et (d1) séparer le précipité de dicyclohexylurée par filtration et isoler l'amide de formule (i) en concentrant le filtrat, en le séchant et en le cristallisant plusieurs fois dans des solvants organiques.

6. Composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale ou par voie parentérale pour le traitement d'arythmies fonctionnelles et d'arythmies consécutives à des maladies sclérotiques du myocarde, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement effi- „ cace d'un amide de formule (i), ainsi qu'un excipient pharmacologiquement acceptable.

7. Composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale ou par voie parentérale pour le traitement des dépressions provoquées par les barbiturates, ains que comme psychostimulant, caractérisée en ce qu'elle compr< une quantité thérapeutiquement efficace d'un amide de formul - 25 -

8. Composition suivant l’une quelconque des revendications 6 et 7 sous une forme de dosage unitaire, caractérisée en ce qu’elle comprend environ 5 à environ f 500 mg d’un amide de formule (i). IÀÀ.IJUm