JP5485492B2

JP5485492B2 - うつ病の予防・治療薬

Info

Publication number: JP5485492B2
Application number: JP2005330903A
Authority: JP
Inventors: 明登安原; 一成坂上; 裕之太田; 篤郎中里
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-11-15
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2025-11-15
Also published as: JP2006193507A

Description

本発明は、２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩、その水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬に関する。

メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献１参照）ことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられ、２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物である。

Trends Pharmacol. Sci., 14, 13，1993年

本発明の目的は、うつ病の予防及び治療に有効な薬物であって、経口活性の高いグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。

本発明者らは、２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体について鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体のプロドラッグについて、親化合物を被験薬とする動物実験を行い、この種のプロドラックが親化合物の生体内暴露量を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。

かかる本発明は、式[Ｉ]

［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基、アジドＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、ファルネシル基、４−モルホリニルＣ_1-10アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を示す。）で表される基によって置換されたＣ_1-10アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Ｒ^cは、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、アリール基を示し、Ｒ^dは、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、アリール基を示す。）で表される基、式［i］

（式中、Ｒ^dは前記と同義である。）で表される基、又は式［ii］

で表される基を示し、或いは、
Ｒ¹及びＲ²の何れか一方が水素原子のとき、他方がＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基、アジドＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、ファルネシル基、４−モルホリニルＣ_1-10アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同義である。）で表される基によって置換されたＣ_1-10アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚ、Ｒ^c及びＲ^dは前記と同義である。）で表される基、式［i］

で表される基を示す。
Ｘは水素原子又はフッ素原子を示す。Ｙは、−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＮＨＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（ＣＨＲ³Ｒ⁴）（ＣＨＲ^3'Ｒ^4'）、−ＮＨＣＯＲ³、又は−ＯＣＯＲ⁵を示す（式中、Ｒ³、Ｒ^3'、Ｒ⁴及びＲ^4'は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。Ｒ⁵は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、ｎは１又は２の整数を示す。）。］で表される２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体（以下、「本発明の化合物」ともいう。）、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病の予防又は治療薬である。

本発明の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基、アジドＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基を示し、或いは、Ｒ¹及びＲ²の何れか一方が水素原子のとき、他方がＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基、アジドＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基を示すものであることが好ましい。

本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、ファルネシル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、４−モルホリニルＣ_1-10アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を示す。）で表される基によって置換されたＣ_1-10アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Ｒ^cは、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、アリール基を示し、Ｒ^dは、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、アリール基を示す。）で表される基、式［i］

で表される基を示し、或いは、
Ｒ¹及びＲ²の何れか一方が水素原子のとき、他方がファルネシル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、４−モルホリニルＣ_1-10アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同義である。）で表される基によって置換されたＣ_1-10アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚ、Ｒ^c及びＲ^dは前記と同義である。）で表される基、式［i］

で表される基を示すものであることが好ましい。

また、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｒ²は水素原子であることが好ましい。

さらに、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｘはフッ素原子であることが好ましい。

さらにまた、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｙは、
−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＮＨＣＨＲ³Ｒ⁴、又は−Ｎ（ＣＨＲ³Ｒ⁴）（ＣＨＲ^3'Ｒ^4'）（式中、Ｒ³、Ｒ^3'Ｒ⁴及びＲ^4'は前記と同義である。）であることが好ましい。

また、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｙは、−ＳＲ³、−ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＮＨＣＨＲ³Ｒ⁴、又は−Ｎ（ＣＨＲ³Ｒ⁴）（ＣＨＲ^3'Ｒ^4'）（式中、Ｒ³、Ｒ^3'Ｒ⁴及びＲ^4'は前記と同義である。）であることが好ましい。

ここで、前記式［Ｉ］において、Ｙの説明に用いられるＲ³、Ｒ^3'Ｒ⁴及びＲ^4'としては、それぞれ独立して、水素原子、フェニル基、ナフチル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基であることが好ましい。これらの中でも、Ｒ³、Ｒ^3'Ｒ⁴及びＲ^4'としては、それぞれ独立して、水素原子、フェニル基、ナフチル基、又は、１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であることがより好ましい。

さらに、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_2-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、アジドＣ_1-6アルキル基、アミノＣ_2-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基であることが好ましい。これらの中でも、Ｒ²が水素原子を示すものであり、Ｒ¹が直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、又は１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基であることが好ましい。

さらにまた、本発明の他の一態様においては、前記式［Ｉ］において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ファルネシル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、４−モルホリニルＣ_1-6アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同義である。）で表される基によって置換されたＣ_1-6アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚ、Ｒ^c及びＲ^dは前記と同義である。）で表される基、式［i］

で表される基であることが好ましい。これらの中でも、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が、ファルネシル基、１若しくは２個のフェニル基若しくは置換フェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、４−モルホリニルＣ_1-6アルキル基、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同義である。）で表される基によって置換されたＣ_1-6アルキル基、式−ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中、Ｚ、Ｒ^c及びＲ^dは前記と同義である。）で表される基、式［i］

で表される基であることが好ましい。

ここで、前記式［Ｉ］において、Ｒ¹及びＲ²の説明に用いられるＲ^a及びＲ^bとしては、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であることが好ましい。また、Ｒ^cとしては、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、又はアリール基であることが好ましい。一方、Ｒ^dとしては、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、又はアリール基であることが好ましい。

本発明の態様の一つである２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の強力な拮抗薬となる。従って、うつ病の予防及び治療に有効な医薬品の提供も可能となった。

本明細書において使用される用語は、以下に定義されるとおりである。ここで「Ｃ_n-m」とは、その後に続く基がｎからｍ個の炭素原子を有することを示す。

Ｃ_1-10アルキル基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１−イソプロピルブチル基、４，４−ジメチルペンチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−イソプロピルブチル基、３−メチルオクチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、１−（１−メチルプロピル）−２−メチルブチル基、１，４，５−トリメチルヘキシル基、１，２，３，４−テトラメチルペンチル基、７−メチルオクチル基、６−メチルノニル基、８−メチルノニル基、５−エチル−２−メチルヘプチル基、２，３−ジメチル−１−（１−メチルプロピル）ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、３，７−ジメチルオクチル基、３−（シクロブチル）ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。

Ｃ_2-10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−メチル−2−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基などが挙げられる。

Ｃ_2-10アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素原子２〜１０個有する直鎖状又は炭素原子を４〜１０個有する分岐状のアルキニル基を示し、例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、８−ノナイル基、９−デシニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などが挙げられる。

１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基としては、例えば，ベンジル、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルペンチル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２、４−ジニトロベンジル基、２，４，６−トリニトロベンジル基、２−フェニルベンジル基、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ベロモベンジル基、３−ベロモベンジル基、４−ベロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、２−ヨードベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、２，５−ジクロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−イソプロピルベンジル基、３−イソプロピルベンジル基、４−イソプロピルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２，５−ジメトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、３−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−イソプロポキシベンジル基、３−イソプロポキシベンジル基、４−イソプロポキシベンジル基、２−メトキシメチルベンジル基、３−メトキシメチルベンジル基、４−メトキシメチルベンジル基、２−イソプロピキシメチルベンジル基、３−イソプロピキシメチルベンジル基、４−イソプロピキシメチルベンジル基、２−トリフルオロメチル基、３−トリフルオロメチル基、４−トリフルオロメチル基、２−ヒドロキシカルボニルベンジル基、３−ヒドロキシカルボニルベンジル基、４−ヒドロキシカルボニルベンジル基、２−アミノベンジル基、３−アミノベンジル基、４−アミノベンジル基、２−アミノメチルベンジル基、３−アミノメチルベンジル基、４−アミノメチルベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−ヒドロキシメチルベンジル基、３−ヒドロキシメチルベンジル基、４−ヒドロキシメチルベンジル基、２−フェノキシベンジル基、３−フェノキシベンジル基、４−フェノキシベンジル基が挙げられる。

アリール基とは、フェニル基、置換フェニル基、または、１−ナフチル基、２−ナフチル基などの多環式芳香族基を示す。

置換フェニル基とは、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を示す。例えば、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２、４−ジニトロフェニル基、２，４，６−トリニトロフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−ベロモフェニル基、３−ベロモフェニル基、４−ベロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、２−ヨードフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−メトキシメチルフェニル基、３−メトキシメチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、２−イソプロピキシメチルフェニル基、３−イソプロピキシメチルフェニル基、４−イソプロピキシメチルフェニル基、２−トリフルオロメチル基、３−トリフルオロメチル基、４−トリフルオロメチル基、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−アミノメチルフェニル基、３−アミノメチルフェニル基、４−アミノメチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基が挙げられる。

これらの１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ_1-10アルキル基の中でも、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基が好ましい。

ヒドロキシＣ_2-10アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ_2-10アルキル基を示し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、７−ヒドロキシヘプチル基、８−ヒドロキシオクチル基、９−ヒドキシノニル基、１０−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシプロピル基、２、３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基などが挙げられる。

ハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基とは、少なくとも１つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子によって置換されたＣ_1-10アルキル基を示し、例えば２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、3−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−ヨードプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４−ヨードブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、７−クロロヘプチル基、８−クロロオクチル基、９−クロロノニル基、１０−クロロデシル基、２−クロロプロピル基、２−クロロブチル基、２，４−ジクロロブチル基、２−クロロ−３−メチルブチル基などが挙げられる。

アジドＣ_1-10アルキル基とは、少なくとも１つ以上のアジド基によって置換されたＣ_1-10アルキル基を示し、例えば２−アジドエチル基、３−アジドプロピル基、４−アジドブチル基、５−アジドペンチル基、６−アジドヘキシル基、７−アジドヘプチル基、８−アジドオクチル基、９−アジドノニル基、１０−アジドデシル基、２−アジドプロピル基、２−アジドブチル基、２−アジド−３−メチルブチル基などが挙げられる。

アミノＣ_2-10アルキル基とは、少なくとも１個のアミノ基で置換されたＣ_2-10アルキル基を示し、例えば、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、６−アミノヘキシル基、７−アミノヘプチル基、８−アミノオクチル基、９−アミノノニル基、１０−アミノデシル基、４−アミノブチル基、２，４−ジアミノブチル基などが挙げられる。

Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状のアルコキシ基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、２−メトキシエチル基、２-エトキシエチル基、２-プロポキシエチル基、２-イソプロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、２−イソブトキシエチル基、２−ｔ−ブトキシエチル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ヘキセニルオキシエチル基、３−エトキシプロピル基、４−エトキシブチル基、４−エトキシ−３−メトキシブチル基、４−エトキシ−３−メチルペンチル基などが挙げられる。

Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基、４−（エトキシカルボニル）ペンチル基、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルペンチル基などが挙げられる。

ファルネシル基は、（２Ｚ、６Ｚ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル基を示す。

４−モルホリニルＣ_1-10アルキルとは、４−モルホリニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、２−（４−モルホリニルエチル）基、３−（４−モルホリニル）プロピル基、４−（４−モルホリニル）ブチル基、５−（４−モルホリニル）ペンチル基、６−（４−モルホリニル）ヘキシル基、７−（４−モルホリニル）ヘプチル基、８−（４−モルホリニル）オクチル基、９−（４−モルホリニル）ノニル基、１０−（４−モルホリニル）デシル基、２−（４−モルホリニル）ペンチル基、１−メチル−３−（４−モルホリニル）ブチル基が挙げられる。

式Ｃ(Ｏ)ＮＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を示す。）によって置換されたＣ_1-10アルキル基とは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル基、２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノカルボニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−エチルプロピルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−１−メチルエチル基が挙げられる。

１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、少なくとも１個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、例えば、１−フルオロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、１−ブロモ−２−ナフチル基、２−ブロモ−１−ナフチル基、１−ヨード−２−ナフチル基、２−ヨード−１−ナフチル基、１，３−ジフルオロ−２−ナフチル基などが挙げられる。

複素芳香族基とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の内、少なくとも１つ以上の原子を含む単環の５員若しくは６員芳香環、または、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。

Ｃ_1-10アルコキシ基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ_1-10アルキル基、環状Ｃ_3-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、環状Ｃ_3-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はフェノキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。例えば、１つの置換基で置換されたフェニル基としては、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基などが挙げられる。２つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモー４−クロロフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−フェノキシフェニル基、４−クロロ−３−フェノキシフェニル基、３−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−ブロモ−３−ニトロフェニル基、３−ブロモ−４−ニトロフェニル基、３−アミノ−４−ブロモフェニル基、４−アミノ−３−ブロモフェニル基、３−ブロモ−４−ヒドロキシカルボニル基、４−ブロモ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、４−シアノ−３−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メトキシフェニル基、４−シアノ−３−メトキシフェニル基などが挙げられる。３つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、又は３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基などが挙げられる。４つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジブロモ−２，４−ジメトキシフェニル基などが挙げられる。５つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基などが挙げられる。

また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。

また、本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含む。

式［Ｉ］で表される化合物のビシクロ［３．１．０］ヘキサン環上には５つの不斉炭素原子が存在する。

本発明の化合物の好ましい立体構造は、式［II］で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式［II］で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。

本発明の化合物である式［Ｉ］及び［II］は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、生体内で酵素的に又は化学的に加水分解を受け、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物である式［III］及び［IV］で表される化合物へとそれぞれ変換される。従って、本発明の化合物は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する薬物としての機能を発揮する。

［式中、Ｘは水素原子又はフッ素原子を示す。Ｙは、−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＮＨＣＨＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（ＣＨＲ³Ｒ⁴）（ＣＨＲ^3'Ｒ^4'）、−ＮＨＣＯＲ³、又は−ＯＣＯＲ⁵を示す（式中、Ｒ³、Ｒ^3'、Ｒ⁴及びＲ^4'は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。Ｒ⁵は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、ｎは１又は２の整数を示す。）。］で表される２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。

本発明は、式［１］又は［２］で示される本発明の化合物、その医薬上許容される塩又はその水和物に関する。本発明の化合物は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができる。例えば、以下に示す方法により製造することができる。

まず、本発明の化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体でもある化合物（９）、（１６）、（２４）、（２７）、（３０）及び（３３）は、下記のように製造することができる。（以下の反応式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義である。Ｒ⁶は、メシル基、フェニルスルホニル基、トシル基、トリフルオロメチルスルホニル基などのアリール及びアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基を示す。Ｒ⁷は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、（ピリジン−２−イル）カルボニル基などのアシル基、アリール基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基などのアルキル基、５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル基などのアルケニル基、ベンゼンスルフェニル基、２，４−ジニトロスルフェニル基などのスルフェニル基、ベンジルスルフォニル基、ジフェニルフォスフィニル基やジアルキルフォスフォリル基等のアミノ基の保護基を示す。Ａ¹は、式Ｒ³又は式ＣＨＲ³Ｒ⁴を示す。Ａ²は、式Ｒ⁵又は式ＣＨＲ³Ｒ⁴を示す。Ｑは、式ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、式ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、又は式Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴を示す。）。

工程１：化合物（１）を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２）へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の金属アミド類、ナリトウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラザン存在下、−７８℃から室温にてＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と２時間から４時間反応させることにり、化合物（２）へと導くことができる。

工程２：化合物（２）を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びＲ²ＯＨと反応することによって化合物（３）へと導くことができる（Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照）。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。好ましくは、化合物（２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン存在下、一酸化炭素およびＲ²ＯＨと室温にて、２時間から７時間反応させることによって化合物（３）へと導くことができる。

工程３：化合物（３）を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry” 参照）やＡＤ−ｍｉｘを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応（Sharpless AD）(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照)などを用いてジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えばｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。好ましくは、化合物(３)をアセトニトリル及び水の混合溶媒中、四酸化オスミウムを用いて、室温にて３０分間から３時間、ジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。

工程４：化合物（４）を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン（商品名）、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）にて酸化し、化合物（５）に導くことができる。好ましくは、化合物（４）をジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、氷冷下、塩化チオニルと３０分間から２時間反応後、四塩化炭素、アセトニトリル及び水の混合溶媒中、０℃から室温にて３０分間から２時間酸化し、化合物（５）に導くことができる。

工程５：化合物（５）を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって化合物（６）に導くことができる（J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照）。好ましくは、化合物（５）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中、アジ化ナトリウムと室温から５０℃にて１時間から２０時間反応した後、ジエチルエーテル、水の混合溶媒中２０％硫酸を用いて、室温にて１日間から２日間、加水分解させることによって、化合物（６）に導くことができる。

得られた化合物（６）は、式[III]中、Ｙが式ＯＣＨＲ³Ｒ⁴の場合は、下記工程７、８及び９によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物（９）に導くことができる。

工程７：Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化水素等のブレンステッド酸触媒、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、又はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸触媒の存在下、Ｌ¹が、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基である式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＬ¹で表される化合物と反応することにより、化合物（７）に導くことができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985)、Synthesis, 568 (1987)参照）。ここで、Ｌ¹は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。

さらに、Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウムｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、Ｌ²が、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基以外の式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＬ²で表される化合物と反応することにより、化合物（７）に導くこともできる。ここで、Ｌ²は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。好ましくは、化合物（６）の水酸基を、クロロホルム及びシクロヘキサンの混合溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＬ¹で表される化合物と室温にて１時間から３時間反応させることにより、化合物（７）に導くことができる。

工程８：化合物（７）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって化合物（８）に導くことができる。好ましくは、化合物（７）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて２時間から１２時間反応させることにより、化合物（８）に導くことができる。

工程９：Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（８）の式ＣＯＯＲ¹及び式ＣＯＯＲ²で示される部分を一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明の化合物の合成中間体である化合物（９）へと導くことができる。好ましくは、化合物（８）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から５０℃にて１日間から７日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（９）へと導くことができる。

化合物（６）は、式［III］中、Ｙが式ＳＲ³、式Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、式ＳＣＨＲ³Ｒ⁴、式Ｓ（Ｏ）_nＣＨＲ³Ｒ⁴である場合は、下記に示す工程１０、１１、１２、１３、１４及び１５によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）に導くことができる。

工程１０：Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウムｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ-フェニルービス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤、または塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸などのアルキル及びアリールスルホニル化剤と反応することにより、化合物（１０）へと導くことができる。好ましくは、化合物（６）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−７８℃から氷冷下、３０分間から３時間反応させることにより、化合物（１０）に導くことができる。

工程１１：化合物（１０）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムと式Ａ¹ＳＨで表されるメルカプタン類及びチオフェノール類から調製される式Ａ¹ＳＮａ、式Ａ¹ＳＫなどで表される化合物と反応することによって化合物（１１）へと導くことができる。好ましくは、化合物（１０）を、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムと式Ａ¹ＳＨで表される化合物より調製される、式Ａ¹ＳＨＮａで表される化合物と室温にて、１０分間から１時間反応させることにより、化合物（１１）に導くことができる。

工程１２：Ａ¹が水素原子ではない化合物（１１）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウムや過酢酸などを用いた一般的なスルフィドのスルフォキシドへの酸化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１２）へと導くことができる。

工程１３：化合物（１２）又はＡ¹が水素原子ではない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などを用いた一般的なスルフィド又はスルフォキシドのスルフォンへの酸化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１３）へと導くことができる。又は、Ａ¹が水素原子ではない化合物（１１）から、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などの一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて、酸化剤の等量数、反応時間、反応温度や溶媒などの反応条件を制御することで、化合物（１２）と化合物（１３）の混合物を得ることも可能である。好ましくは、化合物（１１）をジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸と−７８℃から室温にて、１時間から２４時間反応させることにより、化合物（１２）及び化合物（１３）に導くことができる。

工程１４：化合物（１４）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって化合物（１５）に導くことができる。好ましくは、化合物（１４）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて１時間から２時間反応させることにより、化合物（１５）に導くことができる。

工程１５：Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（１５）の式ＣＯＯＲ¹及び式ＣＯＯＲ²で示される部分を工程９と同様の手法にて加水分解することで、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）に導くことができる。好ましくは、化合物（１５）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から４０℃にて５日から７日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）へと導くことができる。あるいは、好ましくは、化合物（１５）を、６０％硫酸を用い、１００℃から１５０℃にて１日間から５日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）へと導くことができる。
式［III］中、Ｙが式ＮＨＣＨＲ³Ｒ⁴又は式Ｎ（ＣＨＲ³Ｒ⁴）（ＣＨＲ^3'Ｒ^4'）の場合は、合成中間体（６）より、下記に示す工程１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物（２４）及び（２７）に導くことができる。

工程１６：化合物（６）及び（２０）は、工程１４と同様の手法にてアジド基を還元することによって、それぞれ化合物（１７）及び（２１）に導くことができる。好ましくは、化合物（６）及び化合物（２０）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて１時間から1２時間反応させることにより、それぞれ化合物（１７）及び化合物（２１）に導くことができる。

工程１７：化合物（１７）のアミノ基を、一般的なアミノ基の保護反応によって（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis” 参照）化合物（１８）に導くことができる。好ましくは、化合物（１７）を、テトラヒドロフラン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下、ジ-ｔ-ブチルジカルボネートと、室温にて２時間から６時間反応させることにより、化合物（１８）に導くことができる。

工程１８：Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（１８）の水酸基を、工程１０と同様の手法にてアルキル及びアリールスルホニル化することによって、化合物（１９）に導くことができる。好ましくは、化合物（１８）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−７８℃から氷冷下、３０分間から２時間反応することにより、化合物（１９）に導くことができる。

工程１９：化合物（１９）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることによって化合物（２０）に導くことができる。好ましくは、化合物（１９）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温から３５度にて１日間から２日間反応することにより、化合物（２０）に導くことができる。

工程２０：化合物（２１）及び（２２）の式−ＮＨ₂及び式−Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＮＨで示されるアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウムｔ-ブトキシド等の塩基の存在下または非存在下、式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＬ²又は式Ｒ^3'Ｒ^4'ＣＨＬ²で表される化合物と反応させることにより、それぞれ化合物（２２）及び（２５）に導くことができる。ここでＬ²は脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。さらに、化合物（２１）及び（２２）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式Ｒ³ＣＯＲ⁴又は式Ｒ^3'ＣＯＲ^4'で表される化合物と反応させるＢｏｒｃｈ反応（A. F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)参照）にて、還元的なアミノ化によりそれぞれ化合物（２２）および（２５）へと導くこともできる。好ましくは、化合物（２１）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＢｒで表される化合物と室温にて１日間から４日間反応することにより、化合物（２２）に導くことができる。一方、化合物（２２）を、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、式Ｒ^3'Ｒ^4'ＣＨＩで表される化合物と室温にて１日間から４日間反応することにより、化合物（２５）に導くことができる。

工程２１：化合物（２２）及び化合物（２５）のアミノ基の保護基Ｒ⁷を一般的な脱保護反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて脱保護しアミノ基へと変換し、それぞれ化合物（２３）及び（２６）に導くことができる。好ましくは、化合物（２２）及び化合物（２５）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下から室温にて１２時間から３６時間、脱保護させることにより、化合物（２３）及び化合物（２６）へと導くことができる。

工程２２：Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（２３）及び（２６）の式ＣＯＯＲ¹及びＣＯＯＲ²で示される部分を工程９と同様の手法にて加水分解することで、本発明の化合物の合成中間体である化合物（２４）及び（２７）に導くことができる。好ましくは、化合物（２３）及び化合物（２６）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて１日間から７日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（２４）及び化合物（２７）へとそれぞれ導くことができる。

式［III］中、Ｙが式−ＮＨＣＯＲ³の場合は、化合物（２１）より、下記に示す工程２３、２４及び２５によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物（３０）に導くことができる。

工程２３：化合物（２１）の３位のアミノ基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式Ｌ¹ＣＯＲ³又は式Ｒ³ＣＯＯＣＯＲ³で表わされる化合物と反応させると化合物（２８）に導くことができる。

ここで、Ｌ¹は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。または、Ｒ³が水素原子の場合は、一般的なホルミル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）によって、化合物（２８）に導くことができる。好ましくは、化合物（２１）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ³ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて１時間から４時間反応することにより、化合物（２８）に導くことができる。工程２４：化合物（２８）は、工程２１と同様の手法による式−ＮＨＲ⁷の脱保護反応にて、化合物（２９）に導くことができる。好ましくは、化合物（２８）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下３０分間から２時間、脱保護させることにより、化合物（２９）へと導くことができる。

工程２５：Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（２９）は、工程９と同様の手法によって式−ＣＯＯＲ¹及び式−ＣＯＯＲ²の加水分解反応にて、本発明の化合物の中間体である化合物（３０）に導くことができる。
好ましくは、化合物（２９）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて１時間から７時間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（３０）へと導くことができる。式［III］中、Ｙが式−ＯＣＯＲ⁵の場合は、Ｒ²がベンジル基である合成中間体（６）より、下記の工程２６、２７及び２８によって、本発明の化合物の合成中間体である（３３）に導くことができる。

工程２６：Ｒ¹が水素原子ではなく、Ｒ²がベンジル基である化合物（６）の水酸基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中または無用媒で、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式Ｌ¹ＣＯＲ⁵又は式Ｒ⁵ＣＯＯＣＯＲ⁵で表わされる化合物と反応させると化合物（３１）に導くことができる。ここで、Ｌ¹は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。好ましくは、化合物（６）を、ピリジン中、式Ｒ⁵ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて１２時間から３６時間反応することにより、化合物（３１）に導くことができる。

工程２７：化合物（３１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）によって得られるアミノ体を、さらに、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって還元的にベンジル基を脱保護し化合物（３２）へ導くことができる。また、化合物（３１）は、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって化合物（３２）へ直接導くこともできる。好ましくは、化合物（３１）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて３０分間から２時間反応させることにより、アミン体に導くことができる。その後、アミン体をエタノール中、５％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて３０分間から２時間反応させることにより、化合物（３２）へ導くことができる。

工程２８：Ｒ¹が水素原子以外の化合物（３２）は、工程９と同様の手法によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物（３３）に導くことができる。好ましくは、化合物（３２）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて３０分間から２時間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（３３）へと導くことができる。

本発明の化合物[Ｉ]は、得られた合成中間体[III]の２つのカルボン酸部のモノエステル化、又は、ジエステル化によって製造することができる。

化合物［III］のカルボン酸部を下記に示す工程２９によって、ジエステル化又はモノエステル化によって、本発明の化合物である化合物［Ｉ］へ導くことができる。

工程２９：化合物［III］のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、本発明の化合物である化合物［Ｉ］へ導くことができる。好ましくは、化合物［III］のカルボン酸部を、テトラヒドロフラン中、室温にて水酸化リチウムを用いリチウム塩とした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から９０℃にて式Ｒ¹Ｂｒ及び式Ｒ²Ｂｒで示される化合物と４時間から１２時間反応させることにより、本発明の化合物［Ｉ］へと導くことができる。また、化合物［III］の６位炭素上のカルボン酸部を、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒中、若しくは無溶媒で、硫酸、リン酸、塩酸などの鉱酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化チオニル、塩化ホスホリルなどの酸塩化物の存在下又は非存在下、式Ｒ¹ＯＨで示されるアルコールと短時間または反応温度を制御し反応させることによって、選択的にＲ²が水素原子である本発明の化合物である化合物［Ｉ］に導くことができる。好ましくは、化合物［III］の６位炭素上のカルボン酸部を、式Ｒ¹ＯＨで示されるアルコールと塩化チオニルの存在下、氷冷下から８０℃にて１時間から３日間反応させることにより、Ｒ²が水素原子である本発明の化合物［Ｉ］へと導くことができる。
また、トリエチルボランや銅（II）錯体などを用いたαアミノ酸の保護法によって、２位の炭素上のαアミノ酸部を保護した後（Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)参照）、６位炭素上のカルボン酸を一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてエステル化し、さらにαアミノ酸部の脱保護反応（Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)参照）にて、選択的にＲ²が水素原子である化合物［Ｉ］に導くことも可能である。

また、選択的にＲ²が水素原子である化合物［Ｉ］へと導いた後、２位の炭素上のアミノ基をアリルオキシカルボニル基やｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）で保護し、または、保護することなく、２位の炭素上のカルボン酸部を一般的なエステル化反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてエステル化し、さらにアミノ基を保護した場合には、アミノ基の脱保護反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、Ｒ¹、Ｒ²共に水素原子以外である本発明の化合物［Ｉ］へ導くことができる。好ましくは、２位の炭素上のアミノ基をクロロギ酸アリルと飽和炭酸水素ナトリウム存在下、室温で８時間反応することによりアリルオキシカルボニル基で保護し、炭酸カリウム存在下、Ｒ²Ｘ’（Ｘ’はハロゲン原子であり、Ｘ’は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。）と１時間から２４時間反応させ、さらに１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムで、室温から８０℃で１時間から２４時間反応させアミノ基の脱保護反応を行うことにより、Ｒ¹、Ｒ²共に水素原子以外である本発明の化合物［Ｉ］へ導くことができる。

また、Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外の化合物[Ｉ]の式ＣＯＯＲ¹で示される部分を、短時間又は低温で、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換することによって、選択的にＲ¹が水素原子である本発明の化合物である化合物［Ｉ］に導くことができる。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外の化合物［Ｉ］の式ＣＯＯＲ¹で表される部分を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、０℃から室温にて３０分間から３時間、加水分解することにより、Ｒ¹が水素原子である本発明の化合物［Ｉ］へと導くことができる。

さらに、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がアジドＣ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］は、対応するハロゲン化Ｃ_1-10アルキルである化合物［Ｉ］を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより導くこともできる。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がハロゲン化Ｃ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中、アジ化ナトリウムと室温から６０℃にて６時間から１８時間反応することによって、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がアジドＣ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］に導くことができる。

さらに、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がアミノＣ_2-10アルキル基である化合物［Ｉ］は、対応するアジドＣ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］のアジド部分を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジドの還元反応（A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって、還元することによっても導くことができる。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がアジドＣ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて６時間から１８時間反応させることにより、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方がアミノＣ_1-10アルキル基である化合物［Ｉ］に導くことができる。

さらにまた、得られた化合物［III］は、下記に示す工程３０、３１、３２及び３３によって、Ｒ¹が水素原子以外で、Ｒ²が水素原子である本発明の化合物[Ｉ]へ導くこともできる。

工程３０：化合物［III］のアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類存在下または非存在下にて、クロロギ酸アリルと反応させることにより、化合物（３４）へ導くことができる。好ましくは、化合物［III］を、１，４−ジオキサン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液存在下、クロロギ酸アリルと室温にて６時間から１８時間反応させることにより、化合物（３４）に導くことができる。

工程３１：化合物（３４）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、パラホルムアルデヒドのようなアルデヒド存在下、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸などの適した触媒を用いて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器のような脱水装置を使用しまたは使用せずに反応を行うと化合物（３５）へと導くことができる。好ましくは、化合物（３４）を、ベンゼン中、パラトルエンスルホン酸存在下、パラホルムアルデヒドとＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離機を付け１時間から５時間加熱還流することにより、化合物（３５）に導くことができる。

工程３２：化合物（３５）は、一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、化合物（３６）へ導くことができる。また、式Ｌ²ＣＨＲ^cＯＣ(Ｏ)ＺＲ^d（式中Ｌ²は、脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネートである。）と化合物（３５）のエステル部を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウムｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、よう化ナトリウムなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより化合物（３６）へ導くこともできる。好ましくは、化合物（３５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、よう化ナトリウムの存在下、Ｒ¹Ｃｌと室温から７５℃にて２時間から２４時間反応することにより、化合物（３６）に導くことができる。

工程３３：化合物（３６）は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム触媒と１，３−ジメチルバルビツール酸等の金属触媒の再生試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、αアミノ酸部の脱保護を行うことによって、本発明の化合物である化合物（３７）へ導くことができる。好ましくは、化合物（３６）を、クロロホルム中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下、室温から５０℃にて３０分間から３時間脱保護を行うことにより、本発明の化合物（３７）に導くことができる。

本発明の化合物は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬的組成物とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。

本発明の化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。

本発明の化合物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。

以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）−６３〜−５４℃に保ちながらヘキサメチルジシラザン１３７ｍＬのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液に、２．６６Ｍ n-ブチルリチウムヘキサン溶液２４５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。この溶液に（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１０１ｇのテトラヒドロフラン３４０ｍＬ溶液を−６３℃〜−５２℃に保ちながら滴下した。１時間後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２１３ｇのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液を、−６３〜−４５℃で加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに２．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜５：１）にて精製した。得られた（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルエステル１７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８７５ｍＬ、及びエタノール８７５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン９５．１ｍＬ、トリフェニルホスフィン８．６５ｇ、及び酢酸パラジウム３．７０ｇを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて５．５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて６回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で４回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜１０：１）にて精製し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル９２．６ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.31(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.65-2.81(m, 1H), 2.88-3.04(m, 1H), 3.10 (dd, J=7.47, 2.64 Hz, 1H), 4.12-4.40(m, 4H), 6.77-6.79(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 265 (M+Na)⁺
[α]_D ²¹ = +158.0°(CHCl₃, c=1.5)

（２）アセトニトリル１．７６Ｌ、及び水６８０ｍＬに溶解した（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル９２．４ｇに５０％Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド水溶液１６０ｍＬ及び５％酸化オスミウム（VIII）水溶液１２１ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温にて３０分間攪拌した後、セライト濾過を行った。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル９５．６ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.31(t, J=7.25 Hz, 6H), 2.03-2.34(m, 3H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.70(d, J=9.23 Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 4.18-4.47(m, 5H).
MS(ESI)(Nega) m/z; 275 (M-H)^-
[α]_D ²⁷ = -69.1°(CHCl₃, c=1.4)

（３）氷冷下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル９５．４ｇのジクロロメタン１．２４Ｌ溶液にトリエチルアミン１０６ｍＬを加え、塩化チオニル３７．６ｍＬを滴下した後、３０分間攪拌した。反応溶液を水で２回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を四塩化炭素６４０ｍＬ、アセトニトリル６４０ｍＬ及び水７６０ｍＬに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム９６．０ｇ及び三塩化ルテニウム水和物６５５ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。セライト濾過を行った後、濾液を分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ⁶−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸ジエチルエステル１０９ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.34(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.52-2.94(m, 4H), 4.23-4.47(m, 4H), 5.40-5.53(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 361 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁸ = +18.3°(CHCl₃, c=1.0)

（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１０Ｌ及び水１１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ⁶−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸ジエチルエステル１０９ｇにアジ化ナトリウム３７．７ｇを加え、５０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル６．４８Ｌ及び水１７７ｍＬに溶解した後、２０％（Ｖ/Ｖ）硫酸５１６ｍＬを加え、室温にて３４時間攪拌した。反応液を分液した後、有機層を飽和食塩水にて２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル８８．５ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.18-2.61 (m, 5H), 4.21-4.48 (m, 5H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)⁺
[α]_D ²² = -48.7°(CHCl₃, c=1.0)

（５）６０％水素化ナトリウム（油性）１．３６ｇをヘキサンで２回洗浄後、テトラヒドロフラン４６ｍＬに懸濁させ、テトラヒドロフラン６８ｍＬに溶解した３，４−ジクロロベンジルアルコール６０．１ｇを滴下した。室温にて３０分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル３４ｍLを滴下した。この温度で３０分間、氷冷下３０分間、水浴下３０分間、更に室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン４５ｍＬ及びメタノール１．１ｍＬを加え、室温にて３０分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の３，４−ジクロロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート１０６．８ｇを得た。
粗の３，４−ジクロロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート２．０３ｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．２７ｇをクロロホルム５．４ｍＬ及びシクロヘキサン１０．８ｍＬに溶解した。氷浴にて冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸を１８７μＬ加えた。３０℃にて１．５時間攪拌後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸９３μＬを加え、１時間攪拌した。無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル７７１ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.26-1.39 (m, 6H), 2.24-2.51 (m, 4H), 3.91-4.05 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 4H), 4.42 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.9 Hz, 4H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+Na)⁺
［α］_D ²⁴ = -14.5°(CHCl₃, c=0.94)

（６）テトラヒドロフラン８２５ｍＬ及び水８２．５ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエステル２７．５ｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液６５．７ｍＬを加え、室温にて４時間攪拌した。ジエチルエーテル８２５ｍLにて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜３：２）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル２３．１ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.24-1.40 (6H, m), 2.02-2.28 (2H, m), 2.51-2.80 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.18-4.34 (4H, m), 4.43 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.53 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.36-7.45 (2H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)⁺
［α］_D ²² = +11.6°(CHCl₃, c=0.50%)

（７）テトラヒドロフラン４８０ｍＬ及び水２４０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル２２．９ｇに水酸化リチウム水和物５．５３ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。さらに水酸化リチウム水和物４４３ｍｇを加え、室温にて１日間撹拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸１６９ｍLを滴下し、室温にて１４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、固体をテトラヒドロフラン２００ｍLおよび水１００ｍLで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１２．３ｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.28-2.45 (3H, m), 2.50 (1H, dd, J=7.6, 13.4 Hz), 4.05-4.11 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.26-7.58 (3H, m).
MS (ESI)(Nega)m/z; 376 (M-H)^-
[α]_D ²⁷ = -10.0°(1N NaOH, c=1.02)

（参考例２）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
（１）窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１２０ｍｇに、−７５℃にてピリジン４８μＬとジクロロメタン０．４ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７８μＬを滴下した後、氷冷下１．５時間攪拌した。−７５℃にて、ピリジン２４μＬとジクロロメタン０．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物３９μＬを滴下した後、氷冷下２５分間攪拌した。エーテル１０ｍLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６６ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.62-2.86 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.55 (m, 2H), 4.94-5.10 (m, 1H).
MS(FAB)(Pos)m/z; 434 (M+H)⁺
[α]_D ²⁶ = -31.2°(CHCl₃, c=0.4)

（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．９ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル７０１ｍｇに亜硝酸カリウム６８８ｍｇ、１８−クラウン−６エーテル４２８ｍｇを加えた後、窒素雰囲気下、室温にて１．５日攪拌後、更に４５℃にて３．５日攪拌した。水を添加後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２、６−ジエチルエステル３８８ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.16 (dd, J=2.9Hz, 14.9 Hz, 1 H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.44 (dd, J=3.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=12.3 Hz, 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.48-4.64 (m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁵ = +6.4°(CHCl₃, c=1.0)

（３）窒素雰囲気下、ジクロロメタン６．１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル３６４ｍｇ及びピリジン０．２１ｍＬに、−７７℃〜−６９℃にてジクロロメタン１．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３６ｍＬを滴下した。−７７℃にて３０分間攪拌した後、氷冷下３０分間攪拌した。ジエチルエーテル３０ｍＬを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル４８７ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.47 Hz, 3H), 2.26-2.63 (m, 3H), 2.91-3.10 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 4H), 5.57 (dd, J=9.01, 2.86 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁶ = -41.4°(CHCl₃, c=1.1)

（４）窒素雰囲気下、エタノール１８ｍＬに溶解したナトリウム３０８ｍｇに、室温にて、３，４−ジクロロベンジルメルカプタン２．５９ｇを加え、５分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジメチルスルホキシド６４ｍＬを加え、室温にてジメチルスルホキシド６．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル３．２３ｇ加え、１０分間攪拌した。ジエチルエーテル２５０ｍＬを加え、上層と下層を分離した。下層をジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて、冷却した１規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル３．３５ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.20-2.49 (m, 4H) 2.99-3.13 (m, 1H), 3.68 (d, J=13.62 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.62 Hz, 1H), 4.22-4.51 (m, 4H), 7.16 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 498 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁴ = +129.9°(CHCl₃, c=0.5)

（５）テトラヒドロフラン１００ｍＬ、及び水１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル３．３５ｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液７．７ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。ジエチルエーテル２００ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、室温で１．５時間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、シリカゲル〔ワコウゲルＣ２００〕を加えた。減圧下濃縮し、室温で１８時間放置した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２．７８ｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS); 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.73 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.21-4.37 (m, 4H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 472 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁶ = +94.4°(CHCl₃, c=0.25)

（６）テトラヒドロフラン０．８ｍＬ、及び水０．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル４１ｍｇに水酸化リチウム水和物１２ｍｇを加え、室温にて５．５日間攪拌した。氷浴中、１規定塩酸を用いｐＨ＝３に調整した。水３０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２６ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.17-2.48 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.80 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 392 (M-H)^-
[α]_D ³⁰ = +47.5°(1N NaOH, c=0.41)

（参考例３）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
（１）ドライアイス-アセトン浴中、ジクロロメタン１．４６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル７３ｍｇに、３−クロロ過安息香酸３２ｍｇを加え、１時間攪拌した。氷浴中、３．５時間攪拌した後、室温にて１１時間攪拌した。ドライアイス-アセトン浴中、更に３−クロロ過安息香酸１５ｍｇを加え、１時間攪拌した後、氷浴中、４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル６３ｍｇ、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１２ｍｇを得た。
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル：
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33 (dd, J=14.06, 8.35 Hz, 1H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.25-4.43 (m, 4H), 7.17 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 514 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁸ = +36.0°(CHCl₃, c=0.5)

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル：
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33-2.58 (m, 3H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.53 (dd, J=11.21, 8.13 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 530 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁹ = +7.9°(CHCl₃, c=0.7)

（２）参考例２の（５）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル６１ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル４１ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.78-3.12 (m, 2H), 3.80 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.19-4.36 (m, 5H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 488 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁹ = +59.1°(CHCl₃, c=0.32)

（３）参考例２の（６）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル３８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.16-2.29 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 408 (M-H)^-
[α]_D ²⁵ = +79.7°(1N NaOH, c=0.30)

（参考例４）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
参考例２の（５）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１９０ｍｇから（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６９ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 3H), 2.83-3.01 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 4.23-4.37 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+H)⁺
[α]_D ²⁹ = +24.0°(CHCl₃, c=0.86)

（２）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１０８ｍｇを６０％硫酸（Ｗ/Ｖ％）１．０８ｍＬ中、１３０℃にて３日間攪拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、３０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸７６ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.33-2.45 (m, 3H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J=10.1, 9.48 Hz, 1H), 4.55 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 424 (M-H)^-
[α]_D ²⁸ = -5.1°(1N NaOH, c=0.72)

（参考例５）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
（１）テトラヒドロフラン７．０ｍＬ、及び水０．７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２４５ｍｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液０．８９ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。ジエチルエーテル１４ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。分液後、水層をクロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝５０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６３ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.32 (t, J=7.25 Hz, 6H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.41 (dd, J=8.13, 3.30 Hz, 1H), 2.71-2.91 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 5H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 276 (M+H)⁺
[α]_D ²⁵ = +2.8°(CHCl₃, c=1.5)

（２）テトラヒドロフラン０．８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６０ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液０．８ｍＬ、及びジ-ｔ-ブチルジカルボネート１５２ｍｇを加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２１４ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.20-2.48 (m, 3H), 2.77-2.98 (m, 2H), 4.07-4.48 (m, 4H), 5.57 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 398 (M+Na)⁺
[α]_D ²² = -14.0°(CHCl₃, c=0.9)

（３）参考例２の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．４７ｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．６５ｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.25-1.41 (m, 6H), 1.44 (s, 9H) 2.13-2.26 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 1H), 4.14-4.47 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.99 (d, J=8.35 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 506 (M-H)^-
[α]_D ²⁸ = +79.8°(CHCl₃, c=0.5)

（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．３ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．６３ｇにアジ化ナトリウム３１３ｍｇを加えた後、室温にて１時間、３５℃にて２０時間攪拌した。更に、アジ化ナトリウム１０４ｍｇを加えた後、３５℃にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬにて希釈した後、水で２回、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル７７５ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.21-2.56 (m, 3H), 2.92 (dd, J=7.69, 2.42 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.01 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 423(M+Na)
[α]_D ²⁶ = +0.79°(CHCl₃, c=1.4)

（５）参考例５の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル７２５ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル５５３ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl_3, TMS); 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.06-2.27 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.28-3.47 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.05 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 397 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = -14.2°(CHCl₃, c=1.4)

（６）氷冷下、クロロホルム０．８８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１７５ｍｇに、ピリジン４２μＬ、及び３，４-ジクロロベンジルブロミド１２３ｍｇを加えた後、室温にて３日間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムにて５回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１〜５０：１、引き続き、ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル９８ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.23-1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.43 (dd, J=12.97, 7.25 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.71 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.12-4.39 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 531 (M-H)^-
[α]_D ²⁷ = -15.1°(CHCl₃, c=0.5)

（７）氷冷下、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２８ｍｇに、４規定塩化水素/酢酸エチル溶液２．８ｍＬを加え、６時間攪拌した後、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、分液を行った。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J=6.2 Hz, 3H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.35-2.51 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.16-4.40 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z, 433 (M+H)⁺
[α]_D ²⁴ = -8.4°(CHCl₃, c=0.56)

（８）参考例２の（６）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.31-2.77 (m, 4H), 3.59-3.74 (m, 1H), 4.06 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.15 (m, J=13.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega) 375 (M-H)^-
[α]_D ²⁷ = -14.6°(1N NaOH, c=0.29)

（参考例６）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１３６ｍｇに炭酸カリウム７１ｍｇ及び、ヨウ化メチル６４μＬを加え、室温にて３日間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１２６ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.16-2.58 (m, 3H), 2.80-3.07 (m, 2H), 3.29 (d, J=13.62 Hz, 1H), 3.78 (d, J=13.62 Hz, 1H), 4.05-4.43 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 547 (M+H)⁺
[α]_D ²⁵ = -51.9°(CHCl₃, c=0.5)

（２）参考例５の（７）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１２４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル９６ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS); 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-2.21 (m, 1H), 2.23-2.60 (m, 3H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.22 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.18-4.32 (m, 4H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 447 (M+H)⁺
[α]_D ²³ = -24.9°(CHCl₃, c=0.84)

（３）参考例２の（６）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３，４−ジクロロベンジル）−メチル−アミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル９４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６２ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.31-2.41 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.72-3.82(m, 1H), 4.01 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 389 (M-H)^-
[α]_D ²⁴ = -35.2°(1N NaOH, c=0.51)

（参考例７）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
（１）クロロホルム０．１７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１７ｍｇに、ピリジン７．３μＬ、及び３，４-ジクロロベンゾイルクロリド１４ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.25 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.21-2.64 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 4.07-4.37 (m, 4H), 4.58-4.75 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.39-6.50 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)^-
[α]_D ²³ = +12.1°(CHCl₃, c=0.9)

（２）参考例５の（７）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル１０７ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル８５ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.09-2.43 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 4.52-4.71 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 469 (M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = +8.3°(CHCl₃, c=0.93)

（３）参考例２の（６）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル４８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２４ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.57-2.67 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 389 (M-H)^-
[α]_D ²⁸ = +6.0°(CHCl₃, c=0.34)

（参考例８）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）ピリジン３．７ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル２０２ｍｇに塩化３，４−ジクロロベンゾイル２３４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２８時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル１００ｍLを加え、この酢酸エチル溶液を飽和硫酸銅水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル２９８ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃); 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.77-2.87 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H), 7.28-7.60 (m, 6H), 7.90-8.20 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 558 (M+Na)⁺

（２）参考例２の（５）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル２９８ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル２１８ｍｇを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, TMS); 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.25-2.80 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.16 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.20 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 532 (M+Na)⁺
[α]_D ²² = +31.8°(CHCl₃, c=0.55)

（３）エタノール１０ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−ジエチルエステル２１８ｍｇに、５％パラジウム炭素１５ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で５０分間攪拌した。セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をテトラヒドロフラン２ｍLと水１ｍLの混合溶媒に溶解した。この溶液に、氷冷下、水酸化リチウム１水和物１０ｍｇを加え３０分間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸０．５ｍLを加え、水で５０ｍLに希釈した後、イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２５ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O, TMSP); 2.40-2.45 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 390 (M-H)^-
[α]_D ²⁸ = +9.2°(MeOH, c=0.23)

（実施例１）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−メチルエステル塩酸塩の合成
メタノール８ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸８００ｍｇに、氷冷下、塩化チオニル０．６５ｍLを加えた後、５０℃で４時間攪拌した。３時間室温で攪拌した後、メタノールを減圧下留去した。残渣にヘキサン２０ｍＬを加え２時間攪拌した後、固体をろ取した。この固体をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−メチルエステル塩酸塩８２０ｍｇを得た。

（実施例２）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−ペンチルエステルの合成
ペンタノール４ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸３００ｍｇに、氷冷下、塩化チオニル２２５μＬを加えた後、５０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液を約１ｍＬ程度まで減圧下濃縮し、ヘキサンを２００ｍＬを加え１２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８（和光純薬）：展開溶媒水〜５０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−ペンチルエステル１８８ｍｇを得た。

（実施例３）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエトキシカルボニルメチルエステルの合成。
テトラヒドロフラン０．８ｍＬ及び水０．４ｍＬの混合溶媒に懸濁した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸３６ｍｇに、室温にて水酸化リチウム水和物４．４ｍｇを加え、１０分間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３６ｍＬ及びブロモ酢酸エチル２１μＬを加え、室温にて2時間、５０℃にて２時間、及び９０℃にて４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｆ₂₅₄（メルク製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエトキシカルボニルメチルエステル１２ｍｇを得た。

（実施例４）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−アジドエチル）エステルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍＬと水０．０２ｍＬの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−ヨードエチル）エステル１８ｍｇに、室温にてアジ化ナトリム６ｍｇを加え、６０℃にて１２時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８：展開溶媒水〜７０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−アジドエチル）エステル７ｍｇを得た。

（実施例５）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−アミノエチル）エステルの合成
テトラヒドロフラン０．１５ｍＬと水０．０２ｍＬの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−アジドエチル）エステル６ｍｇに、室温にて１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液２０μＬを加え、１３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０C18（和光純薬）：展開溶媒水〜５０％アセトニトリル水溶液）にて精製して得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（２−アミノエチル）エステル２ｍｇを得た。

以下、実施例１、２、３、４及び５に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを下表に示す。

（実施例６）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−カルボン酸６−ジエチルカルバモイルメチルエステルの合成
（１）

ジオキサン２．６ｍＬに懸濁した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸７４０ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム６．７ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌した。この溶液に、クロロギ酸アリル０．４１ｍＬを滴下し、室温で１２時間攪拌した。この反応溶液に水２．６ｍＬを加え、この水層を酢酸エチルで洗浄した後、氷浴中、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸９３０ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, TMS); 2.15-2.53 (m, 3 H) 2.89-3.01 (m, 1 H) 4.06-4.19 (m, 1 H) 4.46 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 5.16-5.20 (m, 1 H) 5.29-5.36 (m, 1 H) 5.89-5.99 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
MS(ESI)(Nega)m/z; 460 (M-H)^-
（２）

ベンゼン１０ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３８０ｍｇ、パラホルムアルデヒド１０９ｍｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物８ｍｇの混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器を付け３．５時間、加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、この酢酸エチル溶液を水洗した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、（１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６’−フルオロ−３−アリルオキシカルボニル−５−オキソ−オキサゾリジノン−４−スピロ−２’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６’−カルボン酸３７０mgを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS); 2.07-2.54 (m, 4 H) 4.17-4.24 (m, 1 H) 4.39 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.23 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 5.28-5.54 (m, 2 H) 5.53 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.85-5.98 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 472 (M-H)^-
（３）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した（１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６’−フルオロ−３−アリルオキシカルボニル−５−オキソ−オキサゾリジノン−４−スピロ−２’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６’−カルボン酸５８ｍｇに、炭酸カリウム３７ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド３７μＬを加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で酢酸エチル層を洗浄し後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シキカゲル６０Ｎ（関東化学）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、（１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６’−フルオロ−３−アリルオキシカルボニル−５−オキソ−オキサゾリジノン−４−スピロ−２’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６’−カルボン酸６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）エステル６０ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS); 1.12 (t, J=7.23Hz, 3 H) 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.21-2.60 (m, 4 H) 3.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19-4.27 (m, 1 H) 4.38 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63-4.65 (m, 2 H) 4.74 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.85 (m, J=14.1 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.24-5.33 (m, 2 H) 5.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.87-6.00 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 609 (M+Na)⁺
（４）

クロロホルムに溶解した（１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６’−フルオロ−３−アリルオキシカルボニル−５−オキソ−オキサゾリジノン−４−スピロ−２’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６’−カルボン酸６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）エステル５８ｍｇに、窒素雰囲気下、１，３−ジメチルバルビツール酸４６ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム４ｍｇを加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８（和光純薬）：展開溶媒水〜５０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、得られた固体をさらに酢酸エチルで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−カルボン酸６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）エステル５ｍｇを得た。

（実施例７）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（４−フルオロベンジル）エステルの合成

４−フルオロベンジルアルコール０.３ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸３０ｍｇに、室温で、塩化チオニル２３μLを加えた後、６０℃で３日間攪拌した。放冷後、反応溶液を逆相クロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８（和光純薬）：展開溶媒水〜７０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（４−フルオロベンジル）エステル５ｍｇを得た。

実施例６及び７に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。

（実施例８）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（３−メチル）ブチルエステルの合成
３−メチルブタノール２０ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１．５０ｇに、氷冷下、塩化チオニル１．０ｍLを加えた後、７０℃で３時間攪拌した。放冷後、３−メチルブタノールを減圧下留去した。残渣にエタノール１５ｍＬおよびプオピレンオキシド１５ｍＬを加え、１時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、析出した固体をろ取した。この固体を水、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（３−メチル）−ｎ−ブチルエステル１．０１ｇを得た。

（実施例９）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（６−メチル）ヘプチルエステルの合成
６−メチル−１−ヘプタノール１０ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１．００ｇに、氷冷下、塩化チオニル０．４ｍＬを加えた後、８０℃で６時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８（和光純薬）：展開溶媒水〜７０％アセトニトリル水溶液）にて精製した。得られた固体をエタノール：水から再結晶し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−（６−メチル）ヘプチルエステル５５７ｍｇを得た。

実施例８及び９に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。

（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ブチルエステル６−エチルエステルおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ブチルエステルの合成
（１）実施例１と同様に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸４．００ｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−エチルエステル塩酸塩２．９６ｇを得た。

（２）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−エチルエステル塩酸塩４００ｍｇをエタノール５ｍＬとプロピレンオキシド５ｍＬの混合溶液に加え、２．５時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ取し、固体をジエチルエーテルで洗浄後、水：エタノールより再結晶し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−エチルエステル２３０ｍｇを得た。

（３）ジオキサン１ｍＬに懸濁した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６−エチルエステル２００ｍｇに飽和炭酸水素ナトリウム２ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌した。この溶液に、クロロギ酸アリル０．１８ｍＬを加え、室温で８時間攪拌した。この反応溶液に１規定塩酸１ｍＬを加えて酸性とした後、水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し得られる残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。この溶液に、１−ヨードブタン１４１ｍｇおよび炭酸カリウム１０６ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学シリカゲル６０（球状）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２−ブチルエステル６−エチルエステル１５９ｍｇを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) 0.89 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 - 1.43 (5 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 2.22 - 2.51 (3 H, m), 2.93 - 3.00 (1 H, m), 3.81 - 3.89 (1 H, m), 4.08 - 4.65 (8 H, m), 5.16 - 5.37 (3 H, m), 5.84 5.98 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.2 Hz)

（４）クロロホルムに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２−ブチルエステル６−エチルエステル１９０ｍｇに、窒素雰囲気下、１，３−ジメチルバルビツール酸８１ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１２ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学シリカゲル６０（球状）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２−ブチルエステル６−エチルエステル１８０ｍｇを得た。

（５）テトラヒドロフラン２ｍＬと水１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２−ブチルエステル６−エチルエステル１３１ｍｇに、水酸化リチウム１水和物１５ｍｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に、１規定塩酸２ｍＬを加え、減圧下濃縮し得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（ワコーゲル５０Ｃ１８（和光純薬）：展開溶媒水〜４０％アセトニトリル溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２−ブチルエステル３７ｍｇを得た。

実施例１０に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。

（試験例１）ラット強制水泳試験による抗うつ作用の評価
(１) 実験動物には雄性ＳＤ系ラット（体重２２０−２４０ｇ日本チャールスリバー）を使用した。

(２) 被験薬物には、下記化合物を使用した。
ＬＹ３４１４９５（Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358−378）：（２Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロプロピ−１−イル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸（(2S)-2-Amino-2-((1S,2S)-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(9-xanthyl)propanoic acid）
本発明の化合物１，４及び１０の親化合物：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−ジカルボン酸 ((1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid)

(３) 強制水泳試験はＰｏｒｓｏｌｔらにより報告された方法に少し修正を加えて実施した（European Journal of Pharmacology 1978, 47, 379−391）。すなわち、ラットを３０ｃｍの深さの水の入ったシリンダーに入れ、まず、１５分間の強制水泳を実施し、２４時間経過後に５分間の強制水泳試験（本試験）を実施した。そして、この本試験における無動化時間を測定し、被験薬物の抗うつ作用を評価した。

なお、投与群には、ＬＹ３４１４９５及び化合物１、４及び１０の親化合物の各被験薬を１／１５Ｍのリン酸緩衝液に溶解し、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの割合で本試験の２４時間前及び１時間前に２度腹腔内投与した。また、溶媒群には、１／１５Ｍのリン酸緩衝のみを同じように腹腔内投与した。

(４) 図１及び２における記号＊及び＊＊は、それぞれダンネット検定により有意差検定を行ったとき、Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．０１で１／１５Ｍのリン酸緩衝液である溶媒群と比較して優位差があることを示している。よって、図１及び２より、溶媒群と比較して、被験薬であるＬＹ３４１４９５及び化合物１、４及び１０の親化合物を腹腔内投与した群は、無動化時間を用量依存的に有意に減少させ、優れた抗うつ作用を奏することが明らかとなった。このことは、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物が抗うつ薬として有用であることを示している。

（試験例２）ラットの血漿中濃度による生体内暴露量の測定
生体内暴露量は、例えば、本発明の化合物１、４及び１０と、式［IV］中、Ｘがフッ素原子、Ｙが３，４−ジクロロベンジルオキシ基である本発明の化合物１、４及び１０の親化合物のラットにおける経口投与後の本発明の化合物１の親化合物の血漿中濃度を下記の通り測定し、比較し、検討した。また、同様の方法で、本発明の化合物４４とその親化合物のラットにおける経口投与後の本発明の化合物４４の親化合物の血漿中濃度を測定し、比較し、検討した。

日本チャールス・リバー社より入手した７週令のラット（２４０−２８０ｇ、オス、系統CD(SD)IGS）を２日以上馴化し使用した。本発明の化合物を１０％ HP-β-CD含有の０．０３規定塩酸に溶解し２ｍｇ／ｍLの濃度とし、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。１時間後及び２時間後、尾静脈から採決管（EDTA入り）を用いて採血後、直ちに遠心し（１００００ｘｇ、４℃、１０分間）、血漿を採取して血漿サンプルとした。血漿サンプルは、−８０℃以下で冷凍保存した。氷冷の条件で融解した血漿サンプルに内標準物質のメタノール溶液を添加し、除タンパク後、遠心（１００００ｘｇ、４℃、１０分間）し、上清中の本発明の化合物の親化合物の濃度をLC/MS/MSによって測定した。

下表に示す通り、本発明の化合物の投与によって、本発明の化合物の親化合物の血漿中濃度は飛躍的に上昇し、生体内暴露量が増加した。

本発明により、優れた抗うつ薬の開発が期待される。

抗うつ作用を評価するために、既知のグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗物質ＬＹ３４１４９５（Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358−378）を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。本発明化合物１，４及び１０の親化合物を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。

Claims

式

で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−２、６−ジカルボン酸６−ヘプチルエステル、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。