JP4461865B2 - グループiiメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
C1-10アルコキシ基とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基である。
さらに、式[I]、[II]又は[III]においてR1及びR2の一方若しくは双方が水酸基以外、又はR3が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体及びアミド誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体及びアミド誘導体は生体内で加水分解され、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす2−アミノ−3−アルコキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体に変わる。したがって、エステル誘導体およびアミド誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
式[III]で表される相対的立体化学配置を有する本発明化合物を合成するために必要な合成中間体(9)は、合成中間体(6)のうち、下記に表される相対配置を有する化合物(7)から下記のように製造することができる。
さらに、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンなどの脱水縮合剤存在下の安息香酸誘導体との光延反応(D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)参照)によって、化合物(7)より直接化合物(9)へと導くこともできる。
得られた合成中間体(6)は下記工程8、9及び10によって、本発明化合物である化合物[I]に導くことができる。
さらに、R1及びR2が水酸基以外である化合物(6)の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下、Xが、2,2,2−トリクロロアセトイミドイロキシ基以外の式R4R5CHXで表される化合物と反応することにより、化合物(10)に導くこともできる。ここでXは脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。
モノエステル誘導体及びモノアミド誘導体である本発明化合物(13)及び(14)は、下記の工程11および12よって、化合物(11)又は(12)より導くことができる。
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステルの合成
(1)0℃に冷却したジイソプロピルアミン7.83gのテトラヒドロフラン84mL溶液に2.47Mブチルリチウムヘキサン溶液28.8mLを加え15分間攪拌した。この溶液を−62℃に冷却後、(1R,5R,6R)−6−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル12.0gのテトラヒドロフラン40mL溶液を−62〜−58℃に保ちながら滴下した。1時間後、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)25.3gのテトラヒドロフラン84mL溶液を−62〜−60℃に保ちながら15分かけて滴下した。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1)にて精製した。得られた(1R,5R,6R)−6−フルオロ−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチルエステルを直ちにN,N−ジメチルホルムアミド195mLに溶解し、酢酸パラジウム389mg、トリフェニルホスフィン910mg、ベンジルアルコール12.5g、次いでトリエチルアミン11.7gを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて4.5時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて2回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1〜1:1)にて精製し、(1R,5R,6R)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル6.42gを得た。
mp 90−91℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.06-2.21(2H, m), 2.30(1H, dd, J=7.6,2.6Hz), 2.47(1H, dd, J=7.6,13.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J=1.2,9.2Hz), 4.02(1H, s), 4.24(2H, q, J =7.2Hz), 4.34-4.46(1H, m), 5.23(1H, d, J=12.5Hz), 5.28(1H, d, J=12.5Hz), 7.27-7.42(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 361(M+Na)+.
[α]D 29= −45.8°(C=0.202%,クロロホルム)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.53-2.61(1H, m), 2.72(1H, ddd, J=0.9,7.6,15.2Hz), 2.78-2.89(1H, m), 2.83(1H, dd, J=2.3,7.2Hz), 4.19-4.31(2H, m), 5.26(1H, d, J=12.1Hz), 5.33(1H, d, J=12.1Hz), 5.45(1H, dt, J=3.8,7.6Hz), 7.28-7.43(5H,m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 423(M+Na)+
[α]D 30= +31.3°(C=0.203%,クロロホルム)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J =7.2Hz), 2.18-2.54(5H, m), 4.22-4.36(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 5.27(1H, d, J=12.2Hz), 5.35(1H, d, J=12.2Hz), 7.31-7.45(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 386(M+Na)+
[α]D 30= −50.2°(C=0.212%,クロロホルム)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−メトキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)ジクロロメタン0.5mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル500mgに2,6−ジ−t−ブチルピリジン158mg、メチルトリフルオロメタンスルホネート113mgを加えた後、室温にて4日間攪拌した。1N塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルにて3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−メトキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル42.0mgを得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.50(4H, m), 3.32(3H, s), 3.78-3.86(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 5.26(1H, d, J=12.3Hz), 5.34(1H, d, J=12.3Hz), 7.30-7.42(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 400(M+Na)+
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)60%水素化ナトリウム(油性)79.0mgをヘキサンで2回洗浄後、ジエチルエーテル1.9mLに懸濁させ、ジエチルエーテル2.9mLに溶解した 4−フルオロベンジルアルコール2.50gを滴下した。室温にて20分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル2.70gを滴下した。この温度で15分間、氷冷下15分間、水浴下20分間、更に室温にて20分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン1.9mL及びメタノール75μLを加え、室温にて15分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の4−フルオロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート5.28gを得た。
粗の4−フルオロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート3.40g及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル3.04gをジクロロメタン9.2mL及びシクロヘキサン18.4mLに溶解した。氷浴にて冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸を110μL加えた。室温にて16時間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて2回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1〜5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル1.94gを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 2.20-2.42(4H, m), 3.96-4.06(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.40(1H, d, J=11.5Hz), 4.59(1H, d, J=11.5Hz), 5.20(1H, d, J=12.1Hz), 5.34(1H, d, J=12.1Hz), 6.92-7.37(9H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 494(M+Na)+
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−((R*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−((S*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−((R*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−((S*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)60%水素化ナトリウム(油性)23.0mgをヘキサンで2回洗浄後、テトラヒドロフラン0.8mLに懸濁させ、テトラヒドロフラン1.2mLに溶解した1−(ナフタレン−2−イル)エタノール1.00gを滴下した。室温にて20分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル0.58mLを滴下した。この温度で20分間、氷冷下20分間、水浴下30分間、更に室温にて50分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン5mL、メタノール19μL及びテトラヒドロフラン0.5mLを加え、室温にて10分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の1−(ナフタレン−2−イル)エチル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート1.84gを得た。
粗の1−(ナフタレン−2−イル)エチル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート590mg及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル450mgをジクロロメタン1.5mL及びシクロヘキサン3.0mLに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸を17μL加えた。室温にて1時間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて2回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=13:1〜5:1)及び(シリカゲル:M.S.GEL SIL D−75−60A(洞海化学工業製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=13:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−((R*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル(Rf値:0.55、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1、TLC:シリカゲル 60F254)271mg及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−((S*)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル(Rf値:0.49、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1、TLC:シリカゲル 60F254)301mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.92-2.37(4H, m), 3.85-3.95(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 4.77(1H, q, J=6.6Hz), 5.27(1H, d, J=12.2Hz), 5.47(1H, d, J=12.2Hz), 7.31-7.85(12H, m)
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, d, J=6.4Hz), 2.24-2.49(4H, m), 3.91-4.01(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 4.61(1H, q, J=6.4Hz), 5.12(1H, d, J=12.3Hz), 5.32(1H, d, J=12.3Hz), 7.31-7.83(12H, m)
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)+
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−プロピルオキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)水1mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(2−プロペニルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸40mgに、10%パラジウム/カーボン4mgを加えた後、水素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、テトラヒドロフラン1mLを加え、1時間加熱還流した。さらに室温にて3時間攪拌した後、固体を濾取し、イオン交換樹脂(AG 50W−X8 Resin(H型)、展開溶媒:水、50%テトラヒドロフラン水溶液、10%ピリジン水溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−プロピルオキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸30mgを得た。
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)実施例2の(1)と同様に、2−シクロペンテン−1−オールより得た粗の2−シクロペンテニル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート375mg及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル650mgより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(2−シクロペンテニルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル339mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-2.52 (8 H, m), 3.94-4.14 (1 H, m), 4.27 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.52-4.79 (1 H, m), 5.15-5.41 (2 H, m), 5.58-5.82 (1 H, m), 5.88-6.04 (1 H, m), 7.30-7.46 (5 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 452 (M+Na)+
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3−ニトロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3−アミノベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3−アミノベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)実施例2の(1)と同様に、3−ニトロベンジルアルコールより得た粗の3−ニトロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート562mg及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル380mgより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3−ニトロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル279mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.22-2.42 (2 H, m), 2.50 (2 H, dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 3.94-4.10 (1 H, m), 4.20-4.46 (4 H, m), 4.58 ( 1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.80 ( 1 H, d, J = 12.1 Hz) 7.44-7.66 (2 H, m), 8.03-8.24 (2 H , m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 459 (M+Na)+
(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2,6−ジエチルエステルの合成
(1)窒素雰囲気下、ジクロロメタン20mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2,6−ジエチルエステル120mgに、−75℃にてジクロロメタン0.4mLに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物78μLを滴下した後、氷冷下1.5時間攪拌した。−75℃にて、ピリジン48μLとジクロロメタン0.2mLに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物39μLを滴下した後、氷冷下25分間攪拌した。エーテル10mLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2、6−ジエチルエステル166mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.50 (2 H, m), 2.62-2.86 (2 H, m), 4.31 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.27-4.55 (2 H, m), 4.94-5.10 (1 H, m)
MS(FAB) (Pos)m/z; 434 (M+H)+
[α]D 26=−31.2° (C=0.43%,クロロホルム)
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm);1.34 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.16 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, 14.9 Hz), 2.17-2.30 (1 H, m), 2.44 (1 H,dd, J = 3.1 Hz, 8.1 Hz), 2.61 Hz (1 H, dd, J = 12.3 Hz, 16.0 Hz), 2.80-2.99 (1 H, m), 4.29 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.48-4.64 (1 H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D 25=+6.4° (C=0.96%,クロロホルム)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2、6−ジカルボン酸 2,6−ジエチルエステル及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2、6−ジカルボン酸 2−エチルエステルの合成
(1)実施例2の(1)と同様に、3,4−ジクロロベンジルアルコールより得た粗の3,4−ジクロロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート3.17g及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.98gより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.16gを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22-2.52 (4 H, m), 3.91-4.05 (1 H, m), 4.29 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.18-4.44 (2 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 7.06-7.14 (1 H, m), 7.34-7.50 (2 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+Na)+
[α]D28=−12.6° (C=1.14%,クロロホルム)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3、4−ジクロロベンジルイオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2、6−カルボン酸 6−エチルエステル塩酸塩の合成
(1)実施例2の(3)と同様に(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル304mgより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸195mgを得た。
(2)エタノール1.1mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸114mg、窒素雰囲気下、室温にて、塩化チオニル88μLを加えた後、50℃にて1時間攪拌し、固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル1.38mLを加え室温にて17時間攪拌し、固体を濾取した。固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル・塩酸塩114mgを得た。
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−[(2'S)−(2'−アミノプロピオニル)アミノ]-3-(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2、6−ジカルボン酸・塩酸塩の合成
(1)ジクロロメタン6.9mLに溶解したN−t−ブトキシカルボニル−L−アラニン316mgに、窒素雰囲気下−14℃にて、N−メチルモルホリン184μL及びクロロぎ酸イソブチル218μLを加え1分間攪拌した後、ジクロロメタン6.9mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル691mgを滴下した後、室温にて30分間攪拌した。反応溶液を1N塩酸にて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−[(2'S)−(2'−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル)アミノ]-3-(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2、6−ジカルボン酸 ジエチルエステル902mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9 H, s), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.32-2.54 (2 H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, 7.9 Hz), 3.86-4.04 (1 H, m), 4.06-4.16 (5 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.76-4.96 (1 H, m), 7.06-7.24 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J =2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 630 (M-H)-
[α]D 24=−33.6° (C=0.42%,クロロホルム)
水7.5mLに溶解した粗の(1R,2R,3R,5R,6R)−2−[(2'S)−(2'−t−ブチルオキシアミノプロピオニル)アミノ]-3-(3、4−クロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2、6−ジカルボン酸 6−リチウム 2−エチルエステル375mgに、室温にて、水酸化リチウム水和物135mgを加えた後、45℃にて8日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで10回洗浄し、氷冷下1N塩酸にてpH2に調整し、この水溶液を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。
氷冷下にて、残渣に4M塩化水素/酢酸エチル溶液4.6mLを添加し、室温にて15時間攪拌した。析出した固体を、濾取し固体を酢酸エチルにて洗浄し(1R,2R,3R,5R,6R)−2−[(2'S)−(2'−アミノプロピオニル)アミノ]-3-(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2、6−ジカルボン酸・塩酸塩138mgを得た。
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ-3-(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−[(1'S)−(1'−ヒドロキシカルボニル−3'−メチルブチルカルバモイル)]−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸の合成
(1)N,N−ジメチルホルムアミド8.5mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル854mg及びロイシン エチエルエステル塩酸塩464mgに、室温にてN−メチルモルホリン261μLを添加後、氷冷下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール378mg及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド464mgを添加し、室温にて12時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えた後、1N塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=8:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド-3-(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−[(1'S)−(1'−エトキシカルボニル−3'−メチルブチルカルバモイル)]−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸 エチルエステル998mgを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 0.96 (6 H, d, J = 5.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.80 (3 H, m), 2.26-2.57 (4 H, m), 3.86-4.02 (1 H, m), 4.22 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.38 (2 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.50-4.66 (1 H, m), 4.65 (1 H, d, J =12.2 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.0 Hz ), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 571 (M-H)-
[α]D 28=−20.0° (C=0.39%,クロロホルム)
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 0.96 (6 H, d, J = 5.9 Hz), 1.29 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.77 (3 H, m), 1.85 (2 H, s), 2.10-2.28 (2 H, m), 2.36-2.48 (2 H, m), 3.69-3.87 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.15-4.36 (2 H, m), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 12.1), 4.55-4.69 (1 H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 3.4, 8.0), 7.10 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)-
[α]D 22=+2.4° (C=0.65%,クロロホルム)
代謝型グルタメート受容体mGluR2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline, 50 units/ml penicillin,50μg/ml streptomycin,2mM L-glutamine(用時添加)]を用いて 1.26×104cells/well/0.32cm2/150μlの割合で96穴プレートに播種し、37℃、5%CO2下で2日間培養を行った。その後、L-glutamine free 培地に交換し、4時間後に上清を吸引除去し、150μlのPBS(+)−IBMX(10mM PBS(−),1mM MgCl2,1mM CaCl2,1mM IBMX)を添加して、20分間、37℃、5%CO2存在下でインキュベーションを行った。再び上清を吸引除去し、60μlの10-5M Forskolin、30μMグルタミン酸、10-10〜10-4Mの被検体を含有したPBS(+)−IBMXを添加して15分間、37℃で5%CO2存在下インキュベーションを行い、グルタミン酸のForskolin刺激cAMP蓄積量抑制に対する被検薬の拮抗効果の検討を行った(コントロールは、化合物無添加の条件とする。(Tanabe et al, Neuron, 8, 169-179 (1992))。100μlの氷冷エタノールを添付して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレーターで常温乾固し、−20℃で保存した。乾固したサンプルは、cAMP EIA kit(アマシャム社)を用いてcAMP量を定量した。各cAMP量からコントロールの値を差し引いた。10-5M Forskolin刺激によるcAMP増加に対する30μMグルタミン酸の抑制を50%拮抗する被検薬の濃度IC50値を求めた。
代謝型グルタメート受容体mGluR2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline, 50 units/ml penicillin,50μg/ml streptomycin,2mM L-glutamine(用時添加)]で T−225フラスコに播種し、37℃、5%CO2下で培養を行った。コンフルエントの状態でPBS(−)で2回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、4℃、1000×g、15分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−80℃で保存した。用時溶解して、50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で20秒間ホモジナイズ後、4℃、48,000×g、20分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に37℃、15分間インキュベ−トし、4℃、48,000×g、20分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、2回遠心洗浄した後に50mM Tris-HCl緩衝液(2mM MgCl2、pH7.4)でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度50〜200μg/0.5mlassayの範囲で行った。膜画分に被検薬と3nM[3H]MGS0008を添加して、25℃で1時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell harvesterを用いて0.3% polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷50mM Tris-HCl緩衝液(2mM MgCl2、pH7.4)3mlで3回洗浄した。得られたフィルタ−に10mlのAquasol-2を添加して6時間以上放置して、Beckman LS6000液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は10μM LY354740存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による[3H]MGS0008結合量に対して50%抑制する被検薬の濃度IC50値を求めた。
(1) 実験動物には雄性SD系ラット(体重220−240g 日本チャールスリバー)を使用した。
LY341495(Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,358−378):(2S)−2−アミノ−2−((1S,2S)−2−カルボキシシクロプロピ−1−イル)−3−(9−キサンチル)プロピオン酸((2S)-2-Amino-2-((1S,2S)-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(9-xanthyl)propanoic acid)
化合物34:(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2、6−ジカルボン酸 ((1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid)
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