JP2001525825A - 興奮性アミノ酸レセプターモジュレーター - Google Patents

興奮性アミノ酸レセプターモジュレーター

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1とＲ2は明細書に定義した通りである］で示される化合物、その無毒性の代謝的に分解されるエステルおよびアミドは、メタボトロピックグルタメートレセプター機能のモジュレーターとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 興奮性アミノ酸レセプターモジュレーター 発明の背景 哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の刺激（インパルス）伝達は、 送信(sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信( seceiving)ニューロンの興奮を引き起こす受信ニューロン上の表面レセプターの 間の相互作用により制御されている。ＣＮＳの最も豊富なニューロトランスミッ ターであるＬ−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興 奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。グルタメートと反応するレセプターは興奮 性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Watkins & Evans ，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981);Monaghan，Bridges,およびCotman ,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989);Watkins，Krogsgaard-Larsen,およ びHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増 強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、 および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たしており、生理学的 に非常に重要である。 興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの 細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプター は「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的 アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパータイト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３− ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およ びカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される少なくとも３つのサブタイ プに分けられる。レセプターの第二の一般的タイプはＧ−プロテイン、すなわち セカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターで ある。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼ ＤまたはＣの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または減少、およびイオンチャンネ ル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系 とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13(199 3)。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在す るだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するよ うである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,5 08(1990);McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41(1990)。 興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシ ティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く 。このプロセスは種々の状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆さ れている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学 的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。 メタボトロピックグルタメートレセプターは複合セカンドメッセンジャー経路 と連結するグルタメートレセプターの高度に異種性のファミリーである。該レセ プターはグルタメートのシナプス前放出、およびグルタメート興奮に対するニュ ーロン細胞のシナプス後感受性の調節（モジュレート）に作用する。これらレセ プターの機能を調節する化合物、特にグルタメートのアゴニストおよびアンタゴ ニストは、急性および慢性の神経変性性病状の治療に、また、抗精神病薬、抗痙 攣薬、鎮痛薬、抗鬱薬、および制吐剤として有用である。 国際特許出願公開公報第W096/05175号は、メタボトロピックグルタメートレセ プターアゴニストとして化合物２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２ ，６−ジカルボン酸とその塩およびエステルを開示している。 本発明は、式： ［式中、（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール −５−イル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ2 6を表し、Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表す か、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、その他がカルボキシルを表すか、 （ｅ）Ｒ1は、Ｎ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ3a、（ＣＨ2）mＰＯ3Ｒ6a 2、ＮＨＣＯＮ ＨＲ3b、またはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し、Ｒ2は水素を表すか、または （ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ2 6b、または＝ ＣＨＣＮであり、 Ｒ3は、水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、（３−６Ｃ）アルケニル基、（３ −６Ｃ）アルキニル基、所望により置換された芳香族基、所望により置換された 複素環式芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の 単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式炭素環式基、ま たは所望により置換された芳香族基、所望により置換された複素環式芳香族基、 非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の単環式芳香族もしく は複素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしくは複素環式芳香族基と 融合した非芳香族単環式炭素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしく は複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式複素環式基から独立して選ばれる １、２、もしくは３個の基で置換された（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）ア ルケニル、もしくは（３−６Ｃ）アルキニル基を表し、 Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cはＲ3の定義と同じであり、 Ｘは結合、ＣＨ2、もしくはＣＯを表し、 ｍは１〜３の整数を表し、 Ｒ4はＣＯＲ10を表すか、Ｒ3の定義と同じであり、 Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10はＲ3の定義と同じであり、 Ｒ6は水素もしくは（１−６Ｃ）アルキル基であり、 Ｒ6aはＲ6の定義と同意義である］ で示される化合物、またはその無毒性の代謝により分解されるエステルもしく はアミド、または医薬的に許容される塩である。 式Ｉの化合物は、メタボトロピックグルタメートレセプターの機能のモジュレ ーター、特にメタボトロピックグルタメートレセプターにおけるグルタメートの アゴニストもしくはアンタゴニストである。 したがって、別の局面によれば、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその 無毒性の、代謝により分解するエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許 容される塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてメタボトロピッ クグルタメートレセプター機能を調節する方法を提供する。 さらに別の局面において、本発明はメタボトロピックグルタメートレセプター の機能を調節するのに用いる医薬を製造するための先に定義した式Ｉの化合物の 使用方法を提供する。 式Ｉの化合物は、少なくとも４個の不斉炭素原子（３個はシクロプロパン環に あり、１または２個はシクロペンタン環にある）を含むと理解されよう。Ｒ1と Ｒ2が一緒になって＝ＮＯＲ7を表す式Ｉの化合物はｓｙｎまたはａｎｔｉ形であ ってよく、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＲ8Ｒ9、＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3 Ｒ2 6a、または＝ＣＨＣＮを表す式Ｉの化合物は（Ｅ）または（Ｚ）形であって よいことも理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形およ びその個々のエナンチオマーおよび混合物を含む。 本発明は、式Ｉの化合物のすべての物理形および結晶溶媒和物も含む。 好ましくは式Ｉの化合物は下記の配置ＩａまたはＩｂを有する。 特記しない限り、本明細書で用いている用語「アルキル」は、直鎖または分岐 鎖アルキル基を意味する。（１−６Ｃ）アルキル基の意義の例には、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルのような（１−４Ｃ ）アルキルが含まれる。 用語（３−６Ｃ）アルケニルにはアリルのような（３−４Ｃ）アルケニルが含 まれる。 用語（３−６Ｃ）アルキニルにはプロピニルのような（３−４Ｃ）アルキニル が含まれる。 用語複素環式芳香族基には、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の 異種原子を含む芳香族５〜６員環、および酸素、硫黄、および窒素から選ばれる １〜４個の異種原子を含む５〜６員環、またはベンゼン環と融合した酸素、硫黄 、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員環からなる二環式 基を含む。複素環式芳香族基の例には、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、 イソキサゾリル、チアゾイル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ベ ンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、およびインドリルがある。 用語芳香族基には、フェニル、および１−ナフチルまたは２−ナフチルのよう な多環式芳香族炭素環式環が含まれる。 本明細書において用語「所望により置換された複素環式芳香族または芳香族基 」で用いている用語「所望により置換された」は、式Ｉの化合物に存在するとき に、式Ｉの化合物がメタボトロピックグルタメートレセプター機能のモジュレー タとして機能するのを妨げない原子または基から選ばれる、１、２、またはそれ 以上の置換基が存在してよいことを意味する。 所望により置換された複素環式芳香族または芳香族基に存在してよい原子およ び基の例には、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル 、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、カルボキシ、（１−６ Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、 （１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（ １−６Ｃ）アルカノイル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フ ェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、お よび（１−６Ｃ）フルオロアルキルがある。特定の意義の例には、アミノ、ヒド ロキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチ ルチオ、カルボキシ、アセチルアミノ、メタンスルホニル、メタンスルホニルア ミノ、アセチル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、 およびトリフルオロメチルがある。 所望により置換された芳香族基の値の例には、１−ナフチル、２−ナフチル、 フェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−ヒドロキシ フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフ ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフ ェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−クロロフ ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル 、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル 、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチル フェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル 、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフ ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−トリ フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフ ルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロ フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキシフ ェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニル、および４−カルボ キシフェニルがある。 用語「非芳香族炭素環式基」には、単環式基、例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル 、シクロノニル、またはシクロデシルのような（３−１０Ｃ）シクロアルキル基 、および１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−デカリル、２−デカリル、 ４ａ−デカリル、ビシクロ［３，３，０］オクタ−１−イル、−２−イル、もし くは−３−イル、ビシクロ［４，３，０］ｎｏｎ−１−イル、−２ −イル、−３−イル、もしくは−７−イル、ビシクロ［５，３，０］ｄｅｃ−１ −イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−８−イル、もしくは−９−イ ル、およびビシクロ［３．３．１］ｎｏｎ−１−イル、−２−イル、−３−イル 、もしくは９−イルのような融合多環式基が含まれる。 用語「非芳香族複素環式基」には、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１ま たは２個の異種原子を含む４〜７員環、例えば、アゼチジン−１−イル、もしく は−２−イル、ピロピジン−１−イル、−２−イル、−３−イル、ピペリジン− １−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ヘキサヒドロアゼピ ン−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、オクスエタン− ２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、もしくは−３ −イル、テトラヒドロピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ヘ キサヒドロオキセピン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、チエタン −２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、もしく は−３−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４ −イル、ヘキサヒドロチエピン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、 ピペラジン−１−イル、もしくは−２−イル、モルホリン−１−イル、−２−イ ル、もしくは−３−イル、チオモルホリン−１−イル、−２−イル、もしくは− ３−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、−２−イル、−４−イル、もし くは−５−イル、イミダゾリン−１−イル、−２−イル、もしくは−４−イル、 イミダゾリジン−１−イル、−２−イル、もしくは−４−イル、オキサゾリン− ２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、オキサゾリジン−２ −イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、チアゾリン−２−イル 、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、またはチアゾリジン−２−イ ル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イルが含まれる。 用語「１または２個の単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香 族炭素環式基」には、ベンゼン環、またはインダニル、１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタ−１−イルもしくは−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキ ノリン−５−イル、−６−イル、−７−イル、または８−イル、５，６， ７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イル、また は８−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４−イル、−５ −イル、−６−イル、または−７−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロペ ンタン−１−イル、または−４−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロヘプ タ−４−エン−１−イル、または−４−イル、または９−フルオレニルのような 酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む芳香族５〜６員 環と融合した（３−１０Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。 用語「１または２個の単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香 族単環式複素環式基には、ベンゼン環、または２，３−ジヒドロベンゾピラン− ２−イル、−３−イル、または−４−イル、キサンテン−９−イル、１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは− ４−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イルもしくは−１０−イル、２ ，３−ジヒドロベンゾチオピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル 、またはジベンゾチオピラン−４−イルのような、酸素、硫黄、もしくは窒素か ら選ばれる１〜４個の異種原子を含む芳香族５〜６員環と融合した、酸素、硫黄 、および窒素から選ばれる１または２個の異種原子を含む４〜７員環が含まれる 。 Ｒ3が（１−６Ｃ）アルキル基を表すときのＲ3の意義の例には、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルがある。 Ｒ3が（３−６Ｃ）アルケニル基を表すときのＲ3の意義の例にはアリルがある 。 Ｒ3が（３−６Ｃ）アルキニル基を表すときのＲ3の意義の例にはプロピニルが ある。 Ｒ3が所望により置換された芳香族基を表すとき、Ｒ3は２−ナフチル基、また は置換されていないか、もしくはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１ −４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基によって置換さ れたフェニル基を表すことが好ましい。 Ｒ3が所望により置換された芳香族基を表すときのＲ3の意義の例には、２−ナ フチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フ ルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２− クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロ フェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ ル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチ ルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および４−トリフルオロメチルフェニ ルがある。 Ｒ3が置換された（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または（ ２−６Ｃ）アルキニル基を表すときのＲ3の意義の例には、置換されていないか 、もしくは１または２個のハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ ）アルコキシによってフェニルが置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキルおよ びジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル 、２−フェニルプロピル、および２−チオフェニルメチルがある。他の例には、 シクロプロピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキ ル基がある。 Ｒ3が所望により置換された複素環式芳香族基を示すときのＲ3の意義の例には ２−ピリミジルがある。 Ｒ3aの特定の意義の例には、水素、およびメチルやエチルのような（１−６Ｃ ）アルキルがある。 Ｒ3bの特定の意義の例には、水素、およびメチルやエチルのような（１−６Ｃ ）アルキルがある。 Ｒ3cの特定の意義の例には、メチルのような（１−６Ｃ）アルキルがある。 Ｒ4のより特定の意義の例には、水素、アセチル、ベンゾイルのような（１− ６Ｃ）アルカノイル、メチルのような（１−６Ｃ）アルキル、およびシクロプロ ピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルがある。 Ｒ5のより特定の意義の例には、水素、メチルのような（１−６Ｃ）アルキル 、およびシクロプロピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ ）アルキルがある。 Ｒ6の特定の意義の例には、水素、メチル、およびエチルがある。 Ｒ6aの特定の意義の例には、水素、メチル、およびエチルがある。 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のより特定の意義の例には、水素、メチルのよう な（１−６Ｃ）アルキル、およびフェニルのような所望により置換された芳香族 基がある。 本発明の特定の群の化合物は、 （ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イ ル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ2 6を表し、Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表す か、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す化合物で ある。 Ｒ1とＲ2の特定の意義には以下のものがある。 （ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イ ル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣＨ2を 表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないかまた はハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して 選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていないかま たはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコ キシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１−４ Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、（ １−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素、（３−６Ｃ）シ クロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表す）、 Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか（こ こで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、も しくは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１ −４Ｃ）アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基 を表す）、 （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表すか、 （ｅ）Ｒ1がＮ3、ＣＨ2ＣＯＯＲ3a、ＣＨ2ＰＯ3Ｒ２6a、ＮＨＣＯＮＨＲ3b、も しくはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し（ここで、Ｒ3aは水素もしくは（１−６Ｃ）アルキ ルを表し、Ｒ3bは（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ3cは（１−６Ｃ）アルキルを 表し、Ｒ6aはそれぞれ独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルを表す）、Ｒ2 が水素を表すか、または （ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＨ、＝ＣＨＰＯ3Ｈ2、＝ＣＨＰＯ3( Ｃ2Ｈ5)2、または＝ＣＨＣＮを表す。 この群の中で、Ｒ1およびＲ2の特定の意義には以下のものがある。 （ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イ ル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣＨ2を 表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないかまた はハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して 選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていないかま たはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコ キシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１−４ Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、（ １−６Ｃ）アルカノイル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素また は（１−６Ｃ）アルキルを表す）、 Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか(こ こで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、置換されていないかまたはハ ロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１ または２個の置換基で置換された（１−６Ｃ）アルキル基もしくはフェニ ル基を表す)、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す。 好ましくは、Ｒ1がフッ素、ヒドロキシル、ＰＯ3Ｈ2、メトキシ、アミノ、ア ジド、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メチルア ミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル、カルボキシ、シアノ 、またはカルボキシアミドを表し、Ｒ2が水素を表すか、またはＲ1とＲ2が一緒 になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＣＨＣＯ2Ｈ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＰＯ3（Ｃ2Ｈ5）2、 ＝ＣＨＰＯ3Ｈ2、もしくは＝ＣＨＣＮを表す。 式Ｉの化合物の例には以下のものが含まれる。 ２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸、 ２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボ ン酸、 ２−アミノ−４，４−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジ カルボン酸、 ２−アミノ−４−カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸、 ２，４−ジアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、２ −アミノ−４−アミノメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸、 ２−アミノ−４−アセチルアミノメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２， ６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン 酸、 ２−アミノ−４−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６− ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−ホスホノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボ ン酸、 ２−アミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸、 ２−アミノ−４−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン 酸、 ２−アミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６− ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−メタンスルホニルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２ ，６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−メチルアミノカルボニルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサ ン−２，６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミノビシクロ［３．１ ．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６ −ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボ ン酸、 ２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−ホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６− ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−シアノホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２ ，６−ジカルボン酸、 ２−アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン 酸、および ２−アミノ−４−カルボクスアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６− ジカルボン酸。 式Ｉの特に好ましい化合物は、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロ キ シイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキ シイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である。これら化合物はメタボトロ ピックグルタメートレセプターモジュレーターとして特に高い有効性を有するこ とがわかった。 本発明には式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。この塩は、該分 子の酸性または塩基性部分に関連して存在することができ、酸付加、第１、第２ 、第３、もしくは第４アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩 として存在し得る。一般的に、酸付加塩は式Ｉの化合物と酸を反応させて製造さ れる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は、一般的に、式Ｉの化合物と所 望の金属塩の水酸化物を反応させることによって製造される。 そのような塩を形成するのに普通に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、硫酸、およびリン酸といった無機酸、およびｐａｒａ−トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐａｒａ−ブロモフェニルスルホン酸 、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸のような有機酸、お よび関連無機酸および有機酸含まれる。すなわち、そのような医薬的に許容され る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、 アンモニウム塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、ｍｅｔａ−リン酸塩、ピロ リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨード、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩 、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン 酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、 セバケート、フマル酸塩、馬尿酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン− １，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、 メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息 香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、 フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ａ−ヒドロキ シ酪酸塩、グリコール酸塩、マレエート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ パンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン 酸塩、マンデル酸塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム 塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、および カルシウム塩などが含まれる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容される代謝により分解されるエステルおよびアミ ドは、in vivoで加水分解されて式Ｉの該化合物および医薬的に許容されるアル コールまたはアミンが得られる式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体であ る。代謝により分解されるエステルの例には、（１−６Ｃ）アルカノール（ここ で、アルカノール部分は所望により（１−８Ｃ）アルコキシ基、例えば、メタノ ール、エタノール、プロパノール、およびメトキシエタノールで置換されていて よい）を用いて形成されたエステルが含まれる。代謝的に分解されるアミドの例 には、メチルアミンのようなアミンを用いて形成されたアミドが含まれる。 別の局面では、本発明は、 （ａ）式： ［式中、Ｒ11は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ12はカルボキシル基またはエ ステル化カルボキシル基を表す］ で示される化合物またはその塩を加水分解するか、 （ｂ）式：［式中、Ｒ13はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表し、Ｒ14お よびＲ15はそれぞれ独立して水素原子、（２−６Ｃ）アルカノイル基、（１−４ Ｃ）アルキル基、（３−４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（１−４Ｃ）アル キル基（ここで、フェニルは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ） アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されている）］ で示される化合物またはその塩を加水分解するか、 （ｃ）式： ［式中、Ｒ18は水素原子または窒素保護基を表し、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独 立して水素原子もしくはカルボキシル保護基を表す］ で示される化合物またはその塩を脱保護し、次いで、必要ならばそして／または 所望により、 （ｉ）式Ｉの化合物を分割し、 （ii）式Ｉの化合物を、無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミ ドに変換し、そして／または （iii）式Ｉの化合物もしくはその無毒性の代謝により分解するそのエステルも しくはアミドを、その医薬的に許容される塩に変換することを含む式Ｉの化合物 の製造方法を提供する。 カルボン酸およびアミン基の保護は、一般的に、McOmie,Protecting Groups i n Organic Chemistry,Plenum Press,NY，1973、およびGreeneとWuts,Pretecting Groups in Organic Synthesis,第２版(John Wiley & Sons,NY,1991)に記載され ている。カルボキシ保護基の例には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびｔ− アミルのようなアルキル基、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベン ジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６ −トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、ベンズヒドリル 、およびトリチルのようなアラルキル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメ チルシリルのようなシリル基、ならびにアリルおよび１−(トリメチルシリルメ チル)プロパ−１−エン−３−イルのようなアリル基が含まれる。アミン保護基 の例には、式：ＲaＣＯ（ここで、Ｒaは（１−６Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ） シクロアルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、ｔ−ブトキシ、フ ェニル（１−６Ｃ）アルコキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ、または（３− １０Ｃ）シクロアルコキシ（ここで、フェニル基は、所望によりアミノ、ヒドロ キシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カ ルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）ア ルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニ ルアミノ、トルエンスルホニル−アミノ、および（１−６Ｃ）フルオロアルキル から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてよい）で示される 基のようなアシル基を含む。 Ｒ11の好ましい意義は、水素、アセチルのような（２−６Ｃ）アルカノイル基 、およびｔ−ブトキシカルボニルである。 Ｒ12およびＲ13がエステル化カルボキシル基を表すときのそれらの好ましい意 義は、エトキシカルボニルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基 である。 Ｒ14およびＲ15の好ましい意義は、独立して水素またはベンジルである。 Ｒ16およびＲ17の好ましい意義は、メチルおよびエチルである。 Ｒ18の好ましい意義はｔ−ブトキシカルボニルである。 式IIの化合物は、塩酸や硫酸のような酸、またはアルカリ金属水酸化物、例え ば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に加水分解される。加水分解 は、水のような水性溶媒中、５０〜２００℃の範囲の温度で好都合に行われる。 式IIIの化合物は、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、また は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または水酸化バリウムのよう なアルカリ土類金属水酸化物の存在下で好都合に加水分解される。適切な反応媒 質には水が含まれる。温度は５０〜１５０℃の範囲が好都合である。 式ＩＶの化合物は通常の方法により脱保護されてよい。すなわち、アルキルカ ルボキシル保護基は加水分解によって除去することができよう。加水分解は、塩 基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのよ うなアルカリ金属水酸化物、または水酸化バリウムのようなアルカリ性金属水酸 化物、または塩酸のような酸いずれかの存在下で式ＩＶの化合物を加熱すること により好都合に行うことができよう。加水分解は１０〜３００℃の範囲の温度で 好都合に行われる。アラルキルカルボキシル保護基は水素化により好都合に除去 することができよう。水素化はVIII群金属触媒、例えば、パラジウム／木炭のよ うなパラジウム触媒の存在下で、式ＩＶの化合物と水素を反応させることにより 好都合に行うことができよう。反応に適した溶媒には、エタノールのようなアル コールが含まれる。反応は０〜１００℃の範囲の温度で好都合に行われる。アシ ル、アミン保護基も、例えばアルキルカルボキシル保護基を除去するために記載 した加水分解により好都合に除去される。ｔ−ブトキシカルボニル基は酢酸エチ ルのような溶媒中無水塩酸を用いて好都合に除去される。 式IIの化合物は、式Ｖ： で示される化合物を、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、もしくはシアン 化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、および塩化アンモニウムのような ハロゲン化アンモニウムと反応させることにより製造することができよう。超音 波存在下で反応を行うことが有利であることがわかった。すなわち、アンモニウ ムハロゲン化物およびアルカリ金属シアン化物は、アセトニトリルのような適切 な希釈剤の存在下でクロマトグラフィ級アルミナと好都合に混合される。次に、 混合物に超音波をあて、次いで式Ｖの化合物を加え、混合物に再度超音波をあて る。 次に、得られたジアステレオ異性体アミノニトリルの混合物を、適切な塩基、 例えばジイソプロピルエチルアミンのようなアミンの存在下、およびジクロロメ タンのような適切な溶媒の存在下で塩化アセチルのようなアシル化剤と反応させ てジアステレオマーアシルアミノニトリルの混合物を得ることができよう。所望 のジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィによりこの混合物から好都合 に分離することができよう。 式IIIの化合物は、式Ｖの化合物を、水性エタノールのような水性アルコール 中のシアン化リチウム、シアン化ナトリウム、もしくはシアン化カリウムのよう なシアン化アルカリ金属と反応させることにより製造することができよう。該反 応は３５〜１５０℃の温度で好都合に行われる。次に、所望により、式IIIの化 合物を、例えば式：Ｒ14ＣｌもしくはＢｒおよび／またはＲ15ＣｌもしくはＢｒ を用いてアルキル化またはアシル化することができよう。 あるいはまた、当該分野でよく知られた方法と同様の方法により、式IIIの化 合物を、式：で示される化合物から製造することができよう。 すなわち、例えばＲ1がα−ヒドロキシを表し、Ｒ2が水素を表す式IIIの化合 物は式ＶＩの化合物をホウ素化水素ナトリウムのような還元剤と反応させること により製造することができよう。 Ｒ1がヒドロキシ以外のＯＲ3を表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶ の化合物は、塩化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で 、Ｒ1がヒドロキシを表す式II、III、またはＩＶの対応化合物を、式：Ｒ3Ｚ1（ ここで、Ｚ1は、塩素、臭素、ヨウ素原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキ シ基のような脱離原子または脱離基を表す）で示される化合物と反応させること により製造される。該反応は０〜１００℃の範囲の温度で好都合に行われる。適 切な溶媒にはジメチルホルムアミドのようなアミド、ジメチルスルホキシドのよ うなスルホキシド、およびテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。あ るいはまた、該化合物はBull.Chem.Soc.Japan,40,2380,1967に記載のMithunobu 化学を用いて製造することができよう。 Ｒ1とＲ2がいずれもフッ素である式II、III、またはＩＶの化合物は、J.Org.C hem,50,1599,1985、およびTet.Lett.,34(31),4917,1993に記載の方法に従って、 Ｒ1とＲ2が一緒になってそれぞれ＝０を表す式II、III、もしくはＩＶの化合物 を、３フッ化ジエチルアミノ硫黄または３フッ化ジメチルアミノ硫黄のようなフ ッ素化試薬と反応させることにより製造することができよう。該反応はジクロロ メタンやテトラヒドロフランのような溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度で好都合 に行われる。別のフッ素化剤はトリフルオロ酢酸中のフッ化 水素および亜鉛末存在下のＣＦ2Ｂｒ2である(J.Chem.Soc.Perk.Trans.1,3,335,1 993)。あるいはまた、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式II、III、またはＩ Ｖの化合物を、Ｈ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＳＨとの反応、次いでＢＦ3−酢酸コンプレック スとの反応によりジチオランに変換することができよう(J.Org.Chem.,51,3508,1 986)。 Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＮＯＲ6を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、 水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはトリエチルアミンのような塩基の存 在下で、式II、III、またはＩＶの対応する化合物を式Ｈ2ＮＯＲ6またはその酸 付加塩と反応させることにより製造することができよう。該反応は、エタノール 、水性エタノール、またはジメチルスルホキシドのような極性溶媒の存在下で、 ０〜５０℃の範囲の温度で好都合に行われる。 Ｒ1がアミノを表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1 とＲ2が一緒になって＝ＮＯＨを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を 還元することにより製造することができよう。あるいはまた、それらはＲ1がア ジドを表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはIVの化合物を還元することによ り製造することができよう。適切な還元剤には、パラジウム／木炭のような貴金 属触媒、ラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、または酢酸中 の亜鉛の存在下の水素が含まれる。還元は水性テトラヒドロフランの存在下、０ 〜１００℃の範囲の温度でトリフェニルホスフィンを用いて好都合に行われる。 Ｒ1がＮＨ2を表す式II、III、またはＩＶの化合物を、例えば、式：Ｒ4Ｚ2ま たはＲ5Ｚ3（ここで、Ｚ2およびＺ3は、塩素原子もしくはｐ−トルエンスルホニ ルオキシ基のような脱離原子もしくは基を表す）で示される化合物を用いるアル キル化、またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤およびアルデヒド もしくはケトンを用いる還元的アルキル化によるか、またはアシルハロゲン化物 もしくは無水物を用いるアシル化によりアルキル化またはアシル化することによ りＲ1がＮＲ4Ｒ5を表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を得ることがで きよう。 Ｒ1がＮＨＣＯＮＨＲ3bを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がア ミノを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を式：Ｒ36−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで 示されるイソシアネートと反応させることにより製造することができよう。好都 合な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。 Ｒ1がＮＨＳＯ2Ｒ3cを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がアミノを 表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、式：Ｒ3cＳＯ2Ｚ4（ここで、 Ｚ4は例えば塩素もしくはホウ素である）で示されるスルホニルハロゲン化物と 反応させることにより製造することができよう。該反応は、トリエチルアミンの ような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で好都合に行われる。Ｒ1 がフッ素を表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Tet.Assy m.,4(2),161,1994に記載の方法に従って、Ｒ1がヒドロキシルを表し、Ｒ2が水素 を表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、３フッ化ジエチルアミノ硫 黄または３フッ化ジメチルアミノ硫黄と反応させることにより製造することがで きよう。該反応は、塩化メチレン、トルエン、またはテトラヒドロフランのよう な溶媒の存在下、２０〜５０℃の範囲の温度で好都合に行われる。あるいはまた 、Syn.,3,273,1994に記載の方法に従って、該アルコールを、トリエチルアミン のような塩基の存在下でフッ化セシウムおよびフッ化テトラブチルアンモニウム と反応させることができよう。別の好都合なフッ素化剤は、ポリ（４−ビニルピ リジニウム）ポリハイドロゲンフロリドである(Syn.Lett.,5,267，1990)。 Ｒ1がＣＮまたはアジドを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がヒド ロキシルを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、反応溶媒として例 えばピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドやメタンスルホニルクロリド のようなヒドロカルボニルスルホニルハロゲン化物、次いで反応溶媒として例え ばジメチルスルホキシド中のシアン化カリウムのようなシアン塩、またはアジ化 ナトリウムのようなアジ化塩と反応させることにより製造することができよう。 Ｒ1がカルボキシを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、対応するニトリル を加水分解することにより製造することができよう。次に、所望により、得られ たカルボキシ化合物を、通常の方法によりエステル化するかまたは式：Ｃ ＯＮＲ4Ｒ5のアミドに変換することができよう。 Ｒ1がＣＨ2ＮＲ4Ｒ5を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、対応するニト リルを、例えば、パラジウム／木炭もしくはラネーニッケルの存在下で水素化し て還元し、次いで所望により上記のごとくアルキル化、還元的アルキル化、また はアシル化することにより製造することができよう。 Ｒ1がテトラゾリル基を表す式IIIまたはＩＶの化合物は、Ｒ1がＣＮを表す式I IIまたはＩＶの対応する化合物を３アジ化テトラブチルのようなアジド(アジ化 物)と反応させることにより製造することができよう。 式ＶＩの化合物は、式： で示される化合物を酸化剤、例えばジョーンズ試薬（ＣｒＯ3、Ｈ2ＳＯ4）と反 応させることにより製造することができよう。 式VIIの化合物は、式： で示される化合物を、シアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、およ び炭酸アンモニウムと反応させ、次いで所望により式：Ｒ14ＢｒまたはＲ15Ｂｒ の化合物を用いてアルキル化またはアシル化することにより製造するこ とができよう。Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＲ8Ｒ9を表す式II、III、またはＩ Ｖの化合物は、Witting反応、例えば、トリフェニルホスフィンとアルキルハロ ゲン化物と反応させることにより形成することができる式：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＲ8Ｒ9 の化合物と反応させることにより、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式II、II I、またはＩＶの対応する化合物から製造することができよう。 Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ6a 2、または＝ＣＨ ＣＮである式II、III、またはＩＶの化合物は、Wadsworth-Emmons反応、例えば 、ベンジルジエチルホスホノアセテートのナトリウム塩のようなジアルキルホス ホノアセテートエステルのアルカリ金属塩、テトラアルキルメチレンジホスホネ ートのようなテトラアルキルメチレンジホスホネートのアルカリ金属塩、または ジエチルシアノメチルホスホネートのナトリウム塩のようなジアルキルシアノメ チルホスホネートのアルカリ金属塩と反応させることによりＲ1とＲ2が一緒にな って＝Ｏを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物から製造することがで きよう。該反応は無水トルエンのような無水溶媒中で好都合に行われる。Ｒ6aで 表されるアルキル基は、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸のような酸を用いる加水 分解により除去することができよう。 Ｒ1とＲ2が一緒になって（ＣＨ2）mＰＯ3Ｒ6a 2を表す式II、III、またはＩＶ の化合物は、還元、例えば、パラジウム／木炭のようなVIII群金属触媒の存在下 で触媒的に水素化することにより、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＰＯ3Ｒ6a 2を 表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物から製造することができよう。 式VIIIの化合物は、式： で示される化合物を、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのようなチオール、ホウ素 酸ナトリウムのような塩基、ジフェニルジセレニドのようなジアリールジセレニ ドと反応させることにより製造することができよう。 式ＩＸの化合物は、式：で示される化合物をｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキシド と反応させることにより製造することができよう。 Ｒ1がＰＯ3Ｒ6 2を表し、Ｒ6がそれぞれ（１−６Ｃ）アルキルを表す式Ｖの化 合物は、式Ｘの化合物を亜リン酸トリエチルのような亜リン酸トリアルキルとフ ェノールの存在下で反応させることにより製造することができる。 Ｒ1がＳＯ3Ｈを表し、Ｒ2が水素を表す式III、ＩＶ、またはＶの化合物は、Ｒ1 がＳＨを表し、Ｒ2が水素を表す式III、ＩＶ、またはＶの対応する化合物を、 例えば、過酸化水素と硫酸(Chem.Pharm.Bull.1971,19,2222)、硝酸（J.Org.Chem .,1961,26,82）、または過酸化水素と酢酸(Helv.Chem.Acta 1968,349,323)を用 いて酸化することにより製造することができよう。 Ｒ1がＳＨを表す式III、ＩＶ、またはＶの化合物は、Ｒ1がベンジルチオを表 す式III、ＩＶ、またはＶの対応する化合物を、液体アンモニア中のナトリウム と反応させて脱ベンジル化することにより製造することができよう(Angew.Chem. 1967,6,698;Org.Syn.,1986,65,215)。 Ｒ1がベンジルチオを表す式Ｖの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の 存在下で、式Ｘの化合物をベンゼンチオールと反応させることにより製造するこ とができよう。 式VIIIの化合物はＲ1がヒドロキシを表し、Ｒ2が水素を表す式Ｖの化合物に 対応することは充分理解されよう。式Ｖの他の化合物は、ケト基を保護し、次い で得られた保護化合物を当該分野でよく知られた方法と類似の方法により式Ｖの 化合物に変換することにより式VIIIの化合物から製造することができよう。 式Ｘの化合物は、式ＸＩ：で示される化合物を、トリエチルアミンの存在下でヨードトリメチルシランと反 応させることによりシリルエノールエーテルを得、次いで、シリルエノールエー テルを酢酸パラジウムと反応させることにより製造することができよう。あるい はまた、該化合物は式ＸＩの化合物を、酢酸パラジウム(II)の存在下で炭酸アリ ルメチルと反応させることにより製造することができよう。反応は無水アセトニ トリル中で好都合に行われる。 式ＸＩの化合物は知られており、２−シクロペンテン−１−オンをカルボキシ 保護（ジメチルスルフラニルイデン）アセテートと反応させることにより製造す ることができよう。該反応に適した溶媒には、トルエンのような芳香族炭化水素 が含まれる。所望のジアステレオマー生成物はクロマトグラフィにより単離する ことができよう。 式ＩＶの化合物は、塩化チオニルのような脱水剤の存在下で、エタノールのよ うなアルコールと反応させてカルボキシル基を保護することにより式Ｉの化合物 を保護し、次いで得られたエステルをＢｏｃ2Ｏと反応させてアミノ基を保護す ることにより製造することができよう。Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉ Ｖの化合物を、当該分野でよく知られた方法と類似の方法により式ＩＶの対応す る化合物に変換することができよう。 式Ｉの化合物は、通常の方法、例えば、光学的に活性な酸または塩基と結晶塩 を形成することにより分割することができよう。あるいはまた、光学的に活 性な出発物質を用いて光学的に純粋な式Ｉの化合物を製造することができよう。 式II、III、およびＩＶの化合物は新規であると考えられ、本発明のさらなる 局面をもたらす。 本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、もちろん、投与する化合物 、投与経路、治療する特定の病状、および同様の理由を含む症例をとりまく特定 の環境により決定されよう。該化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、ま たは鼻内経路を含む種々の経路により投与することができる。あるいはまた、該 化合物は連続注入により投与することができよう。典型的な１日用量は、本発明 化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含むであろう。好ましくは 、１日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０ ．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであろう。 種々の生理学的機能は、興奮性アミノ酸伝達の過剰または不適切な刺激により 影響を受ける対象であることが知られている。本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動 物において、心臓バイパス外科手術や移植に続く脳欠損、脳虚血、脊髄外傷、頭 部外傷、周産期低酸素症、心臓停止、および低血糖性神経損傷といった急性神経 学的障害を含む種々の神経学的障害を伴う哺乳動物の該病状を治療することがで きると考えられる。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ性痴呆、眼損傷、および網膜症、認識 障害、および特発性および薬物性パーキンソン病といった種々の慢性神経学的障 害を治療する能力があると考えられる。本発明は、有効量の式Ｉの化合物または その医薬的に許容される代謝的に分解されるエステルもしくはアミド、またはそ の医薬的に許容される塩を、該障害の治療を要する患者に投与することを含む該 障害の治療方法をも提供する。 本発明の式Ｉの化合物は、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン離脱、精 神病、（精神分裂病のような）オピエート耐性および離脱、不安、嘔吐、脳水腫 、慢性痛、および遅発性運動障害を含むグルタメート機能不全に伴う哺乳動物の 種々の他の神経学的障害を治療する能力も有すると考えられる。式Ｉの化合物は 、抗鬱薬や鎮痛剤としても有用である。したがって、本発明は、有効量の式Ｉの 化合物またはその医薬的に許容される代謝的に分解されるエステル もしくはアミドまたはその医薬的に許容される塩を該障害の治療を要する患者に 登用することを含む該障害の治療方法も提供する。 メタボトロピックグルタメートレセプターの機能を調節する化合物の能力は、 個々のヒトメタボトロピックグルタメートレセプター（ｍＧｌｕＲ）サブタイプ を発現している細胞におけるｃＡＭＰ生成（ｍＧｌｕＲ２、３、４、６、７、ま たは８）またはホスホイノシチド加水分解（ｍＧｌｕＲ１または５）のいずれか に影響する能力を試験することにより証明することができよう(D.D.Schoeppら、 Neuropharmacol.,1996,35，1661-1672および1997,36，1-11)。 本発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。したがって、本発明 の別の局面は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または 賦形剤を含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤はよく知られた容易に利用でき る成分を用い、既知の方法により製造される。本発明の組成物を製造するには、 活性成分は、通常、担体と混合されるか、担体により希釈されるか、またはカプ セル、サシェー、紙、もしくは他の容器の形であってよい担体内に封入されよう 。担体が希釈剤として用いられるときは、担体は活性成分のビークル、賦形剤、 もしくは媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であってよい。組成 物は、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼ ンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、 溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、 坐剤、無菌注射用溶液剤、および無菌包装粉末剤の形であってよい。 適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖 、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム 、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロー ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチ ルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム 、および鉱油が含まれる。該製剤は、さらに潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁 化剤、保存剤、甘味料、または芳香剤を含むことができる。本発明の組成物は、 当該分野でよく知られた方法を用いて患者に投与した後に活性 成分が急速にか、持続して、または遅れて放出されるように製剤化することがで きよう。 該組成物は、好ましくは、それぞれ活性成分を約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より 好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ含む単位投与剤形に製剤化される。用語「 単位投与剤形」は、各単位が所望の治療効果が得られるように予め決められた量 の活性物質を、適切な医薬的担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む、ヒト対 象および他の哺乳動物にための単位用量として適した物理的に分離した単位を表 す。以下の製剤例は、例示のみであって本発明の範囲を何ら限定するものではな い。製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２ それぞれ活性成分を６０ｍｇ含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるい に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、 次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして作製した顆粒を５０ ℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通した。次に、予めＮｏ．６ ０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステ アリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒に加えて混合した後に、打錠器で 圧縮して重量各１５０ｍｇの錠剤を得る。 さらに、以下の実施例において本発明の化合物とその合成方法を例示する。 下記の略語は以下のごとく用いる： ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ、ｔ−ブトキシ カルボニル；Ｂｏｃ2Ｏ、ｔ−ブトキシカルボン酸無水物；ＥｔＯＨ、エタノー ル；Ｅｔ2Ｏ、ジエチルエーテル；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４． ０］−ウンデカ−７−エン；およびＦＤＭＳ、フィールドデソープション質量分 析法。製造例１ カルボエトキシメチルジメチルスルホニウムブロミド アセトン（５００ｍＬ）中のエチノレブロモアセテート（２６５ｇ）およびジ メチルスルフィド（１１４ｇ）の溶液を室温で攪拌した。３日後、標記化合物を 反応混合物をろ過して単離した。融点８８−９０℃。製造例２ （１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）エチル２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン −６−カルボキシレート トルエン（３５０ｍＬ）中のカルボエトキシメチルジメチルスルホニウムブロ ミド（４５．５ｇ、１９８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１，８−ジアザビシクロ［ ５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０．２ｇ）１９８．４ｍｍｏｌ）で処理し た。得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を２−シ クロペンテン−１−オン（１９．５７ｇ、２３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。さ らに１８時間後、反応混合物を１Ｎ塩酸／塩化ナトリウム溶液に加えた。得られ た溶液をジエチルエーテルで抽出した。混合エーテル抽出物を硫酸マグネシウム で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサン 〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィにて精製し、標記化合物２２．８１ｇ（６８％）を得た。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋）。 Ｃ9Ｈ12Ｏ3の元素分析 理論値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，７．１９ 実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，７．１１実施例１ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロキシビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル２−オキソビシクロ［３．１．０］ ヘキサ−３−エン−６−カルボキシレート。 ヨードトリメチルシラン（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ） 中のエチル２−オキソビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−カルボキシレー ト（３７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７ｇ、６６０ｍｍｏ ｌ）の０℃の溶液に滴加し、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、 飽和水性ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮してシリルエノー ルエーテル（９７％）を得た。ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）中のシリルエノールエ ーテルの０℃溶液にＰｄ（ＯＡｃ）2を一度に加えた。得られた反 応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を、シーライトでろ過し たＥｔ2Ｏで希釈し、生成物を２５０ｇのＳｉＯ2に吸着させた。吸着したシリカ をシリカパッドの上端に置き、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出 し、得られたピンク色の固体をＥｔ2Ｏでトリチュレートして白色固体の標記化 合物２９．４ｇ（８０％、１７７ｍｍｏｌ）を得た。 ｍｐ＝７８−８０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+Ｙ＝１６６。 Ｃ9Ｈ10Ｏ3の元素分析 理論値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．０７ 実測値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，６．１０ （ａ１）（１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル２−オキソビシクロ［３．１．０ ］ヘキサ−３−エン−６−カルボキシレートの別の製造方法。 火炎乾燥した、Ｎ2インレットと還流凝縮器を取り付けた三首３Ｌ丸底フラス コに、４２５ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ、アリルメチルカーボネート（９９ｇ、８４ ８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）2（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）中の製造例 ２から得られた生成物（１０２ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた 反応混合物を、予め７０℃に温めた加熱浴中に沈めた。内部反応温度が４０℃に 達すると、ガスが勢いよく放出し始め、３０分後に反応が終了すると ０ｇ）でろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物８０ｇを得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンから再結晶して工程（ａ）で得られたものとすべての点で同じ純粋な生 成物を得た。 （ｂ）（１Ｓ★，３Ｒ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル２−オキソビシク ロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン−オキシド−６−カルボキシレート。ＴＨＦ （３００ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（１０．１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の０ ℃溶液を、連続的にＤＢＵ（２７．７５ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、次いで、ｔｅｒ ｔ−ブチルヒドロパーオキシドで処理した。得られた反応混合物を０℃で１時間 撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで分配した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、得られた固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）中でト リチュレートして標記化合物９．８３ｇ（８９％、５４ｍｍｏｌ） を得た。 ｍｐ＝１０２−１０４℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝１８２。 Ｃ9Ｈ10Ｏ4の元素分析 理論値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，５．５３。 実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．５３。 （ｃ）（１Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル２−オキソ−４−ヒドロキ シ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。 水／ＥｔＯＨ（１：１）（５００ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン（ ２５．６４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ホウ酸ナトリウム・１０Ｈ2Ｏ（５９．８８ ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、およびジフェニル−ジセレニド（０．８２ｇ、２．６２ ｍｍｏｌ）の脱気撹拌懸濁液にＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物を 加えた。加え終わったら、反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ で希釈し、Ｈ2Ｏで分配した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に より精製し、標記化合物７．９１ｇ（８２％、４３ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝６ ０−６２℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＝１８４。 Ｃ9Ｈ12Ｏ4の元素分析 理論値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，６．５７。 実測値：Ｃ，５８。７０；Ｈ，６．３４。 （ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル２−５’−スピロ ヒダントイン−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−カルボ キシレート。 ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の工程（ｃ）の生成物（７．５０ｇ、４０．７ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量１００ｍＬ）に、ＮＨ2ＣＯ2ＮＨ4（９．５４ｇ、 １２２．２ｍｍｏｌ）、次いでＫＣＮ（３．９７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を加え た。加え終わったら、反応混合物を一夜４０℃に温めた。反応混合物を室温に冷 却し、ｐＨ３に酸性化し、得られた沈殿物を減圧ろ過して除去し、ジアステレオ マーヒダントインの１：１混合物を得た。ＥｔＯＨ（３Ｘ）から再結晶して所望 のジアステレオマー０．７９ｇ（３．１ｍｍｏｌ、８％）を得た。 ｍｐ＝２０１−２０３℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５５。 Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ5・０．６Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．５７。 実測値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．３８。 （ｅ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロ キシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。 １Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）中の工程（ｄ）の生成物（０．３５ｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流温度に温めた。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ８ に調整した。得られた固体をろ過して捨てた。次に、濾液を１Ｎ ＮａＯＨでｐ Ｈ１２に再調整し、Bio-Rad（登録商標）AGI-X8陰イオン交換樹脂（アセテート 形をヒドロキシド形に変換）に適用した。生成物を３Ｎ酢酸で溶出し、標記化合 物０．２５ｇ（９０％、１．２ｍｍｏｌ）を得た。 ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２０２。 Ｃ8Ｈ11ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８１。 実測値：Ｃ，４６．６８；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．５９。実施例２ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−エチル２−（３'−ベン ジル−５'−スピロヒダントイン）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘ キ サン−６−カルボキシレート。 ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の実施例１、工程（ｃ）の生成物（１４．５ｇ 、７８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量１５０ｍＬ）に、ＮＨ2ＣＯ2ＮＨ4（１ ８．４２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、次いでＫＣＮ（７．６８ｇ、１１８ｍｍｏｌ） を加えた。加え終わったら、反応混合物を２日間、４０℃に温めた。反応混合物 を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で分配した。ヒダント インの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮した。粗 ヒダントインをＤＭＦ（５０ｍＬ）中で再構成し、ＮａＨＣＯ3（１６．８５ｇ 、２００ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（１２．６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を 連続して加えながら室温で攪拌した。反応混合物を一夜１００℃に温めた。反応 混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮＨＣｌで分配した。ヒダントインをＥｔ ＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＨＰＬＣ（ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物５．１４ｇ（１９％、１４．９ｍ ｍｏｌ）を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ+＝３４４。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5の元素分析 理論値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．１３。 実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．０６。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−エチル２−（３'−ベンジル−５' −スピロヒダントイン）−４−オキソ−シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６ −カルボキシレート。 アセトン（２０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（１．０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ ）の０℃溶液を、ジョーンズ試薬（〜２Ｍ）７．５ｍＬ−ＣｒＯ3、Ｈ2ＳＯ4、 Ｈ2Ｏ）で一度に処理し、室温で２時間攪拌した。２−プロパノール（２ｍＬ） を加えて酸化を止めた。次に、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、セライトおよび ＳｉＯ2のパッドにフラッシュし、濃縮して標記化合物０．９０ｇ（８８％、２ ．６ｍｍｏｌ）を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ+＝３４２。 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ5の元素分析： 理論値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。 実測値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．２６。 （ｃ）実施例１（ｅ）の方法に従って、工程（ｂ）の生成物を加水分解して標記 化合物を得た。実施例３ （１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノシビシクロ［３．１ ．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシリック−４−リン酸・１塩酸・１水和物 （ａ）（１Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−エチル２−オキソ−４−（ジエチ ル）ホスホノ−シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。 フェノール４．２ｇ中の実施例１（ａ）の生成物（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ ）、亜リン酸トリエチル（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を一夜１００ ℃に加熱した。得られた反応混合物をＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用い て精製し、標記化合物２．７ｇ（９２％、８．９ｍｍｏｌ）を得た。 ｍｐ＝６７−７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０５。 Ｃ13Ｈ21Ｏ6Ｐの元素分析： 理論値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，６．９６。 実測値：Ｃ，５１．１１；Ｈ，６．８９。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−エチル２−アミノアセチ ル−２−シアノ−４−（ジエチル）ホスホノシビシクロ［３．１．０］ヘキサン −６−カルボキシレート。 ＣＨ3ＣＮ中のＫＣＮ（３．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２．６ｇ） ４９ｍｍｏｌ）、およびＡｌ2Ｏ3（２５ｇ）の混合物をBranson 3200超音波処理 浴中、Ｎ2下で１時間超音波処理した。次に、工程（ａ）の生成物（１．５ｇ、 ４．９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で７２時間超音波処理した。反応混合物をセラ イト（登録商標）でろ過し、濾液を濃縮して乾燥した。そうして得られた中間体 アミノニトリルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却し、塩化アセチル（０．５ｇ 、６．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６ ．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間反応を続け、次いで、混合物をＣ Ｈ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過 し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ）により精製した。これから、エチル−２−アミノアセチル−２−シアノ− ４−ジエチルホスホネートビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレ ート（異性体Ａ）１．０ｇ（５５％）とエチル−２−アミノアセチル−２−シア ノ−４−ジエチルホスホネートビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキ シレート（異性体Ｂ）０．１０ｇ（５％）を得た。 （異性体Ａ）：ｍｐ＝１３５−１３８℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３７３。 Ｃ16Ｈ25Ｎ2Ｏ6Ｐの元素分析： 理論値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．５２。 実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，６．７８；Ｎ，７．７５。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−アミノシビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシリック−４−リン酸・１塩酸・１水和 物 工程（ｂ）の生成物（異性体Ａ）（０.０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣ ｌ ３０ｍＬ中で４８時間還流して標記化合物を製造した。粗生成物を濃縮し、 １Ｎ ＨＣｌで溶出する陰イオン交換カラムを用いて精製した。標記化合物０． ０６ｇ（９９％、０．２ｍｍｏｌ）を回収した。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２６６。 Ｃ8Ｈ12ＮＯ7Ｐ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析： 理論値：Ｃ，３０．０６；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．３８。 実測値：Ｃ，２９．８７；Ｈ，４．３６；Ｎ，４．１３。実施例４ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−メトキシビシク ロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン −２，６−ジカルボキシレート ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の実施例１（ｃ）からの生成物（２３．９ｇ、 １３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量５００ｍＬ）に（ＮＨ4）2ＣＯ3（３０．４ ｇ、３９０ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＣＮ（１２．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加え た。加え終わったら、反応が完結するまで反応混合物を４０℃に温めた。反応混 合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジアステレオマー５’−ス ピロヒダントイン混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。全ての有機物を混合し、塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗ヒダントイン１：１混合物 を得た。ＴＬＣで反応が完結したと判断されるまで、粗５’−スピロヒダントイ ン（２７．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５日間２Ｎ ＮａＯＨ（２７５ ｍＬ）中で加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性 化し、減圧下で濃縮し乾燥した。得られた固体を１００％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ ）で再構築し、０℃に冷却した。次に、ＳＯＣｌ2（１２０ｇ、１ｍｏｌ）を１ ０℃の反応温度を維持する速度で反応混合物に滴加した。加え終わったら、反応 物を一夜加熱還流した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣ Ｏ3：ＴＨＦの１：１混合物（総量５００ｍＬ）で再構成した。次に、Ｂｏｃ2Ｏ （１１８ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を一度に反応混合物に加え、室温で一夜攪拌した 。次に、反応混合物を減圧下で還元し、粗Ｎ−Ｂｏｃ ジエチルエステルをＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機抽出物を混合し、Ｈ2 Ｏ、次いで塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濃縮して粗生成物１２０ｇを得た 。２つのジアステレオマーを単離し、製造用ＨＰＬＣ（１００％ヘキサン〜５０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、泡沫状の所望の生成物１０．１２ｇ（２６ ％、２８ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３５８。 Ｃ17Ｈ27ＮＯ7の元素分析： 理論値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２。 実測値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，７．６４；Ｎ，３．９６。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，６−ジカルボキシレート ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ） の０℃溶液に、ＮａＨ（０．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に、次いでヨウ化 メチル（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を、一 夜攪拌しながら室温に温めた。反応物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで 抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下 で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）で精製して所望の生成物０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、２３％）を得 た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３７２。 Ｃ18Ｈ29ＮＯ7の元素分析 理論値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，７．８７；Ｎ，３．７７。 実測値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，７．５２；Ｎ，４．８５。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−アミノ−４ −メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物の０℃溶液に溶液が飽和に達 するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌 し、次いで減圧下で濃縮し乾燥した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）に溶解し 、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物０．０５ｇ（０ ．１８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７１。Ｃ13Ｈ21ＮＯ5の元素分析 理論値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．１６。 実測値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，７．７０；Ｎ，５．８１。 （ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−メトキ シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート 工程（ｃ）から得られる生成物（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で一 夜１Ｎ ＮａＯＨ／ＴＨＦの１：１溶液（総量１０ｍＬ）中で攪拌した。反応混 合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、濃縮乾燥した。得られた固体をｐＨ２ の水で再構成し、Dowex（登録商標）50X8-100陽イオン交換樹脂に適用し、１０ ％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出して所望の生成物０．０１２ｇ（３７％、０．０６ｍ ｍｏｌ）を得た。 ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２１６。 Ｃ9Ｈ13ＮＯ5の元素分析 理論値：Ｃ，４７．６４；Ｈ，５．７８；Ｎ，６．１７。 実測値：Ｃ，４７．７５；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．４９。実施例５ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１ ． ０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジ カルボン酸 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の実施例４（ａ）からの生成物（０．５０ｇ、１． ４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムジクロメート（１．６０ｇ、４．２ｍｍｏ ｌ）を一度に加えながら室温で攪拌した。得られた反応混合物を室温で一夜攪拌 した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過してクロミウム副産物を除 去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜 ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状物０．４９ｇ(１．３８ｍ ｍｏｌ、９８％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３５６。 Ｃ17Ｈ25ＮＯ7の元素分析 理論値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，７．０９；Ｎ，３．９４。 実測値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．０３。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３７ｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＣＨｌガスを吹き込んだ。得られた反 応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し乾燥した。得られた固体 を１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで再構成し、一夜攪拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ２に調整し、Dowex(登録商標)50X8-100陽イオン交換樹脂に適用し、生 成物を１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出した。生成物をＨ2Ｏから再結晶 して得、所望の生成物０．０６ｇ（３１％、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝ ｄｅｃ＞２１０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２００。 Ｃ8Ｈ9ＮＯ5の元素分析 理論値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０３。 実測値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，４．４６；Ｈ，７．１６。実施例６ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロキ シイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸および（１Ｓ★ ，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキシイミノ ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）ジエチル２−アミノ−４−オキソビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の実施例５（ａ）からの生成物（０．３７ｇ、１． ０４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られ た反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で希 釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し 、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して所望の中間体（０．３６ｇ、１． ４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５６。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ5・０．２Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．７８；Ｎ，５．４１。 実測値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．２４。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｒ★）ジエチル２−アミノ−４−ヒドロキ シイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート 塩酸ヒドロキシルアミンを、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの３：１混合物（総量２０ｍＬ ）中の工程（ａ）の生成物（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（ ０．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の室温溶液に加え、１時間８０℃に加熱した。水 性ＮａＨＣＯ3を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄 し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＥおよびＺ異性体の２：１混合 物を得た。ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）で精製し、不純物のない生成物を得た。 ａｎｔｉ−異性体。０．１８ｇ（０．６７ｍｍｏｌ、５６％）。ＦＤＭＳ：Ｍ+ ＋１＝２７１。 Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．３５ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析 理論値：Ｃ，４９．４４；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．３４。 実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，５．８９；Ｎ，９．３９。 ｓｙｎ−異性体。０．０９ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、２８％）。ｍｐ＝１３５−１ ３７℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７１。 Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．１ヘキサンの元素分析 理論値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，７．０１；Ｎ，１０．０４ 実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．１４。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒ ドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ｂ）からのａｎｔｉ−オキシム（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶 液を、１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で室温にて４ 日間撹拌した。次に反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ） で洗浄し、有機物の不純物を除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１０に調整 し、減圧下で濃縮した。固体をＨ2Ｏで再構成し、陰イオン交換クロマトグラフ ィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8：３Ｎ ＡｃＯＨで溶出）により精製した。Ｈ2 Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶して生成物０．０７ｇ（０．３３ｍ ｍｏｌ、６８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２６０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋ １＝２１５。 Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ5・０．１５Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４４．３０；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．９１。 実測値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．５１。 （ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒド ロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ｂ）からのｓｙｎ−オキシム生成物０．０８５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ） を用い、反応条件、後処理、および単離は工程（ｃ）のものと同じであった。収 量０．０４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ、６０％）。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２５０℃。ＦＤＭ Ｓ：Ｍ+＋１＝２１５。 Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ5・０．１５ＮａＣｌの元素分析 理論値：Ｃ，４３．１０；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．５７。 実測値：Ｃ，４３．４６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．７５。実施例７ （１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，６−ジカルボキシレート ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例４（ａ）からの生成物（０．５０ｇ、１． ４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を一度に 加えた。得られた反応混合物を攪拌しながら一夜室温に温めた。反応物を１ ０％水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機 物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、透明無色油状の所望の生成物０． ３８ｇ（１．０６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３６０。Ｃ1 7 Ｈ26ＮＯ6の元素分析 理論値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，７．２９；Ｎ，３．９１。 実測値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１１。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル２−アミノ−４ −フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３３ｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた反 応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で希釈し 、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して所望の生成物０．２３ｇ（０．８９ｍ ｍｏｌ、９６％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２６０。 Ｃ12Ｈ17ＦＮＯ4の元素分析 理論値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，５．４０。 実測値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，６．７９；Ｎ，５．２１。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオ ロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 １Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中の工程（ｂ）から の生成物（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌した。次に 、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１２に調整し、陰イオン交換クロマトグラフ ィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8イオン交換樹脂、溶離剤３Ｎ酢酸）により精製 した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し、所望の生成物０．０ ４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２６０℃。ＦＤＭＳ ：Ｍ+＋１＝２０４。 Ｃ8Ｈ10ＦＮＯ4・０．４５ＮａＣｌの元素分析 理論値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，４．３９；Ｎ，６．１０。 実測値：Ｃ，４１．９１；Ｈ，４．００；Ｎ，５．７６。実施例８ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２，４−ジアミノビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）は、ピリジン（ ２５ｍＬ）中の実施例４（ａ）の生成物（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に加 え、得られた反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ ０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＣｕＳＯ4で洗浄してピリジンを除去した。有機物 を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを ＳｉＯ2クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状の所望の生成物６．５５ｇ（９１％ 、１２．８ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝５１２。 Ｃ24Ｈ33ＮＯ9Ｓの元素分析 理論値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，６．５０；Ｎ，２．７４。 実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．６０。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２ ，６−ジカルボキシレート ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（６．３５ｇ、１２．４ｍｍ ｏｌ）およびＮａＮ3（２．４２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間３５℃ に温めた。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。全て の有機物を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し て粗アジドを得、これをＳｉＯ2で減圧ろ過（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して精製し、ワックス状固体の所望の生成物４．６ ８ｇ（９８％、１２．２ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝５１２。 Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ6・０．１ヘキサンの元素分析 理論値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，７．０６；Ｎ，１４．３３。 実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１４．３０。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニル−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６− ジカルボキシレート ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５：１）中の工程（ｂ）の生成物（３．５ｇ、９．２ｍｍｏ ｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．９０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加 え、室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮＮａＯＨ （３Ｘ）で洗浄した。有機物を混合し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3 で乾燥し、減圧下で濃縮してＳｉＯ2クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：ＳｉＯ2、１ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して泡沫状の 所望の生成物２．０３ｇ（６２％、５．７ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋ １＝３５７。 Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ6の元素分析 理論値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，７．９２；Ｎ，７．８６。 実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．７２。 （ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２，４−ジアミノビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ｃ）からの生成物を１Ｎ ＨＣｌ中で一夜加熱還流した。反応混合物を １Ｎ ＮａＯＨでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録 商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏ）で精製した。得られた生成物を ２−プロパノール／Ｈ2Ｏから再結晶し、白色固体の所望の生成物０．０９ｇ（ ４５％、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝ ２０１。 Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４５．９３；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．３９。 実測値：Ｃ，４５．６６；Ｈ，７．４５；Ｎ，１３．３２。実施例９ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−アジドビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の実施例８（ｂ）からの生成物（０．２５ｇ、０． ６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガス を吹き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固 体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪 拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１２に調整 し、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad(登録商標)AG1-X8：アセテート形 を水酸化物形に変換、３Ｎ酢酸で溶出）で精製して所望の生成物０．１０ｇ（０ ．４４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋ １＝２２７。 Ｃ8Ｈ10Ｎ4Ｏ4・０．２ＡｃＯＨの元素分析 理論値：Ｃ，４２．３６；Ｈ，４．５７；Ｎ，２３．５２。 実測値：Ｃ，４１．９６；Ｈ，４．５４；Ｎ，２３．５５。実施例１０ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−アセトアミドビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−アセトアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサ ン−２，６−ジカルボン酸 塩化アセチル（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中 の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルア ミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合物 を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水性ＮａＨ ＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰＣ −ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製 して白色固体の所望の生成物０．３５ｇ（８８％、０．８８ｍｍｍｏｌ）を得た 。ｍｐ＝ｄｅｃ８５−９５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３９９。 Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ7の元素分析 理論値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．０３。 実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，７．２８；Ｎ，６．９４。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−アセト アミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹 き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を 室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で 攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整 し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex(登録商標)50X8-100：１０％ピリジ ン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶 し所望の生成物０．０９ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ｍｐ＝＞２７ ５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４３。 Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ5・０．３ＮａＣｌの元素分析 理論値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．７８。 実測値：Ｃ，４５．９３；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．８８。実施例１１ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−ベンゾイルアミ ノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘ キサン−２，６−ジカルボキシレート 塩化ベンゾイル（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ） 中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチル アミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合 物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水性Ｎａ ＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰ Ｃ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精 製して白色固体の所望の生成物０．３１ｇ（６７％、０．６７ｍｍｏｌ）を得た 。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４６１。 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7の元素分析 理論値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，６．０８。 実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．９９。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ベンゾ イルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹 き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を 室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌し た。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽 イオン交換クロマトグラフィ（Dowex(登録商標)50X8-100：10％ピリジン／Ｈ2Ｏ で溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の 生成物０．０９５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７ ５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０５。 Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ5・０．３ ２−プロパノールの元素分析 理論値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．６９。 実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．３２。実施例１２ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（メタンスルホ ニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−（メタンスルホニルアミノ）ビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート 塩化メタンスルホニル（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反 応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ ＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰ Ｃ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精 製して白色泡沫状の所望の生成物０．４４ｇ（９９％、１．０ｍｍｏｌ）を得た 。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４３５。 Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ8Ｓの元素分析 理論値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，６．９６；Ｎ，６．４５；Ｓ，７．３８。 実測値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．２１；Ｓ，７．３８。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（メタ ンスルホニルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン 酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．４０ｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣＩガスを吹 き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を 室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌し た。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽 イオン交換クロマトグラフィ（Dowex(登録商標)50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2 Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望 の生成物０．１３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７９。 Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ6Ｓの元素分析 理論値：Ｃ，３８．８４；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０７。 実測値：Ｃ，３９．０１；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．０７。実施例１３ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（メチルアミノ カルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルアミノカルボニルアミノ）ビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート メチルイソシアネート（０．０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液 に滴加し、得られた反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、次いで減圧下で濃縮して粗メチル尿素を得、これをＰＣ−ＴＬＣ（１０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状の所 望の生成物０．３５ｇ（８５％、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋ １＝４１４。 Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，７．６３；Ｎ，９．９５。 実測値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，７．５２；Ｎ，１０．６４。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（メチ ルアミノカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹 き込んだ。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を 室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌し た。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整 し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex(登録商標)50X8-100：１０％ピリジ ン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶 し所望の生成物０．１２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ｍｐ＝＞２７ ５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５８。 Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ5・０．１Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４６．３７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１６．２２。 実測値：Ｃ，４６．０３；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．１２。実施例１４ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシ クロプロピルメチルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカル ボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ） ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート 臭化シクロプロピルメチル（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（ ２５ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の室温溶液に滴加し、得ら れた反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをＰＣ−Ｔ ＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して 淡黄色油状の所望の生成物０．３３ｇ（７８％、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。Ｆ ＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４６５。 Ｃ25Ｈ40Ｎ2Ｏ6の元素分析 理論値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，８．６８；Ｎ，６．０３。 実測値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，８．６０；Ｎ，５．９３。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｎ， Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６ −ジカルボン酸 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．２８ｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹 き込んだ。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を 室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌し た。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽 イオン交換クロマトグラフィ（Dowex(登録商標)50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2 Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望 の生成物０．１５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７ ０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０９。 Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．７８。 実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，７．９９；Ｎ，８．９３。実施例１５ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−カルボキシメチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニル）メチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体Ａお よびＢ ０℃で、ベンジルジエチルホスホノアセテート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ） の無水トルエン溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（４．２ｍ ｍｏｌ）を加えてベンジルジエチルホスホノアセテートのナトリウム塩を作製し た。０℃で、実施例５（ａ）の生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水トル エン溶液にナトリウム塩を加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、反応 が完結したことがＴＬＣにより確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、 反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥した。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）で精製して２つの異性体の混合物１．３ｇ（９４％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+ −１＝４８６。 Ｃ26Ｈ33Ｎ1Ｏ8の元素分析 理論値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８７。 実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．８７；Ｎ，２．９６。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−アミノ−４−Ｅ− （ベンジルオキシカルボニル）メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２， ６−ジカルボキシレート、異性体Ａ、および（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｓ★ ）−ジエチル−２−アミノ−４−Ｚ−（ベンジルオキシカルボニル）メチレンビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体Ｂ 無水ＨＣｌ（ｇ）を、０℃で工程（ａ）の生成物（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏ ｌ）のＥｔＯＡｃ溶液中に通気した。反応物を室温に温め、ＴＬＣにより反応が 完結したと判断されるまで攪拌した。有機物を水性ＮａＨＣＯ3で分配し、Ｋ2Ｃ Ｏ3で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し 、異性体Ａ ０．１５４ｇ（４８％）および異性体Ｂ ０．１３ｇ（４１％）を得 た。 異性体Ａ：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３８８。 Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ6の元素分析 理論値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．５０；Ｎ，３．６２。 実測値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．４０；Ｎ，３．８３。 異性体Ｂ：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３８８。 Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ6＋０．５ｅｑ．ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析 理論値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，６．１０；Ｎ，３．２６。 実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．０５；Ｎ，３．４３。 （ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−カルボキシ メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ｂ）の生成物、異性体Ａ（０．１３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ２ｍＬ中で５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ７に調整し、濃縮して乾燥した。得られた固体をｐＨ１０の水で再構成 し、陰イオン交換樹脂（Bio-Rad(登録商標)AG1-X8、２Ｎ酢酸で溶出）にかけて 所望の生成物０．０３８ｇ（７５％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４２。 Ｃ10Ｈ11ＮＯ6＋０．１４ｅｑ．ＮａＣｌの元素分析 理論値：Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．６２。 実測値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，４．２９；Ｎ，５．３６。 （ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシ メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ｂ）の生成物、異性体Ｂ（０．１０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ２ｍＬ中で５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ７に調整し、濃縮して乾燥した。得られた固体をｐＨ１０の水で再構成 し、陰イオン交換樹脂（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8、２Ｎ酢酸で溶出）にかけ て所望の生成物０．０５０ｇ（４５％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４２。 Ｃ10Ｈ11ＮＯ6＋１．０ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，４６．３４；Ｈ，５．０６；Ｎ，５．４０。 実測値：Ｃ，４６．４３；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．４５。実施例１６ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３ ． １．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキ サン−２，６−ジカルボキシレート ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で無 水ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５ｇ、４．２ｍｍ ｏｌ）に加えた。無水ＴＨＦ中の実施例５（ａ）の生成物の溶液を反応容器に加 え、０℃で一夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出 した。混合有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を濃 縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望の生成物０ ．５２ｇ（７０％）を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ+＋＝１＝３５４。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシク ロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ａ）の生成物（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ １ｍＬ中で１ 時間攪拌し、濃縮し、次いでＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ でｐＨ１３−１４に調整し、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ１０に調整した。得られた物質を陰イオン交換樹脂（Bio-Rad（登録商 標）AG1-X8、１Ｎ酢酸で溶出）にかけて所望の生成物０．０６１ｇ（３１％）を 得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝１９８。 Ｃ9Ｈ11ＮＯ4＋０．２５ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．９４。 実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８５。実施例１７ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｚ）−（ジエチルホ スホノメチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｅ）−ジエチルホス ホノメチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（ＥおよびＺ）−ジエチルホスホノ メチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異 性体ＡおよびＢ。 ０℃で、テトラエチルメチレン−ジホスホネート（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ ）の無水トルエン溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（２．１ ｍｍｏｌ）を加えてテトラエチルメチレンジホスホネートのナトリウム塩を作製 した。０℃で、実施例５（ａ）の生成物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ト ルエン溶液にナトリウム塩を急速に加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温 め、反応が完結したことがＴＬＣにより確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製して異性体Ａ ０．１９０ｇ（２８％）および異性体Ｂ ０． １１９（１７％）を得た。 異性体Ａ（Ｅ異性体）：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４９０。 Ｃ22Ｈ36ＮＯ9Ｐの正確な質量分析 理論値：４９０．２２０６。実測値：４９０．２２０２。 異性体Ｂ（Ｚ異性体）：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４９０。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｚ）−ジエチ ルホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。 工程（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ ２ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮してＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。次に、反応混合 物を１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍＬで５時間処理した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ１０に調整した。得られた物質を１Ｎ ＨＣｌで溶出する陰イオン交換 樹脂（Bio−Rad（登録商標）AG1-X8）にかけ、Ｈ2Ｏ中で再結晶し、所望の生成 物０．０３ｇ（２７％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３３４。 Ｃ13Ｈ20ＮＯ7Ｐ＋２．６ｅｑ．ＨＣｌの元素分析 理論値：Ｃ，３６．４８；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．２７。 実測値：Ｃ，３６．３３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．７２。 他の２つの標記化合物は、それぞれ異性体Ｂまたは異性体Ｃから出発して同様 に製造される。実施例１８ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ホスホノメチレンビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ホスホノメチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 実施例１７（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴ ＦＡ ２ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮した。得られた混合物質を一夜還流温度で ６Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、得られた生成物をＨ2ＯおよびＩＰＡ中で トリチュレートし、所望の生成物０．００５ｇ（５％）を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７８。実施例１９ （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−シアノメチレンビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−シアノメチレンビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−シアノメチレンビシクロ［３．１．０ ］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体ＡおよびＢ。 ０℃で、ジエチルシアノメチルホスホネート（０．４５ｇ、２．６ｍｍｏｌ） の無水トルエン溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（２．６ｍｍ ｏｌ）を加えてジエチルシアノメチルホスホネートのナトリウム塩を作製した。 ０℃で、実施例５（ａ）の生成物（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に該塩を急速に 加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、反応が完結したことがＴＬＣに より確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで 抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し た。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して ２つの異性体の混合物０．５２５ｇ（８２％）を得た。ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）を用いて異性体Ａと異性体Ｂを分離した。 異性体Ａ：Ｍ+＋１＝３７９。 Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ6（＋Ｈ）の正確な質量分析 理論値：３７９．１８６９。実測値：３７９．１８７５。 異性体Ｂ：Ｍ+＝３７８。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノメチレン ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。 工程（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ ５ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮してＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。次に、反応物を １Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬで５時間処理した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整 し、濃縮乾燥した。得られた固体を水で再構成し、ｐＨ１０に調整し、２Ｎ酢酸 で溶出する陰イオン交換樹脂（Bio−Rad（登録商標）AG1-X8）にかけ、所望の生 成物０．０３２ｇ（３６％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２２３。 Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4＋０．３ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，４．６９；Ｎ，１２．３１。 実測値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，４．７６；Ｎ，１２．１７。実施例２０ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノビシクロ［３．１． ０］ヘキサン−２，４，６−トリカルボン酸。 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル２（Ｎ−ｔｅｒ ｔ −ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ ン−２，６−ジカルボキシレート 乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の実施例８（ａ）の生成物（１．４ ５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（７００ｍｇ、５ｅｑ） を加え、反応混合物を４０℃で４８時間攪拌した。 反応混合物を冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）中に注いだ。水性相を３回ジ エチルエーテルで抽出し、混合エーテル性抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させて黄色泡沫状物（８８０ｍｇ）を得た。こ の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、ジエチルエーテル２５％ヘ キサン）で精製して透明ゴム状の所望のニトリル（６７０ｍｇ）を得た。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−２，４，６−トリカルボン酸 工程（ａ）の生成物（６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と２塩酸（２ｍＬ）の 混合物を４８時間密閉容器中で９０℃に加熱した。 冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、白色固体（８０ｍｇ）を得、これを 最小量の水に溶解して陽イオン交換クロマトグラフィで精製した（Dowex 50X8-1 00;カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ １：１、および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出） 。アミノ酸は最終的にＨ2Ｏ：ピリジン９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で 除去し、残る固体を水に再溶解し、凍結乾燥して綿毛状白色固体の所望のアミノ 酸（３８ｍｇ）を得た。Ｍｐｔ＞３００℃。 実施例２１ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノビシク ロ ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，６−ジカルボン酸 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例２０（ａ）の生成物（２００ｍｇ、 ０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．２ｍＬ）を加え、 混合物を室温で８時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。 混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色ガラス状物（１８０ｍｇ）を得た。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、酢酸エチル５％氷酢酸）で 精製し、白色固体の所望のジカルボン酸（１２０ｍｇ）を得た。 （ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノ ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 工程（ａ）の生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ ５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水に再溶解し、減圧下で共沸させて 、白色固体（６２ｍｇ）を得た。粗固体を最小量の水に再溶解し、陽イオン交換 クロマトグラフィ（Dowex 50X8-100、カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ １： １、および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出）により精製した。アミノ酸は最終的にＨ ２Ｏ：ピリジン９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で除去し、残った固体を水 に再溶解し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のアミノ酸（３５ｍｇ）を得た。Ｍｐ ｔ．２４０−２４２℃。 実施例２２ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−カルボキシア ミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシアミドビシクロ［３．１．０］ ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ０〜５℃の無水エタノール（１ｍＬ）中の実施例２０（ａ）の生成物（１４５ ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１）３０％過酸化水素（０．１５７ｍＬ ）および（２）６Ｍ水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を 室温に温め、さらに４時間攪拌し、さらに水（４ｍＬ）で希釈した。 ７２時間後、反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。 混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色固体（８４ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィ（溶離剤、酢酸エチル５％氷酢酸）で精製し、白色固体の 所望の酸（３４ｍｇ）を得た。（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−カルボ キシアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（３４ｍｇ、０．１ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。 次に、反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥し、これを水に再溶解し、次いで 、７０℃、減圧下で共沸させた。粗固体を最小量の水に再溶解し、陽イオン交換 クロマトグラフィ（Dowex 50X8-100、カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ １：１、 および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出）により精製した。アミノ酸は最終的にＨ2Ｏ： ピリジン９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で除去し、綿毛状白色固体の所望 のアミノ酸（１２ｍｇ）を得た。Ｍｐｔ．２６０−２６２℃。 実施例２３ （１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロキシビ シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブ チ ルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，６−ジカルボン酸 無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例８ａからの生成物（１．９０ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に過酸化カリウム（０．５２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度 に加えた。加え終わったら、冷浴を除去し、反応混合物を２時間攪拌しながら周 囲温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗カルビノールを得、これをＰＣ −ＴＬＣ（４ｍｍ ＳｉＯ2ローター、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色泡沫状の所望の生成物０．２９ｇ（２２ ％、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５８。 Ｃ17Ｈ27ＮＯ7・０．７５Ｈ2Ｏの元素分析 理論値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，７．７４；Ｎ，３．７８。 実測値：Ｃ，５５．３９：Ｈ，７．６３；Ｎ，３．３８。 （ｂ）ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．２４ｇ、０． ６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、反応が飽和に達するまで無水ＨＣｌガス を吹き込んだ。冷浴を除去し、反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、濃縮乾燥 し、得られた固体を１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中 、周囲温度で一夜攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で 濃縮した。得られた固体をＨ2Ｏに再構築し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し 、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad(登録商標)AG1-X8：アセテート形を 水酸化形に変換、３Ｎ酢酸で溶出）で精製して所望の精製物０．１２ｇ（０．５ ８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝ ２０２。 Ｃ8Ｈ11ＮＯ5の元素分析： 理論値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，５．５１、Ｎ，６．９６。 実測値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，５．８０、Ｎ，６．７２。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 227/24 Ｃ０７Ｃ 227/24 233/52 233/52 233/81 233/81 237/24 237/24 247/14 247/14 255/31 255/31 255/47 255/47 275/26 275/26 311/07 311/07 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バリ，マシュー・ジョン アメリカ合衆国46077インディアナ州 ザ イオンズビル、イーグルウッド・ドライブ 812番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール −５−イル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ2 6を表し、Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表す か、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、その他がカルボキシルを表すか、 （ｅ）Ｒ1は、Ｎ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ3a、（ＣＨ2）mＰＯ3Ｒ6a 2、ＮＨＣＯＮ ＨＲ3b、またはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し、Ｒ2は水素を表すか、または （ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ2 6b、または＝ ＣＨＣＮであり、 Ｒ3は、水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、（３−６Ｃ）アルケニル基、（３ −６Ｃ）アルキニル基、所望により置換された芳香族基、所望により置換された 複素環式芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の 単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式炭素環式基、ま たは所望により置換された芳香族基、所望により置換された複素環式芳香族基、 非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の単環式芳香族もしく は複素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしくは複素環式芳香族基と 融合した非芳香族単環式炭素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしく は複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式複素環式基から独立して選ばれる １、２、もしくは３個の基で置換された（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）ア ルケニル、もしくは（３−６Ｃ）アルキニル基を表し、 Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cはＲ3の定義と同じであり、 Ｘは結合、ＣＨ2、もしくはＣＯを表し、 ｍは１〜３の整数を表し、 Ｒ4はＣＯＲ10を表すか、Ｒ3の定義と同じであり、 Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10はＲ3の定義と同じであり、 Ｒ6は水素もしくは（１−６Ｃ）アルキル基であり、 Ｒ6aはＲ6の定義と同意義である］ で示される化合物、またはその無毒性の代謝により分解されるエステルもしくは アミド、または医薬的に許容される塩。 ２．（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール− ５−イル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ2 6を表し、Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表す か、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す請求項１ 記載の化合物。 ３．（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール− ５−イル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣ Ｈ2を表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないか またはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立 して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていない かまたはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび(１−４Ｃ)アル コキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１− ４Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、 （１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４ Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素、（３−６Ｃ） シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表す）、 Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか(こ こで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、も しくは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１ −４Ｃ）アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基 を表す)、 （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表すか、 （ｅ）Ｒ1がＮ3、ＣＨ2ＣＯＯＲ3a、ＣＨ2ＰＯ3Ｒ2 6a、ＮＨＣＯＮＨＲ3b、もし くはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し（ここで、Ｒ3aは水素もしくは（１−６Ｃ）アルキル を表し、Ｒ3bは（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ3cは（１−６Ｃ）アルキルを表 し、Ｒ6aはそれぞれ独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルを表す）、Ｒ2 が水素を表すか、または （ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＨ、＝ＣＨＰＯ3Ｈ2、＝ＣＨＰＯ3( Ｃ2Ｈ5)2、または＝ＣＨＣＮを表す請求項２記載の化合物。 ４．（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール− ５−イル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣ Ｈ2を表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないか またはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立 して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていない かまたはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび(１−４Ｃ)アル コキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１− ４Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、 （１−６Ｃ）アルカノイル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素ま たは（１−６Ｃ）アルキルを表す）、 Ｒ2が水素を表すか、 （ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、 （ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか(こ こで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、置換されていないかまたはハ ロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれ る１または２個の置換基で置換された（１−６Ｃ）アルキル基もしくはフェニル 基を表す)、または （ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す請求項２ 記載の化合物。 ５．Ｒ1がフッ素、ヒドロキシル、ＰＯ3Ｈ2、メトキシ、アミノ、アジド、ア セチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メチルアミノカル ボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル、カルボキシ、シアノ、または カルボキシアミドを表し、Ｒ2が水素を表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって ＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＣＨＣＯ2Ｈ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＰＯ3（Ｃ2Ｈ5）2、＝ＣＨＰ Ｏ3Ｈ。、もしくは＝ＣＨＣＮを表す請求項１記載の化合物。 ６．（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ ［３１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロ キシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキ シイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、 （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレ ンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および （１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸から選ばれる請求項１記載の化合物 。 ７．（ａ）式： ［式中、Ｒ11は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ12はカルボキシル基またはエ ステル化カルボキシル基を表す］ で示される化合物またはその塩を加水分解するか、 （ｂ）式： ［式中、Ｒ13はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表し、Ｒ14お よびＲ15はそれぞれ独立して水素原子、（２−６Ｃ）アルカノイル基、（１−４ Ｃ）アルキル基、（３−４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（１−４Ｃ）アル キル基（ここで、フェニルは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ） アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されている）］ で示される化合物またはその塩を加水分解するか、 （ｃ）式： ［式中、Ｒ18は水素原子または窒素保護基を表し、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独 立して水素原子もしくはカルボキシル保護基を表す］ で示される化合物またはその塩を脱保護し、次いで、必要ならばそして／また は所望により、 （ｉ）式Ｉの化合物を分割し、 （ii）式Ｉの化合物を、無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミ ドに変換し、そして／または （iii）式Ｉの化合物もしくはその無毒性の代謝により分解するそのエステルも しくはアミドを、その医薬的に許容される塩に変換することを含む請求項１〜６ のいずれかに記載の化合物を製造する方法。 ８．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と医薬的に許容される担体、希釈 剤、または賦形剤を含む医薬製剤。 ９．メタボトロピックグルタメートレセプター機能を調節するのに用いる医薬 を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 １０．Ｒ11が水素原子またはアシル基を表し、Ｒ12がカルボキシル基またはエ ステル化カルボキシル基を表し、Ｒ1およびＲ2が請求項１に記載のものと同意義 である式： で示される化合物またはその塩。 １１．Ｒ13がカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表し、Ｒ14お よびＲ15がそれぞれ独立して水素原子、（２−６Ｃ）アルカノイル基、（１−４ Ｃ）アルキル基、（３−４Ｃ）アルケニル基、またはフェニルが置換されていな いかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシ で置換されているフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2が請求 項１の記載と同意義である式：で示される化合物またはその塩。 １２．Ｒ18が水素原子または窒素保護基を表し、Ｒ16とＲ17がそれぞれ独立し て水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｒ1およびＲ2が請求項１に記載の ものと同意義である式： で示される化合物またはその塩。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000791A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－ビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸エステル誘導体
WO2005000790A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
JP2006503807A (ja) * 2002-06-11 2006-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 興奮性アミノ酸のプロドラッグ
JP2007513070A (ja) * 2003-11-07 2007-05-24 大正製薬株式会社 ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、２００３年１１月７日に出願された米国仮出願第６０／５１８，３９１号の合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。
JP2014505663A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストとしての４−置換−３−ベンジルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
JP2014505664A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストとしての４−置換−３−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
JP2014517035A (ja) * 2011-06-17 2014-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｇｌｕ２受容体アゴニストとしてのビシクロ（３．１．０）ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US6316498B1 (en) * 1998-01-28 2001-11-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
ATE269293T1 (de) * 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
EP1142860B1 (en) * 1998-12-18 2004-08-11 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same
CA2630009C (en) 1999-03-25 2010-04-20 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Novel carboxylic acid derivatives and process for producing the same
JP4505926B2 (ja) * 1999-03-25 2010-07-21 大正製薬株式会社 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法
ATE298343T1 (de) 1999-04-28 2005-07-15 Univ Georgetown Ligande für metabotropische glutamat-rezeptoren
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US6417366B2 (en) 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
JP4783967B2 (ja) * 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1246797B1 (en) * 1999-12-08 2008-07-23 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
EP1351925A1 (en) * 2001-01-11 2003-10-15 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
HUP0400620A3 (en) * 2001-01-11 2012-09-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids and pharmaceutical compositions containing them and process for preparation the compounds
WO2002068380A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
CA2471642C (en) * 2001-12-27 2011-05-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US20040116489A1 (en) * 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US20050192273A1 (en) * 2002-04-03 2005-09-01 Johnson Bryan G. Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
ES2355144T3 (es) 2003-06-26 2011-03-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de éster 2-aminobiciclo 3.1.0 hexano-2,6-dicarboxílico.
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20070082940A1 (en) * 2005-07-27 2007-04-12 Phil Skolnick Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
WO2008058192A2 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
EP2073799A4 (en) * 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
WO2008153937A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2679570A3 (en) * 2008-05-21 2014-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing bicyclo[3.1.0]hexane derivative
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
BR112012000210A2 (pt) 2009-06-15 2019-09-24 Molecular Insight Pharm Inc processo para a produção de heterodímeoros de ácido glutâmico.
JO2978B1 (en) 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
CA2860504A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase ix
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
US9447121B2 (en) 2013-01-14 2016-09-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
FR3050021B1 (fr) 2016-04-06 2018-10-19 Nitrates & Innovation Ensemble de deux reservoirs prets a etre assembles par vissage pour former une cartouche d'explosif bi-composant

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3325095A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Eli Lilly And Company Composition and method for protection against drug dependency
WO1996004901A1 (en) * 1994-08-12 1996-02-22 Eli Lilly And Company Composition and method for treating anxiety
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
IL118727A (en) * 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
ZA969485B (en) 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
GB9605429D0 (en) * 1995-11-16 1996-05-15 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists
US5912248A (en) 1995-11-16 1999-06-15 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503807A (ja) * 2002-06-11 2006-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 興奮性アミノ酸のプロドラッグ
US8258133B2 (en) 2003-06-26 2012-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2, 6-dicarboxylic ester derivative
WO2005000790A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
WO2005000791A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－ビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸エステル誘導体
US7381746B2 (en) 2003-06-26 2008-06-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative
US7960579B2 (en) 2003-06-26 2011-06-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8350060B2 (en) 2003-06-26 2013-01-08 Taisho Pharamceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo[3.1.0] hexane-2, 6-dicarboxylic ester derivative
US8039647B2 (en) 2003-06-26 2011-10-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo (3.1.0) hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8076502B2 (en) 2003-06-26 2011-12-13 Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. 2-amino-bicyclo(3.1.0) hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
JP2007513070A (ja) * 2003-11-07 2007-05-24 大正製薬株式会社 ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、２００３年１１月７日に出願された米国仮出願第６０／５１８，３９１号の合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。
JP4742239B2 (ja) * 2003-11-07 2011-08-10 大正製薬株式会社 ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法
JP2014505663A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストとしての４−置換−３−ベンジルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
JP2014505664A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストとしての４−置換−３−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
JP2014517035A (ja) * 2011-06-17 2014-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｇｌｕ２受容体アゴニストとしてのビシクロ（３．１．０）ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体

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