TW505623B - Excitatory amino acid receptor modulators - Google Patents

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TW505623B TW087107483A TW87107483A TW505623B TW 505623 B TW505623 B TW 505623B TW 087107483 A TW087107483 A TW 087107483A TW 87107483 A TW87107483 A TW 87107483A TW 505623 B TW505623 B TW 505623B
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Steven Marc Massey
James Allen Monn
Matthew John Valli
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Lilly Co Eld
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Description

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 505623 ----- Β7 五、發明説明（） ~ 哺乳類中樞神經系統（CNS )中，神經脈衝之傳遞係受神 經遞質（係由遞送神經元釋出）與接受神經元上之表面受體 間之相互作用所控制。L -穀氨酸爲CNS中最豐富之神經遞 質其可調節哺乳類之主要興奮路徑，且稱爲興奮性胺基酸 (E A A)。對穀氨酸有反應之受體稱爲興奮性胺基酸受體 (EAA 受體）。參見Watkins及 Evans 之 Ann· Rev. Pharmacol. Toxicol·，21, 165 (1981) : Monaghan，Bridges 及 Cotman 之 Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol·, 29，365 (198 9 ) ; Watkins. Krogsgaard-Larsen 及 Honore 之 Trans· Pharm. Sci·, 11, 25 (1 990 )。興奮性胺基酸具相當之生理學重要性，其在各種 生理過程中扮演著其角色，如長期效能（學習及記憶）、突 觸可塑性發展運動控制，呼吸，心血管調節及感覺認知。 興奮性胺基酸受體分類成兩·大類。直接偶合至神經元細 胞膜中（1%離子槽道開口之受體稱爲”趨離子性”，此類受 體又次分成至少三個次類’係藉選擇性興奮劑N _曱某_ d _ 天冬氨酸（NMDA)、κ -胺基-3-羥基-5 -甲基異气哇-丙 酸（AMPA )及:红藻氨酸（K A )之去偏極化作用加以定義。第 二大類受體爲G -蛋白質或第二種信使鍵聯之"代謝營養，，興 奮性胺基酸受體。此第二類係偶合至可引致增強之碍酸肌 醇水解作用、磷脂酶D或C活化作用之複數個信使系统上， 可增加或減少c-AMP形成及改變離子槽道功能。Sch〇epp AConn. Trends in Pharmacol.-Sci., 14，13 (1993 )。兩嘴為 體似乎不僅可沿著興奮路徑調節正常之突觸傳遞，亦可參 與生命發展及整個生命期間之变觸連，結之改質作用。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公籍) ' '^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 505623 A7 B? 五、發明説明（） .
Schoepp, Bockaert 及 Sladeczek，Trends in Pharmacol. Sci 11，508 (1990) : McDonald 及 Johnscm，Brain Research (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Reviews, 15, 41 (1990)。 興奮性胺基酸受體之過度或不適當剌激將因已知爲興奮 毒性之機制作用而引起神經元細胞損傷或喪失。此過程已 被建議可調節神經元於各種狀況下退化。此種神經元退化 之醫學結果使該等退化神經學過程之重要治療目標減退。 代謝營養之毅氨§父受體爲高度異種群之穀氨酸受體，其 键聯至複數個第二信使路徑。該等受體之功能係調節穀氨 酸之哭觸前釋出及神經元細胞對穀氨酸激發作用之突觸後 敏感性。調節該等受體尤其是穀氨酸之興奮劑及拮抗劑之 功能之化合物可用以治療急性及慢性神經退化病況，及可 作爲抗精神劑、抗搐搦、止痛、抗焦慮、抗抑鬱及抗嘔吐 藥劑。 國際專利申請案公告號wo 96/05 175揭示作爲代.謝營養 穀氨酸受體興奮劑之化合物2-胺基雙環[3. ίο]己烷-2,6- 二叛酸及其鹽及其酯。 -、 本發明提供一種下式之化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
505623 A7 B*7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中= (a) R 代表氟、XOR3、XNR4rJ CN或P〇3 R26且代表氫或 (b) R及R各代表氟：或 (C)R^R2合而代表=〇、二NOR7或= cr8r9 :或 (d) '及R之代表胺基及另一個代表幾基：或 (e) R1 代表 N3、（CH2)mC〇〇R3a NHC〇NHR3b或 NHs〇2R、R^表氫或-m 3 2、 (f) R1 及 R2 合而代表=CHC〇〇R3b、 二 CHCN :及 L_3R2 或 /代ί氫原子：（c“)垸基：U埽基：（C“)块 ，：，情況取狀芳族基：視情況取代之雜芳族基:心 一 雉基，與一或兩個單環芳族或雜芳族基 稠合t非芳族單環碳環美·愈 力 达加人、t 衣人表基.Μ或兩個單環芳族或雜芳族 基铜合（衫族單環雜環基；或經卜2或3個各選自下列 之^代: (C3-6)晞基或υ块基；視情 況取代〈方咚基、視情況取代之雜芳族基、非以 基、非芳族雜環基、與一或兩個單環芳族或雜，：： 之非芳族單環竣環基及與—或兩個單環芳族或 合之非芳族單環雜環基：土。 --------— (請先閲餐背面之注意事項再填寫本頁) 、11
R
R 3 b 及R3、R3定義： ( X代表化學鍵、c Η 2或c〇-: m代表1至3之整數： R 4代表C〇R10或如R 3定義：
• I 1 - I I - 505623 A7 B7 五 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H5、r7、R8、R9 及 R1。如 R3 定義： R6代表氫或（匸1-6)’丨充基’及 R6aw R6定義： 或其無毒性易代謝酯或酿胺：或其醫藥可接受性鹽。 式I化合物爲代謝營養毅氣故受體功能之調節劑，尤其是 在代謝營養穀氨酸受體之穀氨酸之興奮劑或拮抗劑。 因此，依據另一目的’本發明提供一種於包含人類之哺 乳類中調節代謝營養之毅氣受體功能之方法，包括投與 有效量之式I化合物或其無毒性易代謝酯或醯胺，或其醫藥 可接受性鹽。 - 依據另一目的，本發明係提供如上述定義之式I化合物用 以製造供調節代謝營養穀氨酸受體功能之醫藥之用途。 須了解式I化合物含有至少4個不對稱碳原子：3個在環丙 少元上及1個或2個在橡戊坑5衣上。亦須了解式中r 1及r 2合而 代表=N〇R 7之式Ϊ化合物可呈順式或反式態，及式.中r 1及 R2 合而代表二CR8R9、=CHC〇〇R3b、=CHp〇3R26a 或 二CHCN之式1彳匕合物可呈（E)或（z)態。本發明包含所有立 體異構態之式I化合物’包含個別對映異構物及其混合物。 本發明亦包含所有物理態之式I化合物，包含結晶之溶劑 化物。 較好式I化合彳^具有下列所示之組態丨a或丨b : 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（
la Μ 111 I -I ? - 1=—
lb 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 有説明，否則本文所用之"燒基"一詞 ΓΓΓ :6)燒基有用之實例包含7c一基如ΐ 基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。 (C3-6)晞基包含（C：34)烯基如烯丙基。 (C3 _6)炔基包含（C3 _4)炔基如丙炔基。 冰万基包含含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子之5 _ 6員 芳族環及含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子且與笨環或含 1至4個選自氧、硫及氮之雜原子之5 _6員環稠合之5_6員所 構成之雙環基。雜芳族基實例爲呋喃基、嘧吩基，、巧唾 基、異呤唑基、4唑基、異嘧唑基、咪唑基、嘧啶基、苯 幷吱喃基、幷Ρ塞吩基、苯幷咪峻基、苯幷U号唾基、苯弁 邊σ坐基及W嗓基。 芳族基包含苯基及多環芳族碳環如卜莕基或2 -萘基。 於”視情況取代之雜芳基或芳基”一詞中所用之”視情況取 代π表示可存在一，、二或多個取代基，該取代基係選自當存 在於式I化合物中時不妨礙式]Η匕合物作爲代謝營養毅氨酸 受體功能之調節劑之功能之原子及基。 可存在於視情況取代之雜芳基或芳族基/之原子及基之實 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規掊（210X 297公t ) -----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505623 A7
El 五、 發明説明（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 例爲胺基、蠢基、硝基、鹵素、（C 1 _ 6 ) 基、（C 1 - 6 ) *元氧 基、（Cu)烷硫基、羧基、（Ci·6)烷氧羰基、胺甲醯基、 (Cu)烷醯胺基、（Ci_6)烷磺醯基、（Cu)烷磺醯胺基、 (C 1 · 6 ) fe SS基、冬基、冬氧基、冬硫基、冬靖®③基、冬石哭 醯胺基、甲苯磺醯胺基及（Ci-6)氟烷基。特別有用之實例 爲胺基、羥基、硝基、氟、氯、溴、碘、曱基、甲氧基、 甲硫基、羧基、乙醯胺基、曱磺醯基、甲磺醯胺基、乙醯 基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基及三氟甲基。 視情況取代之芳族基之有用實例爲1 -莕基、2 -莕基、苯 基、2 ·聯苯基、3 -聯苯基、4 -4#苯基、2 -羥苯基、3 -羥笨 基、4 -羥苯基、2 -氟苯基、3 -氟苯基、4 -氟苯基、2，4_-二 氟苯基、3，4 -二氟苯基、五氟苯基、2 -氯苯基、3 -氯苯 基、4 -氯表基、2,4 -二氯苯基、3，4 -二氯苯基、3,5 -二氯 苯基、2 -溴苯基、3 -溴苯基、4 -溴苯基、2 -曱基苯基、3 _ 甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4 /甲 氧苯基、2,3 -二甲氧苯基、2,5 -二甲氧苯基、3，4 -二甲氧 私基、3,5 -二一甲氧苯基、2 -三氟甲基苯基、3 -三氟曱基笑 基、4-三氣曱基苯基、2 -敦-3-三氟曱基苯基、3-三氣甲 基-4·氟苯基、3 -三氟甲基-5-氟苯基、2 -氟-5-三氟甲| 冬基、2 -冬氧本基、3 -表氧苯基、3 -幾苯基及4 -幾苯美。 ，，非f族碳環，棊V，，一詞包含單環基，例如（Ch1G)環燒基如 環丙基、環丁基、環戊基、·環-己基、環庚基、環辛基、環 壬基或環癸基，及稠合之多環基如1 -金剛烷基或2 ·金剛嫁 基、1 -莕燒基、2 -苔烷基、4 a -莕烷基、雙環[3 3 〇 ]辛 (請先閲—背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、11 -9- 505623 一 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（） 1-基、-2 -基或-3 -基、雙環[4.3.0]壬-1-基、-2 -基、-3-基或-7 ·基、雙環[5 . 3 · 0 ]癸-1 -基、-2 -基、-3 -基、-4 -基、-8 _基或9 -基及雙環[3 . 3 · 1 ]壬-1 -基、-2 -基、-3 -基 或-9 -基。 ’’非芳族雜環基”一詞包含含1或2個選自氧、硫及氮之雜 原子之4 -至7 -員環，例如p丫丁咬-1 -基或-2 -基、p比洛。定-1·基、-2 -基或-3-基、六氫p比咬-1-基、-2 -基、-3 -基或-4 -基、：T?鼠叶庚因-1 -基、· 2 -基、-3 -基或-4 _基、ί篆·玉冢 丁 fe-2 -基或-3-基、四氫咬喃-2-基或-3-基、四氫ρ比喃-2 -基、-3 -基或-4 -基、六氫噚庚因-2 -基、 3 -基或-4 -基、硫雜環丁烷-2 -基或-3 -基、四氫4吩-2 -基或-3 -基、 四氫硫p比喃-2-基、-3-基或-4-基、六氫嘻庚因-2-基、 -3-基或-4-基、7^氮卩比呼-1-基或-2-基、嗎淋-1-基、-2-基或-j -基、嗎”林-1 -基、-2 -基或-3 -基、四氮續咬-1; _ 基、-2 -基、-4 -基或-5-基、味峻淋-l -基、-2 -基或-4-基、味哇淋口定-1 -基、-2 -基或-4 -基、17咢口坐淋-2 -基、-3 -基、-4 -基或'5 -基、17号峻p休咬-2-基、-3 -基、-4 -基或- 5-基、4唑啉-2 -基、-3 -基、-4 -基或-5 -基、或嘧唑啉啶-2 -基、-3 -基、-4 -基或-5-基。 ”與一或兩個單環芳族或雜芳族基稠合之非芳族單環碳環 基” 一詞包含與,,苯環或含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子 r (芳族5 - 6貝壤稠合足（C 3 T 1 〇 )餐燒基，如印滿基、 1 , 2，3 , 4 -四氫莕-1 -基或-2 -基、5 , 6 , 7，8 -四氫喹啉-5 -基、-6-基、-7-基或-8-基、5,6,7,8-‘氫異喳啉-5-基、 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
Λ發明説明（ -6 -基、-7 -基夺並 -基、*基或;二、四氯苯幷喧吩I基、 +基、二笨幷：幵[2.'6·7]環庚烷-1-基或 游基。 [一 ·6·7]^·4-埽小基或冰基，或9- 與或兩個單環芳族或雜環 環基”一詞包含盥贫γ 4、人 W 口心非万狹早環雜 子之芳族5-6員環：：ί:^4個選自氧、疏或氮之雜原 子之4至7員環，如2 口3〜/二2個逐自氧」硫或氮之雜原 基、咕嘲-9-基、】2:PtffP比喃_2_基-、-3-基或-4- 1，2，J，4 -四虱 4 p林-i _ 基 或-4_基、9 1〇 一与γ、 廿 2_基、·3-基 ，i0- —虱吖哫-9-基或-10_基、2 3 — & # 硫吡喃-2-基ί其七」# / ，-—虱本弁 去 土〆口 __ 土、或二苯幷硫吡喃-4 β基。、 田 C ] -6) fe基時之有用實例爲甲基、 基、異丙基、丁基及異丁基。 基、丙 田代表（C3 _6)烯基時之有用實例爲烯丙基。 田R代表（C3 _ f))炔基時之有用實例爲丙炔基。 ’ 當R3代表視情況取代之芳族基時，其較好代表 或經1或2個選自鹵素、（c Α 3 /ρ 、Γ卜 耳代 一 u ^ (Li'4)k基及（ci-4)烷氧基之取 基取代之2-萘基或苯基。 代 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 當R。代表視情況取代之芳族基時之有用實例爲2•关某 苯基、氟苯基、3-氟笨基、4-氟苯基、3,4-二氟笨^、 五氣苯，基、2 -氟爷基、3 _氣苯基、扣氣苯基、3 ^ 土、、2，5 -二氯笨基、2 _溴苯-基一、3 _溴苯基、4 _溴笨基、） 曱基笨基、3_甲基苯基、4 -甲基苯基、2 -甲氧笨基、3_甲 氧笨基、4 -曱氧苯基、3-三氟曱基苯塞及仁三氟甲基笨， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） 505623 五 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
、發明説明（基。 時=:取=)燒基、(C“)晞基或(c“)块基 ,p . — ' 1馬可馬未取代或在苯基上經1或2個自素、二4)=及(Cl-4)烷氧基取代之苯基(u烷基及聯苯 卷（C 1 _ 4 )烷基，例如芊其 ^ 7甘 芙 甘.1基、2_奉乙基、2_苯丙基及2-硫苯 ""”他貫例爲（C3-6)環烷基（Cy)烷基如環丙基甲基。 當以表視情況取代之雜芳族基時之有用實例爲2“密咬基0 ^之特別有用實例爲氫及（〇ι·6μ先基如甲基或乙基。 之特別有用實例爲氫及（Ci6)烷基如甲基或乙基、 之特別有用實例爲（〇卜6)烷基如甲基。 R. <更特別有用貫例爲氫、（Ci 6)烷醯基如乙醯基、苯 甲s&基、（Cu)烷基如甲基及（C3-6)環烷基（Cu)烷基如 環丙基甲基。 . ’ 政V之更特別有用實例爲氫、（（：1·6)烷基如甲基及（Cry % k基（C丨·4) j：完基如環丙基甲基。 R6之特別有用實例爲氫、甲基及乙基。 R(a足特別有用實例爲氫、甲基及乙基。 R 、Rs、R9及R10之更特別有用實例爲氫、（U烷基 如甲基，及視情％斧代之芳族基如苯基。 依據本發明之特別類化合物爲其中 (a)R 代表氟、x〇r。、、sc^H CN或P〇3r26且r2代表氫：或 四唑-5 -基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •f
、1T -12- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚 505623 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ B-7 Τϋ —— -- 五、發明説明（） (b) R1及R2各代表氟：或 (c) R1及R2合而代表二〇、或= cr8R9 :或 (d) R1及R2代表胺基及另一個代表羧基之化合物。 R1及R2特別有用者爲： U)Ri 代表氟、XOR3、xnr4r5、s〇3H、四唑 ^基、 CN〇〇3H2 : X代表化學鍵、CO或CH2 ,· R3代表氫原子 或（C!-6)烷基：爲未取代或個各選自_素、（Cl 4) 烷基及（C^4)烷氧基之取代基取代之苯基一：爲未取代或^ 苯環上—經1或2個選自_素、（Ci4m基及（c")貌氧基取 代之苯基（Ci·4)烷基或聯苯基（Ci·4)烷基：R4代表氫、 (Cl-6)烷醯基、苯甲醯基、（q-6)環烷基（Cl_4)烷基或 (Cl-6)烷基：及^代表氫、（C3-6)環烷基（Cm)烷基或 (C 1 · 6 ) fe基：及R 2代表氫；或 (b) R1及R2各代表氟：或 (c) r1&r2代表=〇、=N〇H或= CR8r9，其中r8&r9各獨 立代表氫原子、（c^6)烷基或可爲未取代或經個選自 自素、（Cm)，基及（Ci4m氧基之取代基取代之苯基： 或 (㈨…及112之一代表胺基及另一個代表羧基：或 (C)Rl 代表 I 、 CH2C〇〇R3a 、 CH2p〇j26a 、 nhconhra 或 N/HS〇2R3c: R3a代表氫或（ci6)院基：R3b 代表（Cm)燒基：Rh代表（c「6m基：r2代表氫：及R6a 各獨立代表氫或（C丨_6)烷基：或 ⑴R及R合而代表sCHCOOH、二CHP〇3H2 、 •13- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21 Ο χ 297公參）"" ~ — --------衣-- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁} -、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 川 5623 kl '-〜--_____ B*7 ___ 五、發明説明（11 ) — = CHP〇3(C2H5)2 或= CHCN。 此基中，R1及R2特別有用者爲： U)Ri代表氟：x〇R3 : XNR4R5 : s〇3H : ® 唑-5-基： CN或p〇3H2 : X代表化學鍵、cH2或CO : R3代表氫原 子；（C!·6)烷基：爲未取代或經1或2個各選自齒素、（Cl· 4) fe基及（C〗_4 )烷氧基之取代基取代之苯基··爲未取代或 在笨環上經1或2個選自鹵素、（Cl_4)烷基^(Cm)烷氧基 之取代基取代之苯基（Ci4)烷基或聯苯基（c—14)烷基；R4 代表氫、（Cu)烷醯基或（Ci 6)烷基：及!^代表氫或（Ci、） 烷基：及R2代表氫：或 · (b ) R及R2各代表氟：或 (c)R及R合而代表二〇、=n〇h或= CR8R9，其中R8及R9 各獨互代表氫原子、（C丨_ 6)燒„基或爲未取代或經1或2個各 ^自_ I、（ C 1 -4) fe基及（C 1 ·4 )坑氧基之取代基取代之苯 基；或 (d ) R 1及R2之一代表胺基及另一個代表羧基。 較好R 1代表氟、羥基、p 〇 3 Η2、甲氧基、胺基、疊氮 基、乙酸胺基、笨甲醯胺基、甲磺醯胺基、甲胺羰胺基、 Ν，Ν -二環丙基甲基、羧基、氰基或曱醯胺基及R2代表氫， 或 R 與 R2 合而代表二 〇、=n〇h、二 CHC〇2H、=CH2、 = CHP(^(C2H5)y=CHP〇3H2 或二 CHCN。 式I化合物實例包含： ·一 2 -胺基-4 -羥基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -氟雙環[3 · 1 · 0 ]己烷-2，6 -二無酸： , -14- 本適财國 (CNSTT^ 21Gx^T^rp~--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
'IT 12505623 Α7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（） 2 -胺基-4,4 -二氟雙環[3 . 1 · 0 ]己烷_ 2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -羧基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2,4 -二胺基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -胺曱基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -乙醯胺甲基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -氧代雙環[3 . 1.0 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -羥亞胺雙環[3 · 1 · 0 ]己烷-2，6二二羧酸： 2 -胺基-4 -亞磷羧基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -甲氧雙環[3.2 . 1 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -疊氮雙環[3 · 2 · 1 ]己燒-2，6 -二複酸： 2 -胺基-4 -苯甲醯胺基雙環[3 · 2 . 1 ]己烷-2，6 -二羧酸L 2 -胺基-4 -甲磺醯胺基雙環[3.2 · 1 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -曱胺羰胺基雙環[3.2 . 1 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 -胺基- 4-(N，N -二環丙甲基）胺基雙環[3 ·2. 1 ]己终-2,6-二羧酸： 2 -胺基-4 -羧亞曱基雙環[3 . 2 . 1 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2 _胺基-4 -亞甲基雙環[3.2 . 1 ]己烷-2，6 -二羧酸： 2 -胺基-4 -二乙基亞磷羧亞曱基雙環[3 . 2 . 1 ]己烷-2,6 -二 羧酸： 2 -胺基-4 -亞磷羧亞甲基雙環[3 . 2 . 1 ]己烷-2,6 -二羧酸： 2-胺，基-4-氰舍甲基雙環[3 ·2. 1]己烷-2,6-二羧酸： ί 2 -胺基-4 -氰基雙環[3 . 2 · 1·]已烷-2,6 -二羧酸：及 2 -胺基-4 -甲醯胺雙環[3 . 2 . 1 ]己烷-2,6 -二羧酸。 特佳之式I化合物爲： -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X29*7公釐） 505623 A7 五、 發明説明（
1T β*7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (1 S ' 2 S ' ) R ' 6 R * ) - 2 -胺基_ 4 -氧代雙環[3」〇 ]己燒_ 2，6 -二複酸： [〇 . 1 . 0 ]己 fe - 2，6 -二#蔓酸； (15*，25*，5!1*，611*)-2_胺基_4_[順]_羥亞胺雙環 [J · 1 · 0 ]己- 2，6 -二 酸； (18'211'45*，58*，68*)-2-胺基-4-辱1雙環[3.1.〇]己 境-2,6 -二竣酸： (18'28'511'68*)-2-胺基-4-Z-羧亞曱基雙環 (lS’JS ‘，5R'6S*)-2 -胺基-4_ 亞甲基雙環[31〇]己 烷-2,6 -二複酸。 該等化合物爲特別高效力之代謝營養穀氨酸受體調節劑。 本發明包含式I化合物之醫藥可接受性鹽。該等鹽可與分 子之酸性或鹼性部份有關聯地存在且可以酸加成鹽了二 級、二級、三級或四級銨鹽、鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽存 在。迥常fe加成鹽之製備係使酸與式！化合物反應。鹼金 及鹼土金屬鹽之製備通常係使所需金屬鹽之氫氧化盥 化合物反應。 上 人式1 慣用以形成此種鹽之酸包含無機酸如鹽酸、氫溴酸、— 碘酸 '硫酸及噚以及有機鹽如對-甲苯磺酸、* = 氫 '、 〒^酸、莖 S文、對-溴笨績酸、碳酸、琥为酸、檸樣酽、# ^ 又 本甲酸及r 酸，及相關無機及有機酸。因此此種醫銥 • G枝為木可接雙鹽包本石六 鉍鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽〈 —η' 他敗氣鹽、瑪 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .籲衣 訂 505623 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B*7 — -五、發明説明（） 酸鹽、按鹽、瑪酸單氫鹽、嶙酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦$粦 酸鹽、氯化物、溴化物、破化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸 鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚 酸鹽、丙块酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、破ίό酸鹽、辛二酸 鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、丁決-1,4 -二酸鹽、 己烷-1,6 -二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯甲酸 鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲_氧基苯曱酸鹽、 酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸 鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、a -羥基丁酸鹽、乙 醇酸鹽··蘋果酸鹽、酒石酸鹽-、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、茬- 1 -磺酸鹽、茬-2 -磺酸鹽、扁桃酸鹽、鎂鹽、四甲銨鹽、 鉀鹽、三甲銨鹽、鈉鹽、甲銨鹽、鈣鹽等鹽類。 式I化合物之醫藥可接受性易代謝酯及醯胺爲可在體内水 解而提供該式I化合物及醫藥可接受性醇或胺之式I化合物 / 之酯或醯胺衍生物。易代謝酯之實例包含與（C i _6)烷醇形 成之酯，其中烷醇部份可視情況經（C i _ 8 )烷氧基取代，例 如甲醇、乙醇_、丙醇及曱氧乙醇。易代謝之醯胺實例包含 與胺如甲胺形成之_胺。 依據另一目的，本發明提供一種製備式I化合物之方法， 包括： (a )使下式化倉，物或其鹽水解： ' r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 五、 發明説明（ 15 kl B7
u R
II 其中R代表氫原子或醯基及R12代表羧基或酯化羧基： (b)使下式化合物或其鹽水解：
R
III (請先閲誇背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 其中R代表羧基或酯化羧基，及Rl4及Rl5各獨立代表氫 原子、（C2_6)境醯基、（Ci 4)烷基、、（C3 4)烯基或苯基 (Cl-4)坑基其-中苯基，爲未取代或經_素^^)烷基或（cU4) fe氧基取代：或 (C )使下式化合物或其鹽脱保護：
K
c〇 p17 -18 - 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規栳（210X 297公釐） ^5623 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 _ B7 16 ~ — -- 九、發明説明（） 其中R 1 8代表氫原子或氮保護基及R 1 6及R 1 7各獨立代表氫 原子或叛基保護基： 隨後，若需要及/或需要： (i)溶解式I化合物： (i i)使式I化合物轉化成其非毒性易代謝酯或醯胺：及/ 或 (1 i i)使式I化合物或其非毒性易代謝酯或醯胺轉化成其醫 藥可接受性鹽。 _ 羧酸及胺基之保護反應通常述於McOmie之有機化護 1，Plenum出版社（紐約，1973 )及Greene及Wuts之有機合 處-#諼基’第二版，John Wiley & Sons出版（紐約， 1 99 1 )。複基保護基實例包含烷基如甲基、乙基、第三丁 基及第三戊基··芳烷基如芊基、4 -硝芊基、4 -甲氧苄基、 3，4 -二甲氧苄基、2,4 -二甲氧芊基、2,4,6 -三甲氧芊基Λ / 2，4，6 -三甲基芊基、二苯甲基及三苯曱基：矽烷基如三曱 基石夕也基及第三丁基二甲基石夕院基：及晞丙基如晞丙基及 1 -(三甲基矽崞甲基）丙-丨_烯_ 3 -基。胺保護基實例包含醯 基如式RaC〇之基，其中Ra代表（Cl·6)烷基、（(：31〇)環烷 基、苯基（C丨_) 基、苯基、（C丨-6)境氧基如第三丁氧 基、苯基（C ! _ 6 )烷氧基或（C 3 · i 0 )環烷氧基，其中苯基可視 ’!>]九、纟气1或2個务’選自胺基、喪基、硝基.、齒素、（c〗6) 'j：完 基、（C ! ·6 ) 氧基、竣基、·( _ 6)坑氧羰基、胺甲醯基、 (C ! _6)烷醯胺基、（c】_ 6)烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、甲苯 績醯胺基及（C ! · 6)氟：ί完基。 、 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公茇） --------1ml衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505623 五 、發明説明（ ΤΓ A7 B? 經矿部中央標準局員工消費合作社印裂 n11較有用者爲氫、（C2_6m醯基如乙醯基及第三丁氧幾 基。 R12及R1，代表酯化幾基時較有用者爲（Ci6)燒氧幾基如 乙氧羰基。 R14及R15較有用者各爲氫或芊基。 R16及R17較有用者爲曱基及乙基。 R18較有用者爲第三丁氧羰基。 式Π化合物係在酸如鹽酸或硫酸 物例如氫氧化鉀存在下便利地水解 水中在自50至200。(：範圍之溫度進行 、式III化合物係在驗如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化U内 2鉀、，或鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鎖存在下便利地水 解。通:£反應介質包含水。溫度宜在5〇至15〇。〇之範圍。 式iV化合物可藉習知方法脱保護。因此，嶋保護基 可精水解移除。水解可在鹼例如鹼金屬氫氧化物如氫氧ς 鋰、鈉或鉀或鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鋇存在下，使弋 IV化合物加熱而進行。此水解宜在自1〇至3〇〇1之溫度^ 圍進什。芳烷羧基保護基可便利地藉氫化反應移除。气;： 反應宜藉ί吏式IV化合物與氫在VIII族金屬㈣例如绝觸媒 如鈀/碳存在下反應而進行。此反應之適宜溶劑包含醇如 乙醇。，反應宜存自0至丨00Τ：之溫度範圍進行。酿基7“ 保護基亦便利地藉水解移除·，W如如移除烷羧基保確義户= 述者第三丁氧羰基便利地使用無水氯化氫於溶劑如 S旨中移除。 ‘ 或驗如驗金屬氫氧化 水解宜在含水溶劑如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .噸. 、1Τ I# -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（210父297公犮） 505623 Μ Β-1 五、發明説明 18 式11化合物之製備可籍使式V化合物：
rj R
K
V 與鹼金屬氰化物如氰化|2、# t 一 應。亦發現可有利地在超音波：二Z化銨如氣化i 鹼金屬氰化物在適宜稀㈣乙广因此自化銨' 氧化-混合。接著混合二:ίΓ她 合物並再照射混合物。“一，隨後添加式-V彳 料映t體異構物胺基猜之.所得混合物在適宜驗例如月 二二 胺存在下及在適宜溶劑如m存在下》 =劍反應，而得非對映立體異構之畴基腈之混合物 :㈣對映立體異㈣可便利地以'例如層析法自混合4 中分離。 ’ 匕合物可於含水醇如含水乙醇中，使式V化竭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 驗至屬泉化物如I化押、#斗、力π山 < >1氰化鋰鈉或鉀及碳酸銨反應而製備。4 怒且在自J5主150 c之溫度範圍進行。若需要，接著★ 11丄化貪物可使，例如式尺^丨或…〜及/或^⑴ R )Br之適宜化合物烷化或醯作。 或者，式ίΠ化合物可由類似於本技藝悉知之方法之程/ 由F式化合物製備： 、 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210x 297公楚） 505623
五、發明説明（ Η 0
RJ
VI 請 先 閲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因而，例如式中R 1代矣〜 — 物可藉式VI化合物盥、Γ 基及R2代表氫之式111化合 式中R I代4”逆’、刎如獨氫化鈉反應而製備。 ^ Ιπ^ν碘二子口 中5代表離去原子或基，如氯：溴或 、.、S 5…甲本磺醒.氧基）在鹼如氫化鈉或第三丁醇鉀存 下反愿而製備。此反應宜在自〇至1G(TC之溫度範圍内進 仃。通：ϋ溶劑包含醯胺類如二甲基甲酿胺、亞諷類如二甲 基亞砜及醚m如四氫呋喃。·或者、，，此化合物可利用 Mitsunobu化學法製備，如述於BuU以⑽s〇c】叩心，4〇, 2380， 1967 。 式中R 1及R2均代表氟之式II、111或I V化合物之製備，係 使式中R1及R2倉丨而代表=〇之式π、ΙΠ或丨v對應化合物分 別與氟化劑如三氟化二乙胺-奉〜硫或三氟化二甲胺基硫反應 而得，係依據 J·〇rg Chem·，50, 1599, 1985 及 Tet. Lett., 34 (3 1)，4917, 1993所述方法進行、此反應宜在溶劑如二氯 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公趁） 背 面 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 川 5623 第87107483號專利申請案 中文說明書修正頁(91年3月）
發明説明 ¥ 甲烷或四氫呋喃中，在自〇至50。(：之溫度範圍内進行。或 者，氟化劑為在三氟乙酸中之氟化氫及與鋅粉之
Chem· Soc· Perk· Trans· 1，3, 335, 1993 )。或者，其中與 R2合而代表=〇之式Π、ΠΙ或IV化合物可藉與 HzSCHAHdH反應再與Βίν乙酸錯合物反應而轉化^二 硫環戊烷（J. Org. Chem. 51，3508，1986)。 式中R1及R2合而代表=NOR6之式Π、ΠΙ*ιν化合物之製 備可藉由式II、III或IV對應化合物與式H2N〇R6之羥胺或 其酸加成鹽，在鹼如氫氧化鈉、乙酸鈉或三乙胺存在下反 應。此反應宜在自0至5 0 c溫度範圍内，在極性溶劑如乙 醇，含水乙醇或二甲基亞砜中進行。 式中R1代表胺基及R2代表氫之式Π、ΠΙ或IV化合物可藉 使式中R1及R2合而代表=Ν0Η之式II、III或IV對應化合物 還原而製備。適宜還原劑為在貴金屬觸媒如鈀/碳或阮尼 鎳、氫化鋰鋁、硼烷或鋅與乙酸存在下之氫。或者，其可 藉使式中R1代表疊氮基及R2代表氫之式Π、Π][或IV化合物 還原而製備。還原宜使用三苯膦在含水四氫呋喃存在下， 在自0至100 °c之溫度範圍進行。 式中R1代表NH2之式II、III或IV化合物可經烷化或醯化 而得其中R1代表NR4R5之對應式II、III或IV化合物，例如 藉使用式R4Z2或R5z3(其中Z2及Z3代表離去原子或基如氯 原子或對-甲苯磺醯氧基）之化合物烷化；使用醛或酮及還 原劑如氫硼氰化鈉之還原性烷化反應，或使用醯基鹵或酸 酐之醯化反應。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 505623 A7 B-7 五、發明説明（） 式中R1代表NHC〇NHR3b之式II、III或I V化合物之製 備’可使其中R 1代表胺基之式Z 、n Z或I V對應化合物與式 ' R - Ν - C - 0之異氰酸g旨反應。便利之溶劑包含二氯曱燒。 式中R1代表NHS02R3c之式II、III或IV化合物之製備， 可使式中R 1代表胺基之式Z、π丨或I V對應化合物與式 R3es〇2Z4續SS自（其中Ζ4爲例如氯或溴）反應。此反應宜在 驗如三乙胺存在下及於溶劑如二氯甲烷中進行。 式中R 1代表氟及R2代表氫之式][][、π}或Z V化合物之製 備，可使式中R1代表羥基及R2代表氫之式π、^丨丨或…對 應化合物與三氟化二乙胺基硫或三氟化二曱胺基硫依據Tet.
Assym·，4(2)，161，1994之方法反應。此反應宜在自2_〇至 5 0 C之溫度範圍，於溶劑如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃存 在下進行：·或者，醇可在鹼如三乙胺存在下依Syn.，3, 273, 1994所述方法與氟化鈽及四丁銨反應。另一種便利氟化劑 爲聚_(4-乙晞基吡啶鑌）聚氟化氫（Syn· Lett., 5, 267, 1990)。 ， ， 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 --------^0界-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 式中R1代奉CN或疊氮基之式η·、Ιπ或…化合物之製 7，可使式中111代表羥基之式Π、Π!或…對應化合物與烴 績醯Fl如對.甲苯伽氯或Μ醢氣例如在心作爲反應溶 劑中反應’再與氰化物鹽如氰化神，或與叠氮鹽如疊氮化 物例如在二曱辱亞砜作爲反應溶劑中反應。 式中R代农沒基足式：[丨、π μ或丨V化合物可藉使對應之腈 水解而製備。所得|基化合物若需要接著可藉習知方法醋 化或轉化成式C〇NR4R5之醯胺。' ‘ 曰 -24- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210χ29フ公楚） 505623
第87107483號專利_請案 A7 B7 中文說明書修正頁(91年3月） 五、發明説明（22 ) 式中R1代表CH2NR4R5之式II、III或IV化合物之製備， 可藉例如在鈀/碳或阮尼鎳存在下之氫化反應使對應之腈 還原，接著若需要如上述般烷化、還原性烷化或醯化。 式中R1代表四唑基之式III或IV化合物之製備，可使式中 R1代表CN之式III或IV對應化合物與疊氮化物如四丁基三 疊氮化物反應而得。 式VI化合物之製備，可使下式化合物：
與氧化劑例如瓊斯（Jones)試劑（Cr〇3，H2S〇〇反應而得 式V Π化合物之製備，可使下式化合物：
與鹼金屬氰化物如氰化鉀及碳酸銨反疯， 式R B r或R B r之化合物予以境化或酶化
用式R 4Βγ或R 接著若需要使 -25- 505623 kl m 五、發明説明（ 式中R!及R2合而代表二CR8p9 ' 4 制備} R又式II、III或IV化合物之 1備，可由式中R〗&R2人石 σ 代表Γ〇之式11、111或I V對靡 :5物以威提(wmlg)反應製備，例如與 ： 齒化物反應所形成之式ph3p=CR8R9化合物反鹿。…基 式中R1及y合而代表=CHC00R3b、=aip〇 二CN之式11、111或1V化合物之製備，可由威瓦I艾蒙 (°rth_Em_s).反應由式中R1及y合而代表=0之式 II、ITI或I v對應化合物製備 — 例如與二烷基亞磷羧基乙酸 -…驗金屬鹽·，如二乙基·亞嶙幾基 之 亞甲基二膦酸四烷酯如亞甲： ， 内皿 一r t 肀基一駟鉍四烷酯或氰甲基膦酸 一烷g日之鹼金屬鹽如氰甲基鱗 P G S曰又鈉鹽反應。此反 角=在:水溶劑如無水甲笨中進行。R6a所示找基可藉水 角午例如使用酸如三氟乙酸或鹽駿而移除。 化irr2合而代表(CH山p〇3R、之式!卜⑴或iv 下備’可藉例如在νπι族金屬觸媒純/'碳存在 =1化反應〈還原反應由式中R1及！e合而代表 = chP〇3R、之式„、⑴或IV對應化合物製備。 式VIII化合物之製備，可使下式之化合物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ή ο A7 B-7 五、發明説明（24 ) ' 與硫醇如N -乙醯基_ l -半胱氨酸、鹼如硼酸鈉及二芳基 二晒化物如二苯基二硒化物反應而得。· • 式1X化合物之製備，可使下式化合物： .Η
Μ過氧化物如弟二丁基過氧化風反·應而得。 式中R 1代表Ρ〇3 R/且各R6代表（C〗_6)烷基之式v化合物 之製備可在酚存在下，使式X化合物與三烷基亞磷酸酯如 二乙基亞轉酸g旨反應。 式中R1代表SO; Η及R2代表氫之式III、IV或v化合物之 製備，可使用如過氧化氫及硫酸（Chem. Pharm. Buli. 197 1 i9，2 2 22 )、硝酸（J· 〇i’g. Chem.，1961，26，82)或過氧化礼 及乙酸（Helv. Chem. Acta. 1986, 349，322)，使式中 代表 SH及R2代表氫之式in、IV或V對應化合物氧化。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R1代表SH之式III、IV或V化合物之製備，可使式 中R1代表苄硫基之式I π、I v或v對應化合物於液態氨中與 鈉反應而脱羊奉化（Angew. Chem. 196.7，6, 698 ; 〇rg s》， 1986, 65, 215)〇 -- ' 式中R 1代表苄硫基之式V化合物之製備，可在驗如二乙 胺存在下使式X化合物與苯硫醇反應。' -21 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210、乂 297公釐） 五 '發明説明（ 25 A7 B-7 + :明瞭式vm化合物相當於式中Ri代表羥基及r2代表氫 ’ V化'物。其他式V化合物可由式V 111化合物藉保護 :基再依類似於本技藝悉知程序使所得經保護化合物轉化 成式V化合物而製備。 式x化合物之製備，可使式XI化合物：
(請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印製 钍6胺存在下與破二甲基n完反應而得梦燒基晞醇 醚，再使該矽烷基晞醇醚與乙.酸鈀反應。或者，可使式幻 化合物與碳酸稀丙醋甲醋在乙酸鈀(⑴存在下反應而製 備。反應宜在無水乙腈中進行。 ’ 式X I化合物爲已知且可使八環戊晞、_ b酮與羧基保護之 (二甲基亞硫烷基）乙酸酯反應而製備、。適於此反應之=劑 包含芳族烴類如甲基。可藉層析法單離所需之非對映立體 產物。 式I V化合物可藉使式〖化合物爲保護而製備，例如在脱水 劑如亞硫醯氣令在下與醇如乙醇反應以使羧基保護，並使 所得酯如BokO反應而使胺基|護。式中R1&R2合而代表 〇（式I v化合物可藉類似於本技藝悉知方法之程序轉化 成對應之式I V化合物。 * -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )，A4規格（210X297公# )
iT 505623 A7 &7 五 、發明説明（ 26 式I化合物可使用習知方法解析，例如與、 形成結晶鹽。或者，使用光學活性起始：：性酸或鹼 之式I化合物。 衣備王光學純態 相信式II、III及IV化合物爲新穎且爲本發明另— 依本發明投藥之化合物特定劑量當然依特定戸户目的。 而決定，包含投與之化合物，途藥途秤，、Λ二竟特足例 ^ >口療之特定修# 及類似考量。化合物可藉各種路徑投藥，勹人 ·、 ^ 〜匕3 口月艮、.直 軔、經皮、皮下、靜脈内、肌肉内或I由？々斤上 J U劣异内路徑投藥。或者 化合物可藉連續滴注而投藥。典型曰劑 里补含約〇·〇1毫克 /公斤至約100毫克/公斤之本發明化合物。較好，曰, 量約0.05毫克/公斤至約50毫克/公斤，更好約〇」毫克> 公斤至約25毫克/公斤。 各種生理功能顯示可藉興奮·性胺基酸傳遞之過量或不適 靣刺激作用而影響。本發明式I化合物相信具有處理哺乳類 有此病況之各種神經學障礙，包含急性神經學障礙如心臟 旁通手術及移植後之腦缺陷.，中風、腦絕血、脊髓損傷、 頭損傷、出生-前後氧不足、心動停止及低血糖神經損傷。 式I化合物相信具有處理各種慢性神經學障礙，如阿兹海默 氏疾病、f 丁頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS、謗 發之癡呆、眼損傷及視網膜病，認知力障礙及原發性及藥 物誘發，之帕金泰/氏症。本發明亦提供治療該等障礙之方 (; 法’包括對需此治療之病患投輿有效量之式I化合物或其醫 藥可接受性易代謝酯或醯胺或其醫藥可接受性鹽。 本發明式I化合物亦相信具有可治療哺乳‘類因穀氨酸功能 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505623 A7 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 不足之各種其他神經學障礙，包本 .R ^ 、 匕。肌肉經攣、搐搦、偏頭 ，水禁、戒除煙瘾、精神病（如精神分裂症卜阿片刀、 耐力及戒除、焦慮、呕吐、腦浮腫、慢性疼痛、及遲^ 運動困難。式1化合物亦可作爲抗抑㈣及止痛劑。因此本 發明耶提供一種治療該等障礙之方法，包括對需此治療之 投與枝量之式！化合物或其醫藥可接受性易代謝醋或 6&胺或其醫藥可接受性鹽。 化合物調節代謝營養性穀氨酸受體功能：能力可藉檢視 其於細胞中影響cAMP產生（mGluR 2，3，4，6，7或8)或 π I肌知水解（mGluI^或5 )而表現該等個別人類代謝營養 性穀氨酸受體（mGluR)亞型加以證明。（D D Sch〇epp等人
Neuropharmacol.，1996, 35, 1661-1672 及 1997, 36, 1-1 1 )。 本發明化合物較好經調配後投藥。因此，本發明另一目 的係有關一種醫藥調配物，包括式I化合物及醫藥可接受性 $體、稀釋劑或賦形劑。本醫藥調配物可使用悉知且易獲 侍 < 成分以已知程序製備。製造本發明組合物中，活性成 分m常與載體-混合，或以載體稀釋或包封於載體中，且可 主％、囊、樂囊、紙或於其他容器中。當載體作爲稀釋劑 寺其可爲作爲活性成分之載劑、賦形劑或介質之固體、 半固體或液體。此組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、錠片、 藥囊 '烏囊劑）巧酏劑、懸浮液、乳液 > 溶液、糖漿、氣 "谷L 叙賞、其含有例如達·ι 重量％之活性化合物，軟及 硬明膠勝囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑。 適S载體、賦形劑及稀釋劑之某些實#包含乳糖、葡萄， - 30- )Α4規枋（210x 297公釐） (請先閲後背面之注意事項再填寫本I)
505623 A7 — B-7 ~ " 28 ' -----^五、發明説明（） 糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸 鈣、藻朊酸鹽、西黃葦膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、曱基纖維素、羥基苯 甲酸甲酯及丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦油。調配物又可包 含潤滑劑、澄潤㈣、乳化劑及懸浮劑、保存劑、甜味劑或 矯味劑。本發明組合物可利用本技藝悉知程序調配成對病 患投藥後可快速、持續或延遲釋出活性成分者。 此組合物較好調配成單位劑型，各劑型含有約5毫克至約 500毫克，更好約2 5毫克至約300毫克活性成分。，，單位劑 型表示適合作爲人類或其他哺乳類之單位劑量之物理分隔 單位，各單位含有經計算以產生所需療效之預定量活性物 質，以及適宜之醫藥载體、稀釋劑或賦形劑。下列調配例 僅用以説明而不欲限制本發明之範圍。 碉配例1 / 使用下列成分製備硬明膠膠囊·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .«冬· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 量（毫克/膠囊） 活性成分 一 ^ \ yu X 以夕 / ---- 250 乾澱粉 200 硬脂酸鎂 復 合計 460 毫克 ____ / ， « 上述成分經混合並以460毫· t量塡 :入硬明膠膠囊。 調配例2 如下製備各含6 0毫克活性成分之鏡劑*、 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ〇Χ297^7 刈5623 A7 B5 五、 發明説明（ 活性成分 澱粉 微晶纖維素 聚乙烯巧1：哈燒酉同 羧甲基澱粉鈉 硬脂酸鎂 滑石 合計. 60毫克 45毫克 35毫克 4毫克 4.5毫克 〇.5毫克 _ 1毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 濟 部t 央 標 準 局 消 合 作 社 印 成刀澱切及纖維素通過美國4 5號網目網篩並充分 混合。聚乙晞吡咯烷酮之溶液與所得粉末混合，再通過美 國14號網目網篩。製得之顆粒在5代乾燥並通過美國18 I ’同目...罔篩。接著使叛甲基殿粉鈉、硬脂酸鎂及滑石先通 過美國6 0唬網目網篩後，再添加至顆粒中，混合後製錠機 上壓縮產生各重1 5 〇毫克之鍵劑。 下列貫例進一步説明本發明化合物及其合成方法。 於下列中使J下列縮寫：EtOAc，乙酸乙酯：THF，四 氫吱喃：Boc，第三丁氧羰基：B〇C2〇，第三丁氧羧酸 酐：Et〇H，乙醇：Et2〇，乙醚：DBU，1，8 -二吖雙環 [5.4 · 0]十一碳-7 -烯：及FDMS，場吸收質譜。 ， '、製備例1 臭化咬乙氧曱基二曱基疏鹽·一 溴乙酸乙酯（ 265克）及二甲基硫化物（1 14克）於丙酮（500 毫升）之溶液在室溫攪拌。3天後，過濾反，應混合物而單離 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公犮） 505623 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 . ----- B-7 "3〇 ' -————__ 五、發明説明（） 目的化合物，熔點88-90 3C。 製備例2 , (1 S *，5 R *，6 S * ) 2 -氧代雙環[3 . 1 · 〇 ]己烷_ 6 ·羧酸乙酯 含溴化碳乙氧甲基二曱基銳鹽（45.5克，198.6毫莫耳）之 甲表（3 5 0毫升）怒；手液以1，8 -二口 丫雙環[5 4 . 〇 ] Ί 石炭-7 _ 埽（30.2克，19 8.4耄莫耳）處理，所得混合物在室溫攪拌， 1小時後’反應混合物以2 -環戊烯-1 _酮（19.57克，238.4.毫 莫耳）處理。再1 8小時後，反應混合物加至LN鹽酸/氯化 鈉溶液中。所得混合物以乙醚萃取。合併之醚萃取液以硫 酸鎂脱水、過濾並眞空濃縮。濟留物使用矽膠層析法，以 1 〇 %乙酸乙酯/己烷至5 0 %乙酸乙酯/己烷線性悌度溶 離，得22.81克（6 8%)目的化合物，熔點3 6 - 3 8 °C。 FDMS ·· M/Z 二 168 (M，+)。 _ 對C9H1203計算分析値：C，64.27; H，7.19。實測値：C， 65.54, H, 7.1 卜 實例1 » 、 (1 S *，2 R *，4 S * , 5 R *，6 R * ) - 2 -胺基-4 -羥基雙環[3 . 1 · 〇 ]己 燒-2,6 -二複酸
1 OH
. -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公摄） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-HI衣. 、17 505623 Μ 五、發明説明（） (a ) 2 -氧代雙環[3 . 1 . 0 ]己-3 -烯-6 -羧酸（1 S *，5 R *，6 S * ) 乙酯。於含2 -氧代雙環[3 · 1 . 〇 ]己-6 —羧酸乙酯（3 7克，220 笔莫耳）及三乙胺（67克，660亳莫耳）之Ch2C12( 1升）溶液 中’在0 C下滴加破三曱基矽垸（5 〇克，2 5 0毫莫耳）並攪拌 1小時。反應混合物以E 12〇稀釋，以NH4C 1飽和水溶液洗 “ ’以M g S〇4乾燦並濃縮得石夕'坑基歸醇酸（9 7 %)。於0 C下 在含矽烷基烯醇醚之3 00毫升c H 3 C N溶液中一次添加 Pd(〇Ac)2。所得反應混合物溫至室溫並攪拌隔夜。反應混 合物以EhO稀釋，經矽藻土過濾並使產物吸附至25〇克 Si〇2上。吸附之氧化矽置於氧化矽墊上端，以己烷/ EtO Ac ( 4 ·· 1 )溶離產物且所得粉紅色固體以£ 12 〇分散：得 29.4克（8〇%，I77毫莫耳）白色固體之目的化合物。 m.p. = 7 8 - 8 0 °C，FDMS : Μ + =16ό，對 C9H1()〇3 分析計算 値：C，65.05; H，6.07。實測値：c5 65.34, H, 6.10。 (a 1 ) 2 -氧代雙環[3 . 1 . 0 ]己-3 -烯-6 - #复酸（1 S *，5 R * , 6 S * ) 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醋之另一種製法。於配置有N 2入口及回流冷凝管之火焰 乾燥過之3頸3升圓底瓶中，添加含製備例2產物（1〇2克， 424党莫耳）之425毫升無水C Η 3 C N溶液、碳酸烯丙酯曱酯 (99克，848 ¾莫耳）及Pd(〇Ac)2(4.6克，20毫莫耳）。所得 反應混合物下降至預熱至7 0 °C之加熱浴中。當内部反應溫 度達40°C時，暴,體劇烈冒出並在反應完成3〇分鐘後停止逸 出。反應混合物以Et〇Ac(2升-)稀釋，經Si〇2(約250克）過 滤並減签濃縮’得8 0克粗產物。自1 〇 % Et〇Ac /己燒中再 結晶’得粗產物，各方面均與步.嗓（a )中所得者相同。 -34 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210><297公浼) 505623 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ ~3Σ Α7 (b ) 2 -氧代雙％ [ 3 . 1 . ο ]己 _ 3 _ 埽氧 _ 6 •羧酸（i s *，3 R *， 乙酯。含步驟（a)產物（1〇」克，6〇 8毫莫 耳）之·THF( 300笔升）落液在下依序以DBU(27 75克， 1 82耄莫耳）及第二丁基過氧化氫處理。所得反應混合物在 〇 C攪拌1小時，以EhO稀釋，並以1N HC1分配。產物以 EhO萃取，以MgSh乾燥，且所得固體以己烷/ Et〇Ac(9 : 1 )分散，得9.83克（8 9。/〇，54毫莫耳）目的化合 物。mp二 Η)2 - 104°C，FDMS : M-+1 = 18-2。對^仏。〇4分 析計算値：C, 59.34; H，5.53，實測値：C, 59·24; H， 5.53。 ’ (02-氧代-4-羥基雙環[3丨〇]己烷_6_羧酸 (1S*，4S*，5R*js*)乙醋。於含N-乙驢基_L_半胱氨酸 (25.64克，157 ci:莫耳）、硼酸鈉· 1〇h2〇(59別克，⑸ 毫莫耳）及二苯基二硒化物（0.δ2克，2 62亳莫耳）之水/ EtOH(l : 1 )( 500毫升）攪拌除氣體懸浮液中，添加，冬步驿 (b)產物之THF( 250毫升）。完成添加後，反應在室溫攪= 隔夜。—反應混合物以Eh〇稀釋並以Η"分配。產物以 EhO萃取，以HbO再以食鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。產 物以HPLC(己烷/EtOAc)純化，得7 91克（82%，43亳莫 耳）目的化合物。1^二60-62。(：，1^奶：1^、184二= C9H12〇4之分析計算値：c, 58 69; H，6 57，實測値：〔 58.70; H，6.34。 一 ’ (d ) 2，5 1 -螺乙内醯脲_ 4 _羥基雙環[3」〇 ]己烷_ 6 _羧酽 (1S*，2S*，4S*，5R*，6R*)乙醋：於含步驟（c)產物（7久= -35 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210X 297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -«衣
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KJ 3 A7 五 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 _ 阴__ 33 —-----~—- 發明説明（） ί«τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 克，40.7毫莫耳）之£〖〇八〇/：»20(1:1)(總體積1〇0毫升） 掩掉溶液中，添加NH2C〇2NH4(9.54克，122.2毫莫耳）再 添如KCN(3.97克，61.1毫莫耳）。添加完成後，反應混合 物在4 0 C溫熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，酸.化至 P Η = 3並藉眞空過濾移除所得沉澱物，產生非對映立體異 構物乙内醯脲之1 : 1混合物。自Et〇H (3 X)再結晶，得 0.79克（3· 1毫莫耳，8%)所需非對映立體普構物。mp = 201 - 2〇3°C，FDMS : M、1 二 255，對 · 〇·6Η2〇分 杆計算値：C, 49.85; Η，5.78; Ν, 10.57。實測値：C，49.60, Η, 5.68; Ν，10.38。 一 (e ) ( 1 S * , 2 S *，4 S *，5 R * , 6 R * ) - 2 -胺基-4 -羥基雙.環 [3 . 1 . 0]己烷- 2,6 -二羧酸。含步驟（d)產物（0.35克，1.38 堂莫耳）之1 N N a〇Η ( 1 5毫升）溶液回流加熱隔夜。反應混 合物冷卻至室溫並調整至ρ Η二8。過濾所得固體並丟棄/ 液再以IN Na〇H調整至ρΗ=12並施加至Bio-Rad@ AG1-陰離子交換樹脂（乙酸酯態轉化成氫氧化物態）。產物以 3N乙酸溶離：得0.25克（90%，1.2毫莫耳）目的化合物。 mp = > 275 〇C。FDMS : ΙνΓ+1 二202。對(：8^111购5 · 0.25 Η20 分析計算値·· C, 46.72; Η，5.64; Ν, 6.81。實測値：C, 46.68; Η, 5.72; Ν, 6.59。 ， 、、， 實例2
V (1 S*，2S '5R*，6R*)-2-胺-基—-4 -氧代雙環[3 · 1 ·0]己烷-2，6 -二幾酸 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公浼) 34505623 Α7 Β-7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（）
(a )2-(3，-苄基-5，-螺乙内醯胺）-4_羥;^雙環[3· 1.0]己 烷-6 -羧酸（1 S * , 2 S * , 4 S * , 5 R * , 6 R * )乙酯。_於含實例1步 驟（〇產物（14.5克，78.7毫莫耳）之£1〇《[/：92〇（2:1)(總 體積150毫升）之攪拌溶液中添-加NH2C02NH4(18.42克， 236毫莫耳）再添加KCN( 7.68克，118毫莫耳）。添加完成 後，反應混合物在4 0 °C溫2天。反應混合物眞空濃縮，以 Et〇Ac/ IN HC1及食鹽水分配？以EtOAc萃取乙内醯脲之混 合物，以MgS〇4脱水並濃縮。粗乙内醯脲再於D M F ( 5 0毫 升）中復原，再以NaHC〇3( 16.85克，200毫升）之形式於室 溫下攪動，再連續添加_基溴（12.6克，7 3.5毫莫耳）。反 應混合物在1 〇〇 °C加熱隔夜。反應混合物以Et〇Ac稀釋並以 〇.5N HC1分配。乙内醯脲以EtOAc萃取，以H2〇再以食鹽 水洗，以MgS04脱水，並經HPLC(己烷/EtOAc)純化，得 5.14克（19%，14.9毫莫耳）目的化合物。FDMS : M〜344。對 Ci8H9qN9〇5之分析計算値：C，62·78: H，5.85; ， "r ~ Ν，8.13。實測値：C，62·97 ;-HT 5.97; Ν，8.06。 (b ) 2 - ( 3、苄基-5 ’ -螺乙内醯腸）-4 -氧代-雙環[3 . 1 . 0 ]己 烷-6 ·羧酸（1 S *，2 S * , 5 R *，6 R * )‘乙酉旨。、含步驟（a)產物， -37- 本纸張尺度適用中標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂 297公趁1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505623 A7 35 -------------- 五、發明説明（） (1.03克，3.0毫莫耳）之丙酮（2〇毫升）0溶液以瓊斯 (Jones)試劑（約 2M，7.5 毫升-Cr〇3，H2S.CU，h2〇) 一次 .處理並在室溫攪拌2小時。添加2 —丙醇（2毫升）以終止氧化 劑。反應混合物再以Et2〇稀釋，快速流經矽藻土及Si〇2 塾’並濃縮產生0·90克（88%，2.6毫莫耳）目的化合物。 FDMS : M 二342 ° 對 C18H18N205 分析計算値：C，63.15; Η 5·30; Ν, 8·18。貫測値·· c, 62 87; Η，5 56;〜Ν, 8 26。 (c )依循貫例1 ( e )之方法，使步驟（b )產物水解產生目的 化合物。 實例.3 / (18'211*，411*，58*，65*)-2-胺基雙環[3.1.0]己燒-2*，6- 一複酸-4 -膦酸單鹽酸鹽單水合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T P0
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (a ) 2 -氧代-4 -(二乙基）亞磷羧基雙環[3 . 1 . 0 ]己烷· 6 -羧 酸（1 S *，4R*，5S *，6S *)乙酯。實例 1 〇)產物（1.6 克，9.6 毫莫耳，），亞磷,,酸三乙酯（2.0克，12.0毫莫耳）於4.2克酚之 混合物在100 °C加熱隔夜。所4导反應混合物使用HPLC (己 烷/ EtOAc)純化，得2.7克（92%，8.9毫莫耳）目的化合 物。mp = 6 7-7(TC。FDMS : M + +1 二305 卜對 C13H2i〇6P 之 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犮） 505623 Α7 R-7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（36 ) 分析計算値：C，51.32; H，6.96，實測値：C，5111; η, 6.89。 (b)2-胺乙SS基-2-散基- 4- (二乙基）亞鱗複基雙環[31.0] 己烷-6-羧酸（1 S*，2R*,4R*，5S*，6S*)乙酯。KCN(3.2 克，49毫莫耳）、NH4C1(2.6克，49毫莫耳）及八12〇3(25 克）於C Η 3 C N之混合物在N 2下於Branson 3200超音波浴中 聲振1小時。接著添加步驟（a )產物（1.5克，4 · 9毫莫耳）並 再於4 5 °C聲振7 2小時。反應混合物經矽藻土過濾並且濾、液 濃縮至乾。所得中間物胺基腈溶於CH2C12中，冷卻至(TC 並以乙醯氯（0.5克，6.4毫莫耳-)及N，N -二異丙基乙胺（〇.8 克，6.4毫莫耳）處理。使反應在常溫進行1小時，接著混合 物分配於C H2 C 12及H2 0間。分離有機相，脱水（MgS〇4)、 過濾並減墨濃縮。粗產物以層析法（己燒^ / Et〇Ac )純化， 得1.0克5 5%)乙基-2-胺乙醯基-2-氰基-4-二乙基膦酸酯雙 壤[3 . 1 . 0 ]己烷-6 -竣酸酯（異構物a )及〇. 1 〇克（5 %)乙基-2 _ 胺乙SS基-2 -氰基-4 _二乙基膦酸酯雙環[3 . 1 . 〇 ]己燒_ 6 _複 S父醋（兴構物马）。（異構物A) : mp= 135 - 13 8 °C。FDMS : Μ +1= 373。之分析計算値：c, 51 61; H, 6·77; N，7.52。實測値：C, 51.89; H，6.78; N, 7.75。 (〇(18*，211*，411*，58*，68*)-2-胺基雙環[3.1.0]己烷 -2,6 -二羧酸_4，-，酸單鹽酸鹽單水合物。使步驟（1})產物 (異構物A)(0.08克’ 0.2毫莫耳）於3 〇毫升6N HC1中回流 4 8小時而製備目的化合物。濃縮粗產物並使用陰離子交換 管柱以1N H C1〉谷離而純化，收集q q 6克（9 9 %，〇 2毫莫耳）， -39- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁 4. 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210χ 297公楚） 505623 Α7 Β-1 五、發明説明（） 目的化合物。FDMS : Μ_+1=266。對 C8H12N〇7P · HC1· H20之分析計算値：C, 30 06; H, 4 73; N, 4 38。實測値： C，29.87; H，4.36; N，4.13。 * ’ 實例4 · (18*，25*，48*，511*，611*)-2-胺基-4-甲氧雙環[3.1.0]己 烷-2，6 -二羧酸 . H OMe ·
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#· 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (a ) 2 - N -第三丁氧羰基胺基_ 4 -羥基雙環[3 . 1 . 〇 ]己烷- 2，6 -二羧酸（1 S *，2 S *，4 S *，5 R *，6 R * )二乙酯。於含實例 / 1(c)產物（23.9 克，130 毫莫耳）之EtOH/H20(l : ί)(總體 積500 ¾升）攪拌溶液中，添加（nh4)2CO3(30.4克，390毫 „ 、 莫耳）再添加KCN(12.7克，195毫莫耳）。添加完後，反應 混合物在4 0 °C溫熱至反應完全。反應混合物冷卻至〇 °C， 以濃H C 1酸化至p Η二1，以EtOAc萃取非對映立體之5，-螺 乙内si：脲混合物。合併所有有機相，以食鹽水洗，以 MgS〇4脱水並減壓濃縮，得粗乙内醯脲之1 : 1混合物。此 7 ，， Γ 粗5 ’ -螺乙内醯脲（27.9克，1 1·θ毫莫耳）混合物於2N NaOH (2 7 5毫升）中回流加熱5天直至以T L C判斷反應完全。反應 混合.物冷卻至0 °C，以濃H C 1酸化至p Η〒:I再眞空濃縮至 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公釐) 、1Τ &7 &7 38 505623 五、發明説明（ 乾。所得固體再構成於100% Et〇H( 500毫升）中並冷凍至ο Τ。接著在使反應溫度維持在1 〇 °C之速率滴加S0C12( 120 克，1莫耳）至反應混合物中。添加完成後，反應回流加熱 隔夜b再眞空濃縮反應混合物並再構成於飽和NaHC03水溶 液·· T H F之1 : 1混合物（總體積500毫升）中。接著於反應 混合物中一次添加Boc2〇（1 18克，550毫莫耳）並在室溫攪 拌隔夜。反應混合物於眞空中還原並以EtOAc萃取粗N -B 〇 c二乙醚。合併所有有機萃取液，以η 2 〇及食鹽水洗， 以Κ2 C Ο 3脱水並濃縮，得120克粗產物。單離兩種非對映 立體異構物並經prep-HPLC( 100%己烷至50% EtOAc /己 烷）純化，得〗0 · 1 2克（2 6 %，2 8毫莫耳）泡沫狀所需產物° FDMS : λΤ+ 1 = 358。對 C17H27N〇7之分析計算値：C， 57.13; H，7.61; N，3.92。實測値：C，56.84; Η, 7·64; N， 3.96。 / (b ) 2 - N -第三丁氧羰基胺基_ 4 -甲氧雙環[3 . 1 · 〇 ]己烷-2,6-二羧酸（15*,28*,48*,511*，611*)二乙酯。於含步驟 (a)產物（0.50_克，1.4毫莫耳）之THF(30毫升）〇°C溶液中， 一次添加N a Η ( 0.0 7克，1.7毫莫耳），接著滴加甲基換 (0.2 1克，1.5毫莫耳）。使所得反應混合物溫至室溫並攪拌 隔夜。反應以Η 2〇稀釋並以Et〇Ac萃取產物。合併所有有 機相，以食鹽7_}〇洗，以K 2 C Ο 3脱水，減壓濃縮並以P C - •’ r ' TLC( 10% EtOAc /己烷至90% EtOAc /己烷）純化，得 0.12克（0·32毫莫耳，23%)所需產物。FDMS : M — +l=372。對 C18H29N〇7*析計算値·· ‘C, 58.21; Η，7.87; -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 505623 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
39-----五、發明説明（） N, 3.77。實測値：C，58.69; Η，7·52; N，4.85 〇 (c) 2 -胺基-4-甲氧雙環[3.ι·〇]己燒-2,6-二致酸 (1S*,2S*，4S*，5R*，6R*)二乙酯。於含步驟（b)產物之 Et〇Ac(25毫升）〇°C溶液中吹入無水HC1氣體直至溶液達飽 和。所得反應混合物在0 °C攪拌1小時再減壓濃縮至乾。固 體溶於飽和NaHC〇3(aq)中且產物以EtOAc萃取。合併所有 有機相，以食鹽水洗，以K 2 C 0 3脱水，減壓濃縮並以卩(：-TLC( 10% EtOAc / 己烷至 1〇0〇/0 Et〇Ac)純化，得 〇 〇5 克 (0.18 毫莫耳，61%)所需產物。FDMS : M + +1 二271。h NMR (CDC13) : ^ 1.25 (t, J-7 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 1 Hz, 3H)，1.61 (t，J二3 Hz, 1H)，1.80-1.95 (br m 3H)，2.17:2.20 (m，1H)，2.46-2.50 (m，2H)，3.27 (s，3H)，3.85-3.87 (m， 1H)，4.15 (q, J二7 Hz, 2H)，4.24 (q，J二7 Hz，2H)。13C NMR (CDC13) : cM3.96，14.11，20.82, 3 1.90, 33.96, 40.17, 56.00, 60.69, 61.26, 64.63, 82.14，172.14，174.85。對 C13H21N〇5 分析計算値：C，57.55; H, 7.80; N, 5.16。實測値·· C， 56.04; H，7.70; N，5.81 〇 (d) (lS*,2S*,4S*，5R*,6R*)-2-胺基-4-曱氧雙環 [3 . 1 . 0]己烷- 2,6 -二羧酸酯。步驟（c)產物（0.04克，0.1 1 毫莫耳）在IN NaOH/THF 1 : 1溶液（總體積10毫升）中於 室溫攪拌隔夜：/反應混合物以6N HC1酸.化至p Η = 1並濃縮 r 至乾。所得固體再構成於pH-2之水中，施加至Dowex® 50X8- 100陽離子交換樹脂上，以10%吡啶/h2〇溶離，得 O. 012 克（3 7%，0.06 毫莫耳）目的產物‘。mp = >275 °C。， -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（2丨0X 297公H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 505623 A7 40 五、發明説明（ FDMS : M — +卜216。4 NMR (D2〇/K〇Ci) : 〇Μ·〇8-1·14 (m，2Η), 1.74-2.07 ’（m, 3Η)，3.05 (s，、3H)，3.65-3.75 (m， 1H)。對 C9H13N05 · 〇·2 NaCl分析之計算値：C, 47.64. Η * 1 ’ ^ 5.78;队6.17。實測値.：（：，47.75;；«，5.74;1^，7.49。 • 實 05 · (13*，25*，5 11*5611*)-2-胺基-4-氧戎雙環[3.1.〇]己烷-2 , ό •二複酸
CO Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (a ) 2 - Ν -第二丁氧羰胺基-4 -氧’代雙環[3」〇 ]己烷_ 2 , ^ · 一叙§父（15*，2 8'5 11*，611*)二乙酷。實例4(^)產物（〇〇5 克，1.4笔莫耳）足c H 2 C 12 ( 1 5耄升）溶液在室溫攪拌，一 次添加重鉻酸吡啶鹽（1.60克，4.2毫莫耳）。所得反應混合 物在室溫攪拌隔夜。反應以EtOAc稀釋並經矽藻土過濾以 移除鉻副產物。眞空濃縮濾液並經P(^T]LCn()% Et〇Ae/ 己烷至2〇% EtOAc/己烷）純化，得〇 49克（1 38毫莫耳， 98%)白色泡床產物。FDMS ··，十356。對 刀析计异値· C，57.46; Η，- 7~.〇9; Ν, 3.94。實測値：C， 57.60; Η，7.14; Ν, 4.03。 (b)(lS‘，2S'5R'DR*)-2•胺基 _4_ 氧代雙環[31〇] -43- 本纸张尺度通州T囤圏冢標準（CNS ) Λ4規枋（210X297公楚） 505623 A7 __ \¥1 -41 ~ -----五、發明説明（） 己烷-2,6-二複酸。步驟（a)產物（ο」？克，1 〇4毫莫耳）於 EtOAc ( 3 0愛升）之0 C落液吹入無水η c i氣體直至飽和。所 得反應混合物在〇 °C攪掉1小時再眞空濃縮至乾。所得固體 再構成於1 〇耄升IN Na〇H中並攪拌隔枣。反應混合物以6N HC1調整至pH = 2，施加至Dowex® 50X8_1〇〇陽離子交換樹 脂上並以1 〇 %吹哫/ Η2 0溶離產物。產物自η 2〇再結晶， 得0.06克（3 1 % ’ 0.30毫莫耳）所需產物。mp二分解>210 °C。FDMS : Μ + 1 = 200。對 c8H9N05 分坼計算値·· C， 48·25; H，4.55; N，7.03。實測値：c, 4819; H, (46; N, 7.16。 · * 貫例ό(18*，28*，511*，611*)-2-胺基-4-[反]-羥亞胺雙環[3.1.0] 己烷- 2,6-二竣酸及（lS*，2S*，5R*,6R*)-2 -胺基- 4-[順]-羥亞胺雙環[3. 1.0]己烷_2,6-二羧酸
-OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 N.
c〇2H H〇' N 反
c〇2H 順 (a ) 2 -胺基'4「氧代雙環[3 1 〇 ]己烷_ 2,6 -二複酸 (1 S *，2 S *，5 R *，6 R * )二乙酯 μ 實例 5 ( a)產物（〇 3 7 克， 1.0 4愛莫耳）於E t〇A c (：) 0堂升）之〇 °c溶液吹入無水η C 1氣 體直至飽和。反應混合物在0 °C攪拌1小時。反應混合物以 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（〔”5)/\4規格（210乂 297公浼） 505623 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7
BQ 42 — ~~—-—·~« 五、發明説明（） 飽和N a H C 03水;容液稀釋並以e 10 A c萃取產物°合併所有有 機相，以食鹽水洗，以K2 C 0 3脱水並眞空濃縮，得所需中 間物（0.36 克，1.4 毫莫耳，1〇〇〇/0)。FDMS : IVT+1：=256。 對〇1211171^〇5*0.2 112〇分析計算値：（：,5 5.68;11，6.78;]^, 5.41。實測値：C, 55.47; H, 5.91; N, 5.24。 (b ) 2 -胺基-4 -羥亞胺雙環[3 · 1 . 〇 ]己烷-2，6 -二羧酸 (15'25'411*，611*)二乙酯。於室溫下在含步驟（3)產物 (0·36克’ 1.4毫莫耳）及NaOAc(0.23克，2.、8毫莫耳）之 EtOH/H2〇3 : 1混合物（總體積20毫升）溶液中，添加羥 胺鹽酸鹽（0.15克，2.1毫莫耳）_並在80 T加熱1小時，添加 NaHC_〇3水溶液在反應混合物中，以Et〇Ac萃取產物，以食 鹽水洗，以K 2 C Ο 3脱水並眞空濃縮，得e及Z異構物之2 : 1 混合物。以 PC-TLC(10% EtOAc/己烷至67% EtOAc/ 己燒）純化得乾淨產物。反式異構物：〇18克（0 67毫莫 / 耳，56%)。FDMS : IVT+1 二 271。對 C12H18N205 · 0.35 CH2C12 之分析計算値：c，49.44; H，6.28; N, 9.34。實測 値：C，49.62; Η，5·89; N，9.39。順式異構物：0.09 克 (0.33 氅莫耳，2 8 %)，mp = 135 - 137 °C。FDMS : M + + 1 二271。對C丨2H I 8N2〇5 · 0.1己烷分析計算値：C，54.26; H， 7.0 1; N，10.04。實測値·· C, 54.03; H, 6.71; N，10.14。 (c)( 18*，28*,511*，6尺*卜2-胺基_4_[反]-羥亞胺基雙環 [3 . 1 . 0]己烷_2,6_二羧酸。-步_驟（b)之反式-肪（〇 13克， 0.48毫莫耳）在室溫下於1N NaOH : THF 1 : 1混合物（總 體積2 0毫升）中攪拌4天。再以η 2〇稀釋反應混合物並以， -45- 本ί氏張尺度適用中國國票準（CNS ) Λ4規枱（210Χ 297公釐）~~ ~ ' ' (請先閱請背面之注意事項再填离本頁) 4.
、1T 505623 第87107483號專利申請案 中文說明書修正頁(91年3月) 補充
j ΰΐ. 3. ^ i午f\
EtOAc洗滌產物（3X)以移除有機雜質。水層以1N HCi調整 至pH= 10並真空濃縮。固體再構成於Η"中並以陰離子交 換層析法（Bio-Rad® AG1-X8 :以3N Ac0H溶液）純化，自 H20/2-丙醇（1 : υ再結晶，得〇 〇7克（〇 33毫莫耳，68%) 產物。mp=分解 >260 C 。FDMS : M++l=215 。對 C8H1()N205 · 〇·15 Η20 分析計算值：C，44.3 0; Η，4·79; Ν， 12.91。實測值：C，44.53; Η，4.48; Ν，12.51。 (d)(lS*，2S*，5R*，6R*)-2-胺基-4-[順]-羥亞胺基雙環 [3.1.0]己烷-2,6 -二羧酸。利用0.085克（0.31毫莫耳）步驟 (b) 之順式_肟產物，而反應條件、操作及單離均同步驟 (c) ’ 件 〇·〇4 克（0.19 愛莫耳，60%)。mp:分解 > 2 5 0 °C。 FDMS : M++l=215。對 C8H10N2O5 · 0.15 NaCl分析計算 值：C，43.10; Η，4·52; N，12.57。實測值：C，43.46; H， 4.74; N，11.75。 實例7 (18*，211*，48*，53*563*)-2-胺基-4-氟雙環[3.1.〇]己烷-2，6 -二羧酸 Η
(3)2-〜第三丁氧羰胺基-4-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二 羧酸（13*，211*，43*，53*，68*)二乙酯。於含實例4(&)產 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 505623 A7 44 —-——_-^ --- 五、發明説明（） 物（0.50克，1.40毫莫耳）之cH2Cl2(25毫升）0。(：溶液中， 一次添加二乙胺基硫三氟化物（DAS τ )。使所得反應混合物 溫至室溫並攪拌隔夜。反應以1〇% NaHC〇3水溶液稀釋並 以EtOAc萃取產物。合併所有有機相，以食鹽水洗，以 K2C〇3 脱水並經PC-TLC(1〇〇/0 EtOAc / 己烷至20% EtOAc) 純化’得0.38克（1·〇6毫莫耳，74%)透明無色油之所需產 物。FDMS : JVT+1=360。對 Ci7h26N〇6 兰析計算値：c， 56.81; Η，7·29; N，3.90。實測値：c，56 79; η，7 42; N, 4. 1 1 〇 (b )2-胺基-4-氟雙環[3丨〇]己烷_2,6-二羧酸 (18'211*，48'58*，65*)二乙酯。步驟（3)產物（033 克，0.92毫莫耳）於EtOAc(3〇毫升）之〇。〇溶液通入無水 H C 1氣體直至飽和。所得反應混合物在〇。〇攪拌1小時，反 應混合物以飽和NaHC〇3水溶液洗並以Et0Ac萃取產物。合 併所肴有機相，以食鹽水洗，以K2 C Ο 3脱水並眞空濃縮， 得0.23克（〇·89毫莫耳，96%)所需產物。FDMS :
M、l:260。對 C12H17FN〇4 分析計算値：C, 55 59; H 7.00; N，5.40。實測値：C, 55.56; H，6.79; N, 5.21。 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 (c)(lS*，2R*，4S*,5S*,6S*)-2 -胺基-氟雙環[3」〇] 己烷-2，6 -二複酸。步骤（b )產物（〇. 12克，〇 46毫莫耳）於 IN NaOH : 丁HF，丨：1混合物（總體積20毫升）溶液在室溫 攪拌隔夜。接著反應混合物以6N HC1調整至pH=i2並經陰 離子交換層析法（Bio-Rad® AG1-X8離子交換樹脂，3N乙龄 作爲溶離液）純化。自Η 2 0 / 2 /丙醇（1‘ 丨）再結晶，得 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公楚） )05623 五、發明説明（ 4Γ A7 &7 0.04克（0.20¾莫耳，，49%)所需產物。mp二分解>26〇。〇。 FDMS : Μ + 1 =204。對 C8H1()FN04 · 0.45 NaCl 分析計算 値·· C，41.87; H，4.39; N，6.1〇。實測値：C，4191; η， 4·00; N, 5.76。 實钩8、 ·(18*;25*，4&*，511*，68*)-2,4-二胺基雙環[31〇]己烷- 2,6 -二羧酸 —
c〇,h ---------'·私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —(a ) 2 - N -第二丁氧羰胺基_ 4气對-曱苯磺醯氧基）雙環 [J.1.0]己烷-2,6-二羧酸（18* 28*,4§* 511*，611*)二乙 醋。對-曱苯磺醯氯（5.3克，28毫莫耳）添加至含實例4(a) 產物（5.0克，1 4毫莫耳）之吡啶（2 5毫升）溶液中且所得反 應混合物在罜溫攪拌隔夜。反應混合物以尽t〇Ac(i⑼亳升） 稀釋並以飽和。8〇4水溶液洗以移除吡啶。有機相以食鹽 水洗，以¥〇4脱水並減壓濃縮，得粗產物，#以$办層 析法（HPLC qa% Et〇Ac/己烷至5〇% Et〇Ac/己烷^ 化，得6.55克（9 1%，12·8毫莫耳）白色泡沫之所需產物。 FDMS : Μ·+1 二5 12。對C24H33N09S分析計算値：C, 56 35: Η, 6·50; N，2.74。實測値：C，56·48; H，6:44; N，2.60。 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ视枱（210X 297公#_ ) 505623 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 五、發明説明（） (b) 2-N-第三丁氧羰胺基-4-疊氮雙環[31 〇]己烷_2,6_ 二幾酸（15*，28*，4反*，511*,65*)二乙酯。含步骤（&)產物 (6·：)5克’ 12.4¾莫耳）及NaN3(2.42克，372毫莫耳）之 DMSO ( 1 5愛升）溶液在3 5 °C溫熱3天。反應混合物以η 2 〇 稀釋並以EtOAc萃取產物。合併所有有機相，以食鹽水 洗’以MgS〇4脱水並減壓濃縮，得粗疊氮化物，其經Si〇2 眞空過濾純化（20% EtOAc/己烷至50% Et0Ac/己烷）， 得4.68克（98%，12.2毫莫耳）蠟狀固體*之所需產物。 FDMS ·· Μ +1=5 12。對 C17H26N4〇6 · 〇.1 己烷分析計算 値·· C，54.06; H，7.06; N，14J33。實測値：c, 53·94; H， 6.88; N, 14.30。 (c) 2-N -第三丁氧羰胺基-4 -胺基雙環[3.1.0]己烷-2,6- 二羧酸（18*，28*，411*，511*，68*)二乙酯。三苯膦（2.90 克，1 1毫莫耳）一次添加至含步驟（b)產物（3.5克，9.2毫莫 / 耳）之T H F / Η 2〇（5 : 1 )溶液中並在室溫攪拌隔夜·。反應 混合物以EtOAc稀釋並以〇.5N NaOH洗（3Χ)。合併有機 相，以Η 2〇再以食鹽水洗，以κ 2 C Ο 3脱水，減壓濃縮並以 81〇2層析法（那1^:81〇2(10%£(0八(：/己燒至50%£1:0八。 /己烷））純化，得2.03克（62%，5.7毫莫耳）泡沫狀所需產 物。FDMS : Μ — +卜357。對C17H28N2〇6分析計算値：C, 57.30; H，7.92;、N, 7.86。實測値：C, 57.02; H, 7.73; N， 7.72。 — (句（15*，2 8*，4!1*，511*，68*)-2,4-二胺基雙環[3.1.〇] 己燒-2，6 -二羧酸。步驟（c )產物·‘於1N HC1中回流加熱隔， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) (請先閱竣背面之注意事項再填寫本頁) Φ
、1T V · 2 6 5 ο 5 A7 一 47 ' ---—-一~ __ 五、發明説明（） 夜。反應混合物以IN NaOH調整至pH = 2並以陽離子交換 層析法（Dowex® 50X8-100 : 1 0%吡啶/h2〇)純化。所得 產物自2 -丙醇/ Η2〇(1 : 1)中再結晶，得〇.〇9克（45%， 0.45毫莫耳）白色固體之所需產物。mp = >275 °C。FDMS : IVT+I 二 201。對 C8H12N2〇4 · 〇·5 H20 分析計算値：c
45·93; H，6.26; N，13.39。實測値：C，45.66; H，7.45; N 13.32 0 實例9 _ (lS*，2S*,4R*，5R*,6S*)-2-胺基_4-疊氮基雙環[3. i 〇] 己烷-2,6 -二羧酸 / . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 含貫例8(b)產物（0.25克，〇·65毫莫耳）之EtOAc(30毫升） 溶液冷凍至0 並充入無水H C 1氣體直至溶液達飽和。反應 混合物在0 C攪拌2小時，濃縮至乾且所得固體於川 NaOH : THF 1 : 1混合物（總體積2〇毫升）中於室溫攪拌隔 夜··。減壓移除T H F ,水溶液混合物以1N HC1調整至 PH=12，並以嗲灕子交換層析法（Bi〇'Rad® agi-XS :乙酸 酯態轉化成氫氧化物態，以.3N乙酸溶離)純化，得〇. 1〇克 (0.44笔莫耳’ 6 8 %)所需產物。爪p二分解> 2 7〇 °C 。 FDMS : M — +1 二227。對（：8Η10Ν:Ό4 · 0.2, AcOH分析計算 -50- 505623 A7 仏7 48五、發明説明（） 値：C，42.36; H，4.57; N，23.52。實測値：C，41.96; H， 4.54; N， 23.55 〇 _ ' 實例1 0 (lS*,2S*，4R*,5R*,6S*)-2 -胺基-4-乙醯胺基雙環 [3 · 1 . 0 ]己烷-2，6 -二羧酸
H ^HAC
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (a)2-N -第三丁最羰胺基-4 -乙醯胺基雙環[3 . 1 . 0]己烷- 2,6-二羧酸（18*，28*\411*,511*，68*)二乙酯。.乙醯氯 (0.09克，1.1毫莫耳）滴加至含·實例8(c)產物（0.35克，1.0 * > 毫莫耳）及三乙胺（0.20克，2.0毫莫耳）之CH2C12(20毫 升）0 °C溶液中，且使所得反應混合物溫至室溫並攪拌隔 夜。反應混免物以Et2〇稀釋，以NaHS〇4水溶液再用食鹽 水洗，以MgS〇4脱水並眞空濃縮，得粗乙醯胺，其以卩(：-TLC( 1 0% EtOAc /己烷至67% EtOAc /己烷）純化，得 0.35克（8 8%，0.88毫莫耳）白色固體之所需產物。mp=分 解 8 5 - 9 5 °〇。[0\48:1^+1=399。對(：19：»3(^2〇7分析計 算値：C，57.27; H，7.58; N-，子.03。實測値：C，57.41; H， 7.28; N，6.94。 (b ) ( 1 S *，2 S *，4 R * , 5 R * , 6 S * ) -· 2 -胺基4 -乙醯胺基雙環， -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29?公浼） 505623 μ \νι ΛΟ~" --------- 五、發明説明（） [J . 1 . 0 ]己- 2,6 ·二幾酸。含步驟（a )產物（〇 3〇克，〇 75 毫莫耳）之Et〇Ac ( 3 0毫升）溶液冷;東至〇。〇並吹入無水η c 1 氣體直至溶液達飽和。反應混合物在〇。(3攪拌2小時，濃縮 至乾，且所得固體於1N Na〇H : 丁 H F 1 : 1混合物（總體積 2 0毫升）中於室溫攪拌隔夜。減壓移除τ η F，水性混合物 以IN HC1調整至ρΗ = 2並以陽離子交換層析法（Dowex® 5 0X8-100 ’以1 〇%吡啶/h2〇溶離）純化。自h2〇/2 -丙 醇（〗.1 )再結晶’得〇 〇9克（〇 · 3 7毫莫耳，_5 0 % )所需產 物。mp 二 >275°C。FDMS : M —+1=243。· 0.3 NaCl 分析計算値：c, 46.24; Η，. 5.43; N, 10.78。實測 値·· C，45.93; Η，5.50; Ν, 10.88。 . 實例1 1 (1 S *，2 S *，4 R *，5民* , 6 s * ) - 2 -胺基-4 -苯甲醯胺基雙環 [3 . 1 . 0 ]己烷 _ 2，6 -二羧酸 ’
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (a ) 2,- Ν -第三丁氧羰胺基-4 -苯甲醯胺基雙環[3 . 1 . 0 ]己 知-2,6-二羧酸（18*，23*，4尺：^511*，65*)二乙醋。苯甲醯 虱（〇. 1 6克，].]毫莫耳）滴加至含實例g ( c )產物（〇 35克， 1.〇耄莫耳）及三乙胺（0 2〇克，2 〇毫莫耳‘)之C H2Cl2(20毫 氏張尺) ;^^7^ 297公楚） ---- 50505623 A7 B7. 五、發明説明（ 升）〇5c溶液中’使所得反.應混合物溫至室溫並攪拌隔夜。 反應混合物以Et2〇稀釋，以NaHS〇4水溶液再用食鹽水 洗，以MgS〇4脱水並眞空濃縮，得粗醯胺，其以卩匸_ TLC(10% EtOAc /己烷至67% Et〇Ac/己烷）純化，得 0.3 1克（67%，0.67亳莫耳）白色泡沫之所需產物。FDMS : M、1 二461。對 C24H32N2〇7 分析計算値：c, 62 59; H， 7.00; N, 6.08。實測値：c, 62 75; H，6 7〇; N，5 99。 (13)(15*，25’，411*，511*，68*)-2-胺基_4-.苯甲醯胺基雙 環[3 . 1 ·0]己烷-2,6-二羧酸。步驟（a)產物（〇 3〇克，〇 75 [ 毫莫耳）於EtOAc (3 0毫升）之溶液冷凍至〇。〇並吹入無水 H C 1氣體ιΕ芏；谷液達飽和。反應混合物在〇 t攪掉2小時， 濃縮至乾且所得固體於1N Na〇H : T H F 1 : i混合物（總體 私2 0笔升）中於至溫攪拌隔夜，減壓下移除了 η F且水性混 合物以IN HC1碉整至ρΗ==2並以陽離子交換層析法 (Dowe，50X8-100，以]〇% 吡啶/Η2〇 溶離）純化。’自 Η』/一·】醇（1 · 1)再結晶，得0095克（Q3i毫莫耳·， 5 8%)所需產物。11113=分解>275。〇。？1：)奶：^+1=3〇5。 對C〗5 Η丨6Ν2〇5 · 0.3 2 -丙醇分析計算値：c，59 25; η， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5·75; N，8.69。實測値：c，59 5〇; H，5 65; N, 8 32。 實例1 2 (1S*，2S*，4R* JR*，6S*)_2_ 胺基·4·(甲磺醯胺基）雙環 [j . 1 . 0 ]己 feL - 2，6 -二 酸- -53-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210x 297公浼） 505623 A7 B-7 — 五、發明説明（）
(a ) 2 - N -第三丁氧羰胺基-4 -(甲磺醯胺基）雙環[3 . 1 .0 ] 己烷- 2，6 ·二羧酸（1、S *，2 S *，4 R ' 5 R *，6 S * ).二乙酉旨。甲磺 醯氣（0. 1 3克，1. 1毫莫耳）滴加至含實例8 ( c )產物（0.35 克，1.0毫莫耳）及三乙胺（0.21克，·2.0毫莫耳）之CH2C12 (2 5毫升）0 °C溶液中且所得反應混合物在0 t攪摔· 1小時。 反應混合物以EtOAc稀釋，以’ NaHS04水溶液再用食鹽水 洗，以MgS〇4脱水並眞空濃縮，得粗甲磺醯胺，其以？匸-T L C ( 1 0 % EtOAc /己烷至67% EtOAc /己烷）純化，得 0.44克（99°/。，1.0毫莫耳）白色泡沫之所需產物。FDMS : Μ + 1-435。對 C 1 sH30N2O8S 分析計算値：C，49.76; Η, 6.96; Ν, 6.45; S，7.38 。實測値：C，50.04; Η，6.68; Ν，6.21; S, 7.38。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b ) ( 1 S *，2 S *，4 R * , 5 R * , 6 S * ) - 2 -胺基-4 -(甲磺醯胺基） 雙環[3 · 1 . 0 ]己燒-2,6 -二複酸。步驟（a )產物（0 · 4 0克， 0·92毫莫耳）於EtOAc(3 0毫升）之溶液冷凍至0°C並吹入無 , 1 * 水H C 1氣體直至溶液達飽和^反應混合物在0 °C攪拌2小 時，濃縮至乾且所得固體於1N NaOH : T H F 1 : 1混合物 (總體積20毫升）中於室溫攪拌隔夜。減愚下移除THF，水， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ297公釐） 505623 A7 ---^ _ 8-7 五、發明説明（52 ) 性混合物以1N HC1調整至p H = 2並以陽離子交換層析法 (Dowex® 50X8-100，以1〇%吡啐/出〇溶離）純化。自 H2〇/2-丙醇（丨：1 )再結晶，得〇 13克（〇 46毫莫耳，5〇%) 所需產物。mp 二 >275 °C 。FDMS : M — +1 二 279。對 C9H14N2〇6S 分析計算値：c，38 84; H, 5 〇7; n, 10.07。實 測値：C，39.01; Η, 5·21; Ν，10·07。 . • 實例1 3(：1^’25'41^，5尺、68*)-2 -胺基- 4- (甲胺-談胺基）雙環 [3 . 1 · 0 ]己烷-2,6 -二羧酸 -----丨-I-I蠖 —I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η ΗΝ JLisj^Me
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ (a ) 2 - N -第三丁氧羰胺基_ 4 甲胺羰胺基）雙環[3 .丨· 〇 ] 己：^-2,6-二羧酸（18*,28*，411*,511*,65*)二乙酯。異氰 酸曱酯（0·07克’ 1.2毫莫耳）滴加至含實例8(c)產物（〇 μ 克，1.0毫莫耳）之CH2C12(25毫升）0°C溶液中並使所得反 應混合物溫至室溫並攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀 釋’以NaHSC^Jo溶液再用食鹽水洗，以MgSCU脱水並眞空 濃縮，得粗甲基脲，其以p C，丁 L C ( 1 〇 % ElO Ac /己燒至 50% EtOAc/己烷）純化，得0.35克（85%，〇·85毫莫耳）白 色泡沫之所需產物。FDMS : ΓνΓ+ 1二414‘ °對C 19H3 1 N3〇7， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公趁） 505623 A7 53 五、發明説明（） 〇’5 H2〇 分析計算値：C, 54·01; Η, 7·6：5; N，9.95。實測 値·· C，53.81; Η，7 52; Ν, 1〇 64。 k iMUS ’2S'4R*，5r*,6S*)-2 -胺基_4_(甲胺羰胺基） 又衩^.^1.0]己烷-2,二羧酸。含步驟（a)產物（0.30克， 〇·72 &莫耳）（Et〇Ac(3〇毫升）溶液冷凍至〇。〇並吹入無水 H C 1氣直主落液達飽和。反應混合物在〇 π攪拌^小時， 乾且所得固體於lNNa0H : THF L:1混合物（總體 毛、2 0毛升）中在室溫攪拌隔夜。減壓移除τ η f，水性混合 物：WN HCl’整、spH=：2並以陽離子交換層析法（D〇獸？ 5'X8；100, ^1〇%P^/H2Q^)^,b 〇 ^h20/2^ 酉予（1 · 1)再結晶，得0 12克（，0·46毫莫耳，64%)所需產 物 mp >27) C。FDMS : M + +l=258。對 C10H15N3O5 · 0.1 ho分析計算値：c，Μη; H，5吒n，10力。實測 値.C， 46.03; Η， 6·01; N, 16.12 。 實例14 / (1S ’一 S ,4R ,5R'6S*)-2 -胺基- 4- (Ν，Ν·二環丙基甲 胺基）雙環[3 .1 . 0 ]己烷_ 2,6 _二羧酸 -------- --^讀—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百() 、1Τ •Ί 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Ρ>
-56- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公蝥） 505623 A7 B7 五、發明説明（54 ) 一 Γ^φ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 (a ) .2 - N -第二丁氧藏胺基_ 4 - (N, N -二環丙基甲胺基）雙環 己少元-2,6_ 一 lkfe(lS*，2S*,4R* 5R* 6S*)二乙 知。％丙基甲基溴（0.27克，2.0毫莫耳）在室溫下滴加至含 實例8(c)產物（0·32克，〇.9〇毫莫耳）及三乙胺（〇 3〇克， =〇亳莫耳）之CH3CN(25毫升）溶液中，且所得反應混合物 4見拌夜。反應混合物眞空濃縮並以p C _ τ l C ( 1 0 % EtOAc /己烷至6 7 % Et0Ac /己烷）純化，」寻〇 3 3克（7 8 % ’ 〇·7〇宅莫耳）淡黃色油之所需產物。FDMS : Μ + 1 — 465。對 C25H4()N2〇6 分析計算値：c，64 63; 8·68; N，6.03。實測値：C，64.38; Η, 8·60; N, 5.93。 、11 (13)(18*，25*，411*，5反*,6。）-2_胺基_4_(比1二環丙 基甲胺基）雙環[3· 1.0]己烷_2,6_二羧酸。步驟（a)產物 (0.28兄，0.61¾莫耳）於Et〇Ac(30毫升）之溶液冷凍至〇°c 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 並0人入典水H C 1氣體直至溶液達飽和。反應混合物在〇 〇c攪 拌4小時，濃縮至乾且所得固體於in Na〇H : T H F 1 : 1混 合物（總體積20毫升）中在室溫攪拌隔夜。減壓移除THF， 水性混合物以_ 1 N HC1碉整至ρ η = 2並以陽離子交換層析法 (Dowex® 5 0X8- 100，以 1 〇〇/〇 吡啶 / η2〇 溶離）純化，自 Η2〇/2-丙醇（1 : 1)再結晶，得〇 15克（〇 49毫莫耳，8〇%) 所需產物。mp二分解 >270 °C。FDMS : Μ‘+ 1 =309。對 C16H2：1N204 · Η2〇分析計算値：c, 6〇 21; Η，7 96; Ν, 8 · 7 8。貫測値：C, 5 9.9 2; Η, 7 ."9 9; Ν，8.9 3。 實例1 5 (1 S *，2 S *，5 R *，6 S * ) - 2 -胺基-4 - Ζ _ 羧亞‘甲基雙環[3 . 1 . 〇 ρ -57- 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS)A4規枱（2Κ)>< 297公费） 505623 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（ 55 A7 W1
己鍵· - 2,6 --—幾酸 (lS*，2S*，5R'6S*)-2 -胺基 _4'E-羧亞曱基雙環[31〇] 己Ί - 2,6 - —幾酸 Άη Η ' · H〇 C
HO C
C〇h
異構物B ” CO H
Z (a)2-(N -第三丁氧羰基）胺基(.芊氧羰基）亞曱基雙環 [^•1，0]己：>:”2,6-二#复酸（18*，28*，411*，68*)二乙@旨異構 物A及B。〇°C下添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（4·2毫莫耳） 至含二乙基亞臂竣基乙酸苄酯（1.2克，4.2毫莫耳）之無水 甲苯落液中而製備二乙基亞嶙複基乙酸_ g旨鋼鹽。此鋼鹽 在〇 °C下快速添加至含實例5 ( a)產物（1. 〇克，2.8毫莫耳）之 典水甲木洛液中並攪拌1 5分鐘。使反應溫至室溫並攪拌至 以T L C測定反_應完全。添加in HC1並使用乙酸乙酯萃取反 應混合物。合併之有機層以NaCl水溶液並以MgS〇4脱水。 有機相經濃縮且粗產物使用HPLC(EtOAc /己烷）純化，得 1.3克（94%)兩種異構物之混合物。FDMS : Μ、1 =486。對 匸26^133川〇8 分,.析計算値·· C，64.05; Η, 6·82; N, 2.87。實 測値：C, 64.04; H，6.87; Ν，·2γ96。 (b ) 2 -胺基-4 - Ε -(苄氧談基）亞甲基雙環[3」〇 ]己燒· 2，6 -二羧酸（1 S *，2 S *，5 R *，6 S * )‘二乙酯異構物A及2 -胺基 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） i衊—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T 505623 A7 B-1 五、發明説明（） -4-Z-(芊氧羰基）亞甲基雙環[3」〇]己烷·2,6_二羧酸 (18*，2 5*,411*,65*)二乙酯異構物^。在0^：將無水；9(：：1 氣體打入含步驟（a)產物（0.4克，〇82毫莫耳）之Et〇Ac溶 液中。使反應溫至室溫並攪掉直至以T l C判斷反應完全。 有機相分配於NaHC〇3水溶液上，以k2 C〇3脱水，並眞空 農縮。以HPLC(EtOAc/己烷）純化得〇 154克（48%)異構 物A及〇. 13克（4 1 %)異構物B。 異構物 A : FDMS : M、l = 388。對(：211125%06 分析計算 値：C，65.10; Η，6·50; N，3.62。實測値：c，64.91; H, 6·40; N, 3.83 〇 _ 異構物 B : FDMS : M —+1 = 388。對（：2#25%〇6+0.5 當量 CH2C12 之分析計算値：C，60 07; H，6.1〇; N, 3.26。實測 値：C, 60.33; Η，6·05; N, 3.43。 (c) (lS*，2S*，5R*,6S*)-2 -胺基-4-Ε-羧亞曱基雙環 / 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [3 . 1 .0]己坑- 2,6 -二羧酸。步驟（b)產物異構物Α·(0.134 克’ 0·35毫莫耳）於5毫升2Ν NaOH及2毫升THF中攪拌5小 時。反應以1 N HC1調整至ρ η = 7並濃縮至乾，所得固體再 構成於ρΗ = 1 0之水中並施加至陰離子交換樹脂（Bi〇_Rad® AG1-X8，以2N乙酸溶離）而得0 038克（45%)所需產物。 FDMS : M、l=242。對（：1()1^1以06+〇.14 當量 NaCl 分析計 算値：C，48.16;，Ή，4.44; N 5.62。實測値：C，48· 15; Γ ? ' 4·29; N, 5.36。 . (d) (lS*，2S*,5R*,6S*)-2 -胺基-4-Z_ 羧亞曱基雙環 [3. 1.0]己烷-2,6-二羧酸。步驟（b)產物（0.107克，〇·28毫( -59- 本纸張尺度中關家料·（ 505623 A7 五、發明説明（） 莫耳）於5毫升2N _NaOH及2毫升THF中攪拌5小時。反應以 1 N H C1調整至p Η = 7並濃縮至乾，所得固體再構成於 ΡΗ= 1 〇之水中並施加至陰離子交換樹脂（Bi〇-Rad® AG1-，以2N乙酸溶離），得0.050克（75%)所需產物。 FDMS : M —+1 二 242。對 CwHhNC^+I.O 當量 h20 分析計算 値：C，46.34; H, 5.06; N，5.40。實測値：c, 46.43; H, 5.04; N，5.45。 · · 實例1 6 (18*，28*，511*，68*)-2-胺基-4-亞曱基雙環[3.1.〇]己烷- 2,6 -二幾酸 」· · i磉—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (a ) 2 - ( N -第三丁氧藏基）胺基_4·亞曱基雙環[3」〇]己 燒-2，6 -二羧酸（〗S *，2 S *，5 R *，6 S * )二乙酯。雙（三甲基矽 基）酸胺鈉（4 · 2毫莫耳）在〇 °C添加至含溴化甲基三苯鳞 (15克，4.2毫莫耳）之無水THF漿液中，於反應容器中添 加含實例5 (a)專物（0.75克，2· 1毫莫耳）之無水THF溶液並 r 在0攪拌隔夜。添加IN HCldi使用乙酸乙酯萃取反應混 合物。合併有機層，以NaCl水溶液洗並以MgS〇4脱水。有 機相經濃縮且粗產物使用HPLC ( EtOAc X己烷）純化，得/ -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枋（210X297公犮） 505623 A7 ___ B7
Ho —丨― -— ----— ________ 五、發明説明（） ^ —d€T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 〇·52 克（7〇〇/0)所需產物。FDMS : Μ + +ι=354。 (b)(lS*，2S'5R*，6S*)-2 -胺基 _4 亞曱基雙環[31〇] 烷_2,6_二羧酸。步驟（a)產物（0.36·克，LO毫莫耳）於1 毛升T F A中攪拌1小時，濃縮並溶於5毫升τ η f中。反應以 IN NaOH凋整至ρΗ=13-14並攪拌2小時。反應混合物經 濃縮並以IN HC1調整至pH=l〇。所得物施加至陰離子交換 树脂（Bio-Rad® AG1_X8，以1Ν乙酸溶夢），得0.061克 (3 1 %)所需產物。FDMS : ΙνΓ+ 1 = 198。對 C9« 1 1 N〇4+0.25 當量H20之分析計算値：c，53.60; H，5.75; N，6.94。實測 値：C, 53·65; Η, 5.64; Ν, 6·85-。 · • 實例1 7 - (1 S *，2 S * , 5 R *，6 S * ) :2 -胺基-4 - (Ζ )-(二乙基亞磷羧基亞 甲基）雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 (lS*，2S*，5R*,6S*)-2 -胺基’-4-(Ε):(二乙基亞磷羧基亞 / 甲基）雙環[3 . 1 . 0 ]己燒-2,6 -二幾酸
經濟部中央標準局員工消费合作社印製
(a)(lS*，2S*,5R*，6S*)-2-(N -第三丁 氧羰基）胺基-4-((E及Z卜二乙基亞磷羧基亞曱基‘）雙環[3 . 1 . 〇 ]己烷-2,6 _， -61 - 本纸張尺度適用中國標^T^NSyA4規枱（210X297公漦) 505623 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 59 ------ 五、發明説明（） 一竣酸異構物A及B。使雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（2.丨毫莫 耳）在0°C添加至含亞甲基二膦酸四乙基酉旨（〇6克，2.1毫莫 耳）之無水曱笨溶液中而製備亞曱基二膦酸四乙基酯之鈉 鹽。此鈉鹽在0X：下快速添加至含實例5(a)產物（〇 5克， 1.4耄莫耳）之無水甲苯溶液中並攪拌1 5分鐘。使反應溫至 A概並攪拌至以T L C測定反應芜全。添加1 n H C1並使用乙 酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層以NaC1水溶液洗並 以MgS〇4脱水。氣縮有機相且粗產物使用hplc (EtOAc / 己烷）純化，得0.190克（2 8%)異構物八及〇119克（17%)異 構物B。 . 并構物A(E兴構物）：FDMS : M+l=490。確實質量 値.對C22H36N09P : 490.2206。實測値：490.2202。異 構物 B(Z 異構物）：FDMS : M‘+l二490。 (b)(lS ‘，28'511*，68”-2 -胺基- 4- (Z) -二乙基亞碍幾 基亞甲基雙環[^ · 1 · 〇 ]己燒_ 2，6 -二竣酸。步驟（a )產物異構 物A (0.15克，0.3〗毫莫耳）於2毫升tf A中攪拌i小時，濃 縮並溶於5毫升THF中。接著以2毫升1N Na〇H處理反應: 小時。濃縮反應混合物並以丨N HC1調整至p Η = 1 〇。所得物 施加至陰離子交換樹脂（Bi〇-Rad@ AG1-X8)，以1N HC1溶 離並於ΙΟ中再結晶，得0.03克（27%)所需產物。fdms : 1^+卜，334 °對‘.〇1#2(^〇7? + 2.6當量}^1分析計算値：€：
36.48; Η，5·32; N, 3.27。實澍値：C，36.33; H，5 5〇; N 3.72 。 ’ ’ 依類似方法，分別自異構物B或·異構物〇起始製備其他兩 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公浚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ 訂 505623 kl 117五、發明説明（6Q ) 種目的化合物。 實例1 8 ， * I (lS*，2S*,5R*，6S*)-2 -胺基-4-亞磷羧基亞甲基雙環 [3 · 1 . 0 ]己烷-2，6 -二羧酸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (a)(lS*,2S*,5R*,6S*)-2 -胺基-4-亞磷羧基亞曱基雙 環[3 . 1 . 0 ]己烷-2,6 -二羧酸。實例1 7 ( a)產物異構物A (0.1 5·克，0.31毫莫耳）於2毫升TFA中攪拌1小時並濃縮。 所得反應物以6N HC1回流處理隔夜，濃縮且所得產物分散 於H2〇及IP A中，得0.005克（5%)所需產物。FDMS : M—+ 1，278。 、 _ 實例1 9 (18*，25*，511*，68*)-2-胺基-4-2-氰亞甲基雙環[3.1.0] 己烷-2,6 -二羧酸 (18*,28*，511*，68*)-2-胺基-4 4-氰亞甲基雙環[3.1.0] 己烷-2，6 -二羧酸 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浼） 61505623 kl \¥1 五、發明説明（）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
E Z 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (a)2-(N -弟二丁氧叛基）胺基-4-氣基亞曱基雙環[3 1 〇] 己烷- 2,6 -二羧酸（1S*，2S*，5R*，6S*)二乙酯異構物a及 B。藉0 °C下添加雙（三甲基矽龙基）醯胺鉀（2 · 6亳莫耳）至 含氰甲基膦酸二乙S旨（0.45克，2.6毫莫耳）之無水曱苯漆液 中而製備氰曱基膦酸二乙酯之鈉鹽。此鹽在〇 °C下快速添 加至含實例5 ( a )產物（〇 · 6克」1.7毫莫耳）中並攪拌1 5分 -鐘°使反應溫至室溫並欖拌直至以T L C測定反應完成。添 加IN .HC1並使用乙酸《乙酯萃取反應混合物。合併之.有機層 以NaC 1水溶液並以MgSΟ』脱水。濃縮有機相且粗產物使用 HPLC^EtOAc/己fe)純化，停〇·525克（82%)兩種異構物 之混合物。異構物A及B使用HPLC ( Et〇Ac /己烷）分離。 異構物A : M —+ 1 = 379。確實質量計算値對c19h26N2〇6 ( + H)二 3 79.1869。實測値：379.1875。 異構物 B ·· M —二 378。 ·' r (bKlS'SS'SR'GS*)-]—胺基_4-氰亞曱基雙環 [3 . 1 .0]己烷- 2,6 -二羧酸。步驟（a)產物異構物A(〇 15 克，0.39毫莫耳）於5毫升TF A中攪拌i小‘時，濃縮並溶於5 , -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公H ----一-- 505623 A7 B-7 五、 發明説明（ 毛升THF中。反應再以5毫升1N Na〇H處理5小時。以I” HC1凋整反應至p H = 7並濃縮至乾·，所得固.體再構成於水中 並凋整至pH二10，施加至陰離子交換樹脂（Bi〇_Rad@ X8)，以2N乙酸溶離，得〇 〇32克（36〇/〇)所需產物。 FDMS : M、l=223。對〇1(^1(^2〇4+〇 3當量 h2〇 分析計 算値：C, 52.77; H，4.69; N，12.31。實測値：C，52 53; H， 4.76; N, 12·17 。 . 實例2 0 — (1S*，2S*，4R*，5S*,6S*)_2-胺基雙環[3」〇]己烷-2，4,6 -三羧酸 二 . (請先閲諫背面之注意事項再填寫本頁) .«衣 ， CO Η
c〇2h
'1T 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (a) 2 - (N -第二丁氧羰基）胺基_ 4 __氰基雙環[3 . j · ο ]己烷_ 2,6- — 4Sk(lS*，2S*，4R*，5S*，6S*)二乙酯。於含實例 8 (a)產物（1.45克，2.84毫莫耳）之無水二曱基亞颯（2〇毫升） 溶液中’添加氰化納（7〇〇毫克，5當量）且反應混合物在4 〇 °C攪拌4 8小時。/ 使反應混合物冷卻再倒入水卜200毫升）中。水相以乙醚萃 取3次且合併之乙醚萃取物以水洗及以硫酸鎂脱水。過濾 及眞空蒸發’得黃色牢沫（88〇毫克）。此扭產物於矽膠上層， / . -65.- ’ 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公及） V* 2 6 5 ο 5 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 kl 13-7 - Q3 五、發明説明（） 析（溶離液：乙醚2 5 % /己燒）純化，得透明膠狀之所需腈 ( 670毫克）。 lH NMR (300 MHz, CDC13, ^ ppm): 1.30 (6H，t, C〇2CH2(CH3 x 2)，1.42 (9H，s，第三丁基），1.58 (1H，dd, C3-H), 2.10 (1H, dd，C6-H), 2.30 (2H，m，CVH + CVH)，3.05 (1H，dd，C3-H)，3.55 (1H，m，C4-H)，4.20 (4H，m, -C02CiLCH3 x 2)，5.40 (1H，s，NH)。 (b)(lS*,2S*,4R*，5R*，6S*)-2 -胺基雙環[3.1.0]己烷 -2，4，·6-三羧酸。步骤（a)產物（64毫克，0.175毫莫耳）與 2 Μ鹽酸（2毫升）之混合物在密封瓶中於9 0 °C加熱4 8小時。 冷卻後，反應混合物於眞空中蒸發得白色固體（8 Ό毫 克），其溶於最少量水中並以陽離子交換層析法（Dowex® 50X8- 1 00 :管柱依序以H2〇，H2〇：THF 1 : 1及再以 Η 2〇溶離。此胺基酸最後以Η 2〇：吡啶9 : 1溶離）而純 / 化。眞空中移除吡啶且殘留固體再溶於水中並凍乾、得絨 狀白色固體之所需胺基酸（3 8毫克）。m ρ〉3 00 °C。1H NMR (300 MHz，D2〇，β ppm) : 1·35 (1Η，dd，C3-H)，1.65 (1Η, dd，C6-H)，1·90 (1H，m, C5-H), 2.00 (2H，m, CrH + CyH)， 3.18 (1H，m，C4-H)。 實例2 1 (lS*，2S*，4R*，6S*，6S*)-2 -胺基-4-氰基雙環[3.1.0]己 \ 規-2,6 -二幾酸 ·一 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枋（210X 297公楚） 505623 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —__________ B-7 64 ~ ------ 五、發明説明（）
CN
/a)(lS*，2S*，4R*，5S*，6S*)-2-(N -第三丁 氧羰基）胺 基氰基雙環P 1 〇]己烷_2,6_二羧酸二於含實例2〇(a) 產物（200¾克，〇·55毫莫耳）之四氫呋喃（2亳升）溶液中添 加1莫耳當量氫氧化鋰溶液（丨· 2毫升）且混合物在室溫攪拌8 小時。 . 反應混合物以水稀釋，以1莫耳當量鹽酸酸化並以乙酸乙 Θ旨萃取3次。合併之有機萃取物以飽和氯化鈉溶液洗滌， 以MgS〇4脱水並眞空蒸發，得.白色玻璃狀物（18〇毫克）。 粗產物於碎膠上層析（溶離液乙酸乙酯5 %冰醋酸）純化， 得白色固體之所得二羧酸（12〇毫克）。 巾 NMR (300 MHz, DMSO-d6，β ppm) : 1.38 (9H，s，第 二丁基），1·58 (1H，dd, C3-H), 1.82 (1H, dd, C6-H)，2·22 (1H， m, C5-H)，2·36 (1H, m，CVH)，2.60 (1H，dd，C3-H), 3.40 (1H, m，C4-H), 7.30 (1H，s, NH)。 (b)(lS*，2S*，4R*，5S*，6S*)-2-胺基-4-氰基雙環 [j . 1 . 0 ]己坑-2 气-一叛fe。步驟（a )產物（12 0毫克，〇. 3 8毫 莫耳）'溶於三氟乙酸（5毫升）单在室溫攪拌2小時。 反應混合物眞空蒸發，殘留物再溶於水中並眞空共沸得 白色固體（6 2毫克）。粗固體再溶於最少奎水中並以陽離子， -67；- 本紙張尺度適用^國國家標準（CNi) A4規栳（2丨0X 297公漦) ~ 一 ~~~ ^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填荇本頁) 、11 屬623 A7 五 、發明説明（ 又換層析法（Dowex@ 50X8-100 ;管柱依序以H20，H2〇： T H F 1 : 1及再用H2 〇溶離，此芦基酸最後以h2 〇 :吡啶 9 : 1溶離）純化。眞空中移除吡啶且殘留固體再溶於水中 並；東乾，得絨狀白色固體之胺基酸（35毫克）。mp 240-242 。(：。 NMR (300 MHz, D20, ^ ppm) : 1·85 (1H，dd，C3-H)， 2·21 (1H, t, C6-H), 2.42 (1H? dd, C^H), 2.60 (2H, m, G3-H + C5-H)，3.83 (1H，m, C4-H )。 _ 實例2 2 (1 S *，2 S *，4 R * , 5 S *，6 S * ) - 2 -胺基：4 -羧醯胺雙環[3 . 1.0 ] 己烷-2，6 _二羧酸 — (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (3)(18*.23*，411*，58*,65*)-2-(1^第三丁氧羰基）胺 基-4-羧醯胺雙環[3·〗0]己烷-2,6_二羧酸。在〇_5Ό下， 於含實例2 0 ( a )產物（Μ5毫克，0.40毫莫耳）之絕對乙醇（1 毫升）溶液中添加^1)30%過氧，化氫（〇]57毫升），（2)61^氫 氧化鈉（0.20毫升）。使反應-混^合物溫至室溫並再攪拌4小 時，其以更多水（4毫升）稀釋。 7 2小時後，反應混合物以2 M鹽酸酸化,並以乙酸乙酯萃， -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趁） 505623 A7 1^7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（ 取3次。合併之有機萃取物以飽和氯化鈉溶液洗，以 脱水、過濾並眞空蒸發，得白色固體（84毫克）。粗產物於 石夕膠上層析（溶離液乙酸乙酯5 %冰醋酸）純化，得白色固體 之所f酸（34毫克）。 /H NMR (300 MHz，DMSO-d6，β ppm) ·· 1.42 (9H，s 第 三丁基），1.65 (1H，dd，c3-H)，^75 (1H，寬，s，c6-H)，2 〇8 (2H，m，CVH + C3-H)，2.14 (1H，m，C5_H),丄 i〇 (1H， H)，6.90 (1H，s，NH)，7·44 (1H，s，NH)，7 64 (m, s，nh)， 12.35 (2H，寬峰，2 X C〇2H)。 (匕）（18*，28*，411*，5 5*,63^)-2-胺基-4_羧醯胺雙環 [3.1.0]己烷-2,6_二羧酸。步驟（a)產物（34毫克，〇 j亳 莫耳）於三氟乙酸（5毫升）之溶液在室溫攪拌2小時。 反應混合物再眞空蒸發至乾，再溶於水中並在7〇χ：眞空 共沸。此粗固體溶於最少量水中並以陽離子交換層析= (D〇WeX@ 5〇X8-10〇 :管柱依序以 H2〇，H2〇 : THF 1，\ 再以溶離，此胺基酸最後以H2〇 :吡啶9 ·· 1溶離）純 化。眞空中移〜除，比淀，且殘留固體再溶於水中並康乾，得 絨狀白色固體之所需胺基酸（12毫克），mp 260_262 τ(分 解）H NMR (』〇 MHz，d2〇, β ppm) : i 95 (1Η,杖 Η), 2.^0 (1H, d, C6-H), 2.42-2.64 (3H, m, C!-H + C3-H+C5- H)，3.78 (1 H, rn, /C4-H )。 丨> — !0l„ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j
、1T -69 -

Claims (1)

  1. 505623 A8 B8 …—jQS·__ D8 91. 3. 斗月 申請專利範圍 公营
    修正ΜΛ, 1. 一種下式之化合物 其中：
    NH R1 代表 OH，P〇3H2, OCH3, F，NH2, N3, NHAC，NHCOPh， HNS02CH3，NHi 0 II
    π iC『CH3, C02H，CN 及 hNH2 且 R2 代表 H ’或 R1 與 R2 合而代表=0, =N-OH，=CHC02H，=CH2, =CH-P03Et2，CH-P〇3H2 及=CH-CN。 或其無毒性易代謝酯或醯胺；或其醫藥可接受性鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： 〇 R1 代表 F，〇H，0CH3，NH2，NHAC，NHCOPh，-顺2，
    N^/ ，CN或P〇3H2且R2代表氫，或R1與R2合而代表=0, =N〇H，或=CH2。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1 代表N3、NHC0NHCH3或 NHS02CH3 ;或 R1 及 R2 合而代表=CHC00H、=CHP03H = CHP03(C2H5)2 或= CHCN。 O:\52\52725-910329.DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 505623 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自 (lS*,2S*，5R*，6R*)-2 -胺基-4-氧代雙環[3.1.0]己 烷-2,6-二羧酸； (lS*，2S*，5R*，6R*)-2 -胺基-4-[反]-羥亞胺雙環 [3.1.0] 己烷-2,6 -二羧酸； (lS*，2S*，5R*，6R*)-2 -胺基-4-[順]-羥亞胺雙環 [3 · 1 · 0 ]己烷-2，6 -二羧酸； (lS*，2R*，4S*，5S*，6S*)-2-胺基-4-氟雙環[3.1.0] 己烷-2，6-二羧酸； (lS*，2S*，5R*，6R*)-2-胺基-4-Z-羧亞甲基雙環 [3.1.0] 己烷-2,6 -二羧酸；及 (18*，23*，511*，611*)-2-胺基-4-亞甲基雙環[3.1.0] 己垸-2，6 -二竣酸。 5. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 之方法，包括： (a)使下式化合物或其鹽水解：
    其中R11代表氫原子或醯基及R12代表羧基或酯化羧基； (b)使下式化合物或其鹽水解： O:\52\52725-910329.DOC\ 5 - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 505623 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中R13代表羧基或酯化羧基，及R14及R15各獨立代表氫 原子、（C2_6)烷醯基、（Cu)烷基、（C3-4)烯基或苯基 (C^4)烷基其中苯基為未取代或經鹵素（Ci.4)烷基或 (Ci-4)烷氧基取代；或 (c)使下式化合物或其鹽脫保護：
    其中R18代表氫原子或氮保護基及R!6及rP各獨立代表氫 原子或羧基保護基； 隨後，若需要及/或需要： (i)溶解式I化合物； (η)使式I化合物轉化成其非毒性易代謝酯或醯胺；及/ 或 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 505623 A B c D 、申請專利範圍 (i i i)使式I化合物或其非毒性易代謝酯或醯胺轉化成其 醫藥可接受性鹽。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用以製造用於調節 代謝營養穀氨酸受體功能之醫藥。 7. —種下式化合物或其鹽： Η
    II 及Rl及r2如申請專利範圍第1項之定義 8· —種下式之化合物或其鹽： K
    III 其中R13代表羧基或酯化羧基，及RM&R15各獨立代表J 原子、（C 2 . 6 )烷醒基、（C丨.4 )烷基、（C 3 _ 4 )烯基或苯J (Ci.4)烷基其中苯基為未取代或經自素（Ci4)烷基^ -4- O:\52\52725-910329. DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董） 505623 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 ((^_4)烷氧基取代；及R1及R2如申請專利範圍第1項之 定義。 9. 一種下式之化合物或其鹽： R
    R c〇2rj IV 其中R18代表氫原子或氮保護基及R16及R17各獨立代表氫 原子或羧基保護基；及R1與R2如申請專利範圍第1項之 定義。 O:\52\52725-910329.DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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