EA001769B1 - Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты - Google Patents

Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты Download PDF

Info

Publication number
EA001769B1
EA001769B1 EA199800376A EA199800376A EA001769B1 EA 001769 B1 EA001769 B1 EA 001769B1 EA 199800376 A EA199800376 A EA 199800376A EA 199800376 A EA199800376 A EA 199800376A EA 001769 B1 EA001769 B1 EA 001769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
group
formula
phenyl
Prior art date
Application number
EA199800376A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800376A1 (ru
Inventor
Кармен Домингес-Фернандес
Джеймс А. Монн
Мэттью Дж. Вэлли
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800376A1 publication Critical patent/EA199800376A1/ru
Publication of EA001769B1 publication Critical patent/EA001769B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описываются соединения формулы (I), в которой Х представляет связь, S, SO или SO; и R имеет значения, определенные в описании, которые полезны в качестве модуляторов функции рецепторов метаботропного глутамата.

Description

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов контролируется путем взаимодействия между нейротрасмиттером, который высвобождается передающей нервной клеткой (посылающим нейроном), и поверхностным рецептором на принимающей нервной клетке (принимающем нейроне), что вызывает возбуждение принимающей нервной клетки. Ь-Глутамат, который является наиболее обильным трансмиттером в ЦНС, опосредует основной путь возбуждения у млекопитающих и называется возбудительной аминокислотой (ВАК). Рецепторы, которые реагируют на глутамат, называются рецепторами возбудительной аминокислоты (ВАК-рецепторами) (См. Ша1каъ апб Еуапз, Апп. Кеу. Рйагшасо1. Тох1со1., 21, 165, 1981; Мопадйап, Впбдез апб Со1шап, Апп. Кеу. Рйагшасок Τοχιсо1., 29, 365, 1989; Ша1каъ, Кгодздаагб-Ьагзеп апб Нопоге, Тгапз. Рйагш. 8ск, 11, 25. 1990). Возбудительные аминокислоты имеют огромное физиологическое значение, участвуя в различных физиологических процессах, таких как долговременная потенциация (усвоение и память), развитие синаптической гибкости (пластичности) , регуляция моторики, дыхание, сердечнососудистая регуляция и чувственное восприятие.
Рецепторы возбудительной аминокислоты разделяют на два общих типа. Рецепторы, которые соединяются напрямую с открытием катионных каналов в клеточной мембране нервных клеток, называются «ионотропными». Этот тип рецепторов подразделяется, по меньшей мере, на три подтипа, которые определяются по деполяризирующим действиям селективных агонистов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), а-амино-3гидрокси-5 -метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КК). Второй общий тип рецепторов представляет собой θ-белок или вторичный мессенджер-связанный рецептор «метаботропной» возбудительной аминокислоты. Этот второй тип соединяется со множеством систем вторичных мессенджеров, что приводит к повышенному фосфоинозитидному гидролизу, активации фосфолипазы Ό или С, увеличению или понижению образования кАМФ и изменениям в функции ионного канала (8сйоерр апб Сопп., Тгепбз ш Рйагшасо1. 8ск, 14,13 (1993)). Оба типа рецепторов, как оказывается, не только опосредуют нормальную синаптическую передачу по путям, проводящим возбуждение, но также принимают участие в видоизменении синаптических связей в период развития и в течение жизни (8сйоерр, Воскаег! апб 81абес/ек, Тгепбз ш Рйагшасок 8ск, 11, 508, 1990; МсЭопа1б апб 1ойи8оп, Вгаш Кезеагсй КеУ1е\\ъ, 15, 41, 1990).
Избыточная или соответствующая стимуляция рецепторов возбудительной аминокислоты приводит к повреждению нервной клетки или к ее потере вследствие механизма, извест ного как эксайтотоксичность (ехсйо1ох1сйу). Этот процесс, как полагают, опосредует нервное истощение при различных состояниях. Из-за медицинских последствий такого нервного истощения важной терапевтической задачей является ослабление этих дегенеративных неврологических процессов.
Рецепторы метаботропного глутамата представляют собой высоконеоднородное семейство рецепторов глутамата, что связано с множественностью путей вторичных мессенджеров. Функция этих рецепторов заключается в модуляции предсинаптического высвобождения глутамата и предсинаптической чувствительности нервной клетки к глутаматному возбуждению. Соединения, которые модулируют функцию этих рецепторов, в частности, агонисты и антагонисты глутамата, полезны для лечения острых и хронических нейродегенеративных состояний, а также в качестве антипсихотических, противосудорожных, болеутоляющих, анксиолитических, антидепрессантных и противорвотных средств. Настоящее изобретение предлагает соединения формулы
где X представляет связь, 8, 8О или 8О2; и К представляет С1-8-алкильную группу; фенильную группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, С1-4-алкильной и С1-4алкоксигруппы; или фенил (С1-4)-алкильную или дифенил(С1-4)-алкильную группу, в которой фенил может быть не замещен, или замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из атома галогена, С1-4-алкильной и С1-4-алкоксигруппы или его нетоксичные метаболические лабильные эфиры или амиды; или его фармацевтически приемлемые соли.
Следует отметить, что соединения формулы I содержат, по меньшей мере, пять асимметрических атомов углерода, причем три из них находятся в циклопропановом кольце и два - в циклопентановом кольце. Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, в том числе каждый индивидуальный энантиомер и их смеси.
Предпочтительные соединения формулы I имеют конфигурацию, представленную ниже:
Наиболее предпочтительной является конфигурация формулы 1Ь.
Понятие необязательно замещенный, которое используется в данном описании, означает, что может присутствовать один или несколь ко заместителей, причем указанные заместители выбираются из атомов и групп, которые, когда они присутствуют в соединении формулы I, не препятствуют соединению формулы I проявлять свойства модулятора функций рецептора метаботропного глутамата.
Примерами атомов и групп, которые могут быть заместителями, являются галоген, С1-6алкил, С1-6-алкоксигруппа, фенил.
Примерами необязательно замещенных ароматических групп являются 2-нафтил, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил,
2.4- дифторфенил, 3,4-дифторфенил, пентафторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил,
2.4- дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,5диметоксоифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5- диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2фтор-3-трифторметилфенил, 3-трифторметил-4фторфенил, 3-трифторметил-5-фторфенил, 2фтор-5 -трифторметилфенил.
Если не оговорено особо, то понятие алкил означает линейную или разветвленную алкильную группу. Примерами таких С1-6алкильных групп являются С1-4-алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил.
Примером значения К, когда он представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, является 2-пиримидил.
Когда К является необязательно замещенной ароматической группой, он предпочтительно представляет 2-нафтильную группу или фенильную группу, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, С1-4-алкила и С1-4-алкоксигруппы.
Примерами значений К, когда он представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу, являются 2-нафтил, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4дифторфенил, пентафторфенил, 2-хлорфенил, 3хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил и 4трифторметилфенил.
Примерами значений К, когда он представляет собой замещенную С1-6-алкильную группу, являются фенил-(С1-4)-алкильная и дифенил-(С1-4)-алкильная группы, в которых фенил может быть незамещенным или замещенным одним или двумя атомами галогена, (С1-4)алкилами и (С1-4)-алкоксигруппами, например, бензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил и 2тиофенилметил.
Предпочтительную группу соединений формулы I составляют соединения, в которых К представляет собой С1-6-алкильную группу; фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, С1-4-алкила и С1-4-алкоксигруппы; или фенил-(С1-4)-алкильную или дифенил (С1-4)алкильную группы, в которых фенил может быть не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, (С1-4)-алкила и (С1-4)-алкоксигруппы.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Эти соли могут быть образованы с кислотной или основной частью молекулы и могут представлять собой кислотно-аддитивные, первичные, вторичные, третичные или четвертичные аммониевые соли, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, обычно кислотноаддитивные получают реакцией кислоты с соединением формулы I. Соли щелочных и щелочно-земельных металлов получают реакцией гидроксидной формы соли желаемого металла с соединением формулы I.
Кислоты, которые обычно используются для получения таких солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты, а также родственные неорганические и органические кислоты. К таким фармацевтически приемлемым солям, следовательно, относятся сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, аммонийные соли, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капринаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, гиппураты, бутин-1,4диоаты, гексан- 1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, α-гидроксибутираты, гликолаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2сульфонаты, манделаты, магниевые, тетраметиламмониевые, калиевые, триметиламмониевые, натриевые, метиламмониевые, кальциевые соли и аналогичные соли.
Фармацевтически приемлемые метаболически лабильные сложные эфиры и амиды соединений формулы I представляют собой сложные эфиры и амиды соединений формулы I, которые гидролизуются ίη νίνο, давая указанное соединение формулы I и фармацевтически приемлемый спирт или амин. Примерами таких метаболически лабильных сложных эфиров являются эфиры, образуемые С1-6-спиртами, в которых спиртовый фрагмент может быть необязательно замещен С1-8-алкоксигруппой, например, метанолом, этанолом, пропанолом и метоксиэтанолом. Примерами метаболически неустойчивых амидов являются амиды, образуемые аминами, такими как метиламин.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, который включает:
(а) гидролиз соединения формулы
где К1 представляет атом водорода или ацильную группу, а К2 представляет карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, или его соли;
(б) гидролиз соединения формулы
где К3 представляет карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, и каждый из К4 и К5 независимо представляет атом водорода, С2-6-алканоильную группу, С1-4-алкильную группу, С3-4-алкенильную группу или фенил-(С1-4)-алкильную группу, в которых фенил или не замещен, или замещен атомом галогена, С1-4-алкилом или С1-4-алкоксигруппой, или его соли; или (в) снятие защитной группы в соединении
в которой К представляет атом водорода или группу, защищающую азот, а каждый из К7 и К8 независимо представляет атом водорода или группу, защищающую карбоксил, или его соли;
после чего, если необходимо и/или желательно, (I) растворение соединения формулы I;
(II) превращение соединения формулы I в нетоксичный метаболически лабильный сложный эфир или амид; и/или (III) превращение соединения формулы I или его нетоксичного метаболически лабильного эфира или амида в его фармацевтически приемлемую соль.
Методы защиты карбоксильной группы и аминогруппы в общем виде описаны в книгах МсОш1е, Рго1есйп§ Огоирз ΐη Огдашс СйетЕЦу,
Р1епит Ргезз, ΝΥ, 1973, и Огеепе апб ШиК Рго1ес1т§ Огоирз ΐη Огдатс 8упШезЕ, 2пб. Еб., 1ойп Ш11еу апб 8опз, ΝΥ, 1991. Примерами карбоксизащитных групп для К7 и К8 являются алкильные группы, такие как метил, этил, трет.-бутил и трет.-амил; аралкильные группы, такие как бензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, бензгидрил и тритил; силильные группы, такие как триметилсилил и трет.-бутилдиметилсилил; а также аллильные группы, такие как аллил и 1 (триметилсилилметил)проп-1 -ен-3 -ил. Примерами амино-защитных групп для К6 являются ацильные группы, такие как группы формулы К11СО, где К11 представляет С1-6-алкил, С3-10циклоалкил, фенил (С1-6)-алкил, фенил, С1-6алкокси, фенил (С1-6)-алкокси или С3-10циклоалкокси, где фенильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из амино-, гидрокси-, нитрогрупп, атома галогена, (С1-6)-алкила, (С1-6)-алкоксигруппы, карбоксильной группы, (С1-6)-алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, (С1-6)-алканоиламино группы, (С1-6)-алкилсульфониламино группы, фенилсульфониламиногруппы, толуолсульфониламино группы и (С1-6)фторалкильной группы.
Предпочтительными значениями К1 являются атом водорода и (С2-6)-алканоильные группы, такие как ацетил.
Предпочтительными значениями К2 и К3, когда они представляют собой этерифицированную карбоксильную группу, являются (С1-6)алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильная группа.
К4 и К5 предпочтительно представляют собой атом водорода.
Соединения формулы II гидролизуются в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия. Г идролиз удобно проводить в водном растворителе, например, в воде, и при температуре в интервале от 50 до 200°С.
Соединения формулы III удобно гидролизовать в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, натрия или калия, или гидроксида щелочно-земельного металла, такого как гидроксид бария. Подходящей реакционной средой является вода. Температура обычно находится в интервале от 50 до 150°С.
Защитные группы в соединениях формулы IV могут быть сняты обычными методами. Так, алкильная защитная группа может быть удалена с карбоксильной группы путем гидролиза. Гидролиз может быть осуществлен при нагревании соединения формулы IV в присутствии или основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, натрия или калия, или гидроксида щелочно-земельного металла, такого как гидроксид бария, или кислоты, такой как соляная кислота. Гидролиз удобно проводить при температуре от 10 до 300°С. Аралкильная защитная группа карбоксила может быть снята путем гидрирования. Гидрирование удобно проводить при взаимодействии соединения формулы IV с водородом в присутствии в качестве катализатора металла VIII Группы, например, палладиевого катализатора, такого как палладий на угле. Подходящими растворителями для реакции являются спирты, такие как этанол. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 100°С. Ацильная аминозащитная группа также может удобно удаляться путем гидролиза, по методике, описанной для снятия алкильной защиты с карбоксильной группы.
Соединения формулы II могут быть получены реакцией соединения формулы V
с цианидом щелочного металла, такого как цианид лития, натрия или калия, и галогенидом аммония, таким как хлорид аммония. Найдено, что успешно можно проводить реакцию под воздействием ультразвука. Так, галогенид аммония смешивают с окисью алюминия хроматографического сорта в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил. Затем на смесь воздействуют ультразвуком, после чего добавляют соединение формулы V и смесь снова обрабатывают ультразвуком. Добавляют цианид щелочного металла и смесь снова подвергают воздействию ультразвука.
Полученная смесь диастереоизомерных аминонитрилов может затем подвергаться реакции с ацилирующим агентом, таким как ацетилхлорид, в присутствии подходящего основания, например, амина, такого как диизопропилэтиламин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан, с образованием смеси диастереомерных ациламинонитрилов. Необходимый диастереоизомер может быть выделен из смеси, например, с помощью хроматографии.
Соединения формулы III могут быть получены реакцией соединения V с цианидом щелочного металла, таким как цианид лития, натрия или калия, и карбонатом аммония в водном спирте, таком как водный этанол. Реакцию удобно проводить при температуре в интервале от 35 до 150°С. При желании соединения формулы III могут затем алкилироваться или ацилироваться, например, с использованием соответствующего соединения формулы К4С1 и/или К5С1.
Соединения формулы V, где Х представляет собой 8, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы VI
с тиолом формулы К8И. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, например, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин. Подходящими растворителями для этой реакции являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 0 до 100°С.
Соединения формулы V, в которых Х представляет собой связь, получают реакцией соединения формулы VI с металлорганическим реагентом, таким как соединение формулы КЬ1, КМ§Х или ΚΖπΧ, где Х представляет атом галогена, такой как хлор или бром, в присутствии медного катализатора, такого как йодид меди (I) или аддукт бромида меди (I) и 8(СН3)2. Подходящими растворителями для этой реакции являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от -40 до 10°С.
Соединения формулы VI могут быть получены реакцией соединения формулы VII
с иодтриметилсиланом в присутствии триэтиламина с получением силил-енолового простого эфира с последующим взаимодействием силиленолового эфира с ацетатом палладия. Соединения формулы VII являются известными соединениями и могут быть получены реакцией 2циклопентен-1 -она с карбоксизащищенным (диметилсульфуранилиден)ацетатом. Подходящими растворителями для этой реакции являются ароматические углеводороды, такие как толуол. Желаемый диастереоизомерный продукт может быть выделен с помощью хроматографии.
Соединения формулы IV могут быть получены путем введения защитной группы в соединение формулы I, например, реакцией со спиртом, таким как этанол, в присутствии дегидратирующего агента, такого как тионилхлорид. Соединения формулы IV, в котором Х представляет атом серы, может быть превращено в соответствующее соединение формулы IV, в котором Х представляет собой 80 или 8О2, при взаимодействии с надкислотой, такой как мхлорнадоксибензойная кислота.
Соединения формул II, III и IV считаются новыми и составляют дополнительные аспекты изобретения.
Конкретные дозы соединения, применяемого в соответствии с настоящим изобретением, будут, конечно, определяться в зависимости от сопутствующих обстоятельств с учетом свойств вводимого соединения, способа введения, конкретного состояния, которое должно быть подвергнуто лечению, и аналогичных факторов. Соединения могут вводиться различными способами, включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внутриназальный способы. Альтернативно, соединения могут вводиться путем непрерывного вливания. Обычная ежедневная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительно ежедневные дозы составляют приблизительно от 0,05 до 50 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 25 мг/кг.
Показано, что различные физиологические функции подвержены влиянию избыточной или неподходящей стимуляции передачи возбудительной аминокислоты. Считается, что соединения формулы I настоящего изобретения обладают способностью лечить большое число неврологических нарушений у млекопитающих, связанных с этим состоянием, в том числе острые неврологические нарушения, такие как церебральная недостаточность после сердечной хирургии с шунтированием и имплантации, шока, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, перинатальной гипоксии, остановки сердца и гипогликемического нервного расстройства.
Соединения формулы I, как полагают, обладают способностью лечить хронические неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, хорея Хатингтона, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), слабоумие, вызванное СПИДом, глазное нарушение и ретинопатия, расстройство познавательной способности и идиопатическая и вызванная лекарствами болезнь Паркинсона. Настоящее изобретение также предлагает способы лечения таких заболеваний, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых метаболически лабильных сложных эфиров или амидов, или его фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы I настоящего изобретения, как считают, также обладают способностью лечить различные другие неврологические нарушения у млекопитающих, которые связаны с глутаматной дисфункцией, включая мышечные спазмы, конвульсии, мигреневые головные боли, недержание мочи, синдром отвыкания от никотина, психоз (такой как, шизофрения) толерантность к наркотикам и синдром их отмены, тревожное состояние, хроническая боль и поздняя дискинезия. Соединения формулы I также полезны в качестве антидепрессантов и обезболивающих агентов. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способ лечения таких заболеваний, который включает введение пациенту, нуждающе муся в лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых метаболически лабильных сложных эфиров или амидов, или его фармацевтически приемлемых солей.
Для демонстрации способности соединений формулы I воздействовать на рецепторы возбудительной аминокислоты были проведены эксперименты. Сродство к рецепторам метаботропного глутамата показано с помощью селективного вытеснения 18,3В-АСРИ-чувствительного [3Н]-глутамата, связывающегося с мембранами клеток головного мозга крыс. Связывание [3Н] -глутамата проводят с неочищенными мембранами передней части головного мозга крыс в соответствии с методикой, описанной в статьях 8сйоерр, Тгие, №игокс1епсе Ьей., 145, 100-104 (1992) и \Угщ1и е! а1., 1. №игосйет1к1гу 63, 938945, 1994. Найдено, что все испытанные по этой методике соединения, за исключением соединения примера 8, имеют Ш50 менее 10 мкМ. Например, найдено, что соединение примера 1 имеет 1С50 0,242 мкМ. Соединение примера 8, которое не находится в наиболее предпочтительной стереоизомерной конфигурации формулы !Ъ, является по существу неактивным.
На основании исследований опосредуемых рецептором изменений во внутриклеточных вторичных мессенджерах, рецепторы метаботропного глутамата сопряжены или с повышенным гидролизом фосфоинозитида или с уменьшениями образования сАМР, стимулируемого форсколином. Было найдено, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами функции рецептора метаботропного глутамата. Более конкретно, они являются антагонистами или агонистами рецепторов метаботропного глутамата, что определяется по их влиянию на системы вторичных мессенджеров. Например, соединения могут быть испытаны на их способность предотвращать стимулируемое форсколином (30 мкМ) ингибирование образования сАМР тО1иК-агонистами (18,3К-АСРИ, 20 мкМ), с использованием срезов гиппокампа крыс, как это описано в работе Ό.Ό. 8с1юерр. В.О. 1ойпкоп, №игосйет1к1гу !п1егпа(1опа1 22, 277-283 (1993), и ненервными клетками человека, экспрессирующими т61иВ2 (Ό.Ό. 8с1юерр е! а1., №игорйагтасо1о§у, 34, 834-850, 1995).
Перед применением соединения настоящего изобретения предпочтительно приготавливаются соответствующих препаратов. Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или заполнитель. Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов. При изготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют их носителем, или заключают в носитель, и они могут иметь форму капсул, саше, бумаги и других контейнеров. Когда носитель выполняет функцию разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, эксципиент или как среда для активного ингредиента. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и порошков в стерильных упаковках.
Некоторыми примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Препараты могут дополнительно содержать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие агенты и корригенты. С использованием методик, известных в данной области, композиции настоящего изобретений могут быть изготовлены таким образом, чтобы они обеспечивали быстрое, постепенное или замедленное выделение активного ингредиента после его приема пациентом.
Композиции предпочтительно готовят в виде стандартной лекарственной фирмы, причем каждая лекарственная форма содержит приблизительно от 5 до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 25 до 300 мг активного ингредиента. Понятие «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретной стандартной форме, пригодной для единичного дозирования лекарственного средства для человека или другого млекопитающего, причем каждая стандартная форма содержит предопределенное количество активного материала, которое рассчитано так, чтобы обеспечить получение необходимого терапевтического эффекта, в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем. Следующие примеры препаратов являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Препарат 1.
Готовят твердые желатиновые капсулы с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсула) Активный ингредиент250
Крахмал, высушенный200
Стеарат магния10
Всего 460 мг
Представленные выше ингредиенты смешивают и полученной смесью (по 460 мг) заполняют твердые желатиновые капсулы.
Препарат 2.
Готовят таблетки с использованием приведенных ниже ингредиентов:
Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент250
Целлюлоза микрокристаллическая400
Диоксид кремния, тонко измельченный10
Стеариновая кислота5
Всего 665 мг
Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток, каждая весом 665 мг.
Препарат 3.
Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты:
вес.% Активный ингредиент0,25
Этанол29,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан)70,00
Всего100
Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции Пропелланта 22, охлаждают до -30°С и переносят в заполняющее устройство. Затем в контейнер из нержавеющей стали вводят необходимое количество смеси и разбавляют остатком пропелланта. На контейнере устанавливают распылительный клапан.
Препарат 4.
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовят из следующих компонентов:
Активный ингредиент 60 мг
Крахмал 45 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 35 мг
Поливинилпирролидон 4 мг
Натрий-карбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш (И.8.) и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают с раствором Поливинилпирролидона и пропускают через сито № 14 меш (И.8.). Полученные таким образом гранулы сушат при 50 °С и пропускают через сито № 18 меш (И.8.). Натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк пропускают через сито № 60 меш (И.8.) и затем добавляют к гранулам и после смещения прессуют на таблетирующей машине, получая таблетки, каждая весом 150 мг.
Препарат 5.
Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, готовят из сле дующих компонентов:
Активный ингредиент 80 мг
Крахмал 59 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45, и полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую капсулу.
Препарат 6.
Свечи, каждая из которых содержит по 225 мг активного ингредиента, готовят из следующих компонентов:
Активный ингредиент 225 мг
Г лицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Всего 2225 мг
Активный ингредиент пропускают через сито №60 меш (ϋ.8.) и суспендируют в глидеридах насыщенных жирных кислот, которые предварительно расплавляют при минимально необходимом нагревании. Затем смесь выливают в форму для свечей с номинальной емкостью 2 г и охлаждают.
Препарат 7.
Суспензии, каждая из которых содержит по 50 мг лекарственного средства на 5 мл дозы, готовят из следующих компонентов:
Активный ингредиент
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза
Сироп
Раствор бензойной кислоты
Корригирующие добавки
Краситель
Очищенная вода до суммарного объема мг мг
1,25 мл
0,10 мл
С|.У. (сколько необходимо) ψν.
мл
Лекарственное средство пропускают через сито № 45 меш (ϋ.8.) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Небольшим количеством воды разбавляют раствор бензойной кислоты, корригирующие добавки и краситель и при перемешивании добавляют к пасте. Затем добавляют достаточное количество воды до получения необходимого объема.
Препарат 8.
Препарат для внутривенного введения готовят следующим образом:
Активный ингредиент 100 мг
Маннит 100 мг
5н. раствор гидроксида натрия 200 мл
Очищенная вода до суммарного объема 5 мл
Приведенные далее примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Пример 8 включен в списание только для пояснения метода синтеза.
Используются следующие сокращения:
Е1Ас - этилацетат: ТГФ - тетрагидрофуран; ЕЮН - этанол; ТСХ -тонкослойная хроматография, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография: м-ХНБК - м-хлорнадбензойная кислота; ΕΌΜ8 -масс-спектроскопия с десорбцией полем.
Синтез 1. Карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромид.
Раствор этилбромацетата (265 г) и диметилсульфида (114 г) в ацетоне (500 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через три дня из реакционной смеси отфильтровывают названное соединение. Температура плавления 88-90°С.
Синтез 2. Этиловый эфир (18В,5В8,68В)2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Суспензию карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромида (45,5 г, 198,6 ммол) в толуоле обрабатывают 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-еном (30,2 г, 198,4 ммол). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через один час реакционную смесь обрабатывают 2-циклопентен-1-оном (19,57 г, 238,4 ммол). Еще через 18 ч реакционную смесь добавляют к 1н. раствору соляная кислота/хлорид натрия. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат - гексаны с линейным градиентом от 10% этилацетат/гексаны до 50% этилацетат /гексаны, получают 22,81 г (68%) названного соединения. Температура плавления 36-38°С.
Масс-спектр (десорбция полем) м/ζ = 168 (М4).
Элементный анализ. Вычислено, %: С 64,27; Н 7,19.
С9Н12О3.
Найдено, %: С 64,54; Н 7,11.
Пример 1. 18В,2В8,48В,58В,68К.-2-Амино4-(фенилтио)-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,5К.8,68К-2оксобицикло[3.1.0]гекс-3-ен-6-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 18К,5К.8,68К2-оксо-бицикло[3.1.0]-гексан-6-карбоновой кислоты (42 г, 250 ммол) и триэтиламина (75 г, 750 ммол, ) в безводном СН2С12 (1000 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют иодтриметилсилан (75 г, 375 ммол). Полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь промывают водным раствором ΝΗ.·|ΟΊ (3 раза) и рассолом, сушат Мд804 и концентрируют в вакууме, получают сырой силиленоловый эфир. Продукт обрабатывают безводным 0Ή30’Ν (600 мл), обрабатывают одной порцией Рб(ОЛс)2 (61,7 г, 275 ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!2О (600 мл) и фильтруют через слой целита (СеШе®). Фильтрат концентрируют в вакууме, получают сырой продукт, который очищают методом ВЭЖХ (элюент 10% ЕЮЛс/гексаны50% ЕЮЛс/гексаны), получают 38,22 г (92%) названного соединения.
Т. пл. 75-77°С.
Масс-спектр (десорбция полем): М' = 166 (М+).
Элементный анализ. Вычислено, %: С 65,05, Н 6,07.
ОНщОз.
Найдено, %: С 65,11; Н 6,15.
(б) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К.-2оксо-4-(фенилтио)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Раствор продукта стадии (а) (0,96 г, 5,8 ммол) в ТГФ (100 мл) обрабатывают тиофенолом (0,77 г, 6,7 ммол) и затем одной каплей триэтиламина. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре до завершения реакции (данные ТСХ). Затем реакционную смесь распределяют между ЕЮЛс и 0,5н. НС1, органическую фазу отделяют, сушат Мд8О4 и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью ВЭЖХ (элюент 10% ЕЮЛе/гексан - 50% ЕЮЛе/гексан), выделяют 1,58 г (99%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 277.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 65,75; Н 6,15.
С15Н16О3 8 · 0,1гексан.
Найдено, %: С 65,74; Н 6,20.
(в) Этиловый эфир 18К,2К.8,48К,58К,68К.2-спиро-5'-гидантоин-4-(фенилтио)бицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Продукт стадии (б) (5,5 г, 20 ммолей) объединяют с (ЛН4)2СО3 (7,81 г, 100 ммол) и ΚΟΝ (2,60 г, 40 ммол ) в Н2О (100 мл) и ЕЮН (100 мл) и полученную смесь нагревают при 55°С в течение ночи. Продукт фильтруют, промывают смесью ЕЮН:Н2О (50:50, 100 мл) и сушат на воздухе, получают 5,0 г (72%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 347.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 56,03; Н 5,53; N 7,69; 8 8,80.
СПН18^О48И2О.
Найдено, %: С 56,13; Н 5,46; N 7,73; 8 8,72.
(г) Суспензию продукта стадии (в) (2,9 г, 8,4 ммол) кипятят с обратным холодильником с 5н. раствором №ОН (10 мл) в течение 72 ч. Ох лажденный водный раствор промывают этилацетатом, затем подкисляют НС1 до рН между 1 и 3. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают Н20 и 2-РгОН и сушат на воздухе, получают 1,43 г (58%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 293.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,02; Н 4,41: N 4,08; 8 9,35.
С14Н^О48Д85№С1.
Найдено, %: С 49,00; Н 4,57; N 4,17; 8 9,24.
Пример 2. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-2-Амино-4-((3-хлорфенил)тио)бицикло [3.1.0] -гексан -
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-((3-хлорфенил)тио)бицикло [3.1.0] гексан6-карбоновая кислота.
По методике примера 1(б), но с использованием 2,19 г (13,2 ммол) продукта примера 1(а) и 1,91 г (13,2 ммол) 3-хлортиофенола и с последующим растиранием в гексане, получают 3,74 г (91%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 310,312.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,67; Н 5,18; 8 10,03.
С15Н15С1Оз8Д1 гексан.
Найдено, %: С 58,50; Н 4,97; 8 9,73.
(б) Этиловый эфир 18К,2К.8,48К,58К,68К2-спиро-5'-гидантоин-4-((3-хлорфенил)тио)бицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
По методике примера 1(в), но с использованием продукта стадии (а) (3,7 г, 11,7 ммол), ДН4)3СЮ3 (4,5 г, 57,9 ммол) и ΚСN (1,5 г, 23,2 ммол) и с последующим фильтрованием продукта и перекристаллизацией из ЕЮН. получают 0,3 г (7%) названного соединения.
Т. пл. 256-258°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 380.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 53,45; Н 5,43; С1 8,30; N 6,56; 8 7,51.
С17Н17СШ2ОДЕЮН.
Найдено, %: С 53,65; Н 5,28; С1 8,48; N 6,35; 8 7,51.
(в) По методике примера 1 (г), но с использованием продукта стадии (б) (0,29 г, 0,76 ммол) и 2н. раствора №1ОН (20 мл), при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч и после обработки реакционной массы получают 0,20 г (80%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 327 и 329.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,30; Н 4,31; N 4,27; 8 9,78.
С14НиСШО48.
Найдено, %; С 51,49; Н 4,45; N 4,07; 8 9,61.
Пример 3. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-2-Амино-4-((2-хлорфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-((2-хлорфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1(б), но с использованием 2,19 г (13,2 ммол) продукта примера 1(а) и 1,91 г (13,2 ммол) 2-хлортиофенола, с последующим растиранием в гексане получают 3,78 г (92%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 310, 312.
Элементный анализ. Вычислено, %; С 58,67; Н 5,18: 8 10,03.
С15Н15С1Оз8-0,1 гексан.
Найдено, %: С 58,28; Н 4,96; 8 9,81.
(б) Этиловый эфир 18К,2К.8,48К,58К,68К2-спиро-5'-гидантоин-4-((2-хлорфенил)тио)бицикло[3 .1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (в), но с использованием продукта стадии (а) (3,7 г, 11,7 ммол), (ИН4)2СО3 (4,5 г, 57,9 ммол ) и КСЫ (1,5 г, 23,2 ммол), с последующим фильтрованием продукта и перекристаллизацией из ΕΐΟΗ получают 1,6 г (36%) названного соединения.
Т. пл. 211-213°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 380.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 53,45; Н 5,43; N 6,56; 8 7,51.
С17НпСШ2О48-ЕЮН. Найдено, %: С 53,05; Н 5,25; N 6,60; 8 7,26.
(в) По методике примера 1(г), но с использованием продукта стадии (б) (0,51 г, 1,3 ммол) и 2н. раствора ΝαΟΗ (15 мл), при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч и после обработки реакционной смеси получают 0,30 г (70%) названного соединения. Т. пл. > 250°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 327 и 329.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,38; Н 4,83; N 4,11; 8 9,42.
С14Н14СШО48-0,65Н2О.
Найдено, %: С 49,29; Н 4,44; N 3,86; 8 9,31.
Пример 4. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-2-Амино-4-((4-хлорфенил)тио)бицикло-[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-((4-хлорфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 2,19 г (13,2 ммол) продукта примера 1 (а) и 1,91 г (13,2 ммол) 4-хлортиофенола и с последующим растиранием в гексане получают 3,76 г (91%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 310, 312.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,67; Н 5,18; 8 10,03.
С15Н15С1Оз8-0,1 гексан.
Найдено, %: С 58,77; Н 5,07; 8 9,60.
(б) Этиловый эфир 18К,2К.8,48К,58К,68К2-спиро-5'-гидантоин-4-((4-хлорфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (в), но с использованием продукта стадии (а) (3,6 г, 11,6 ммол), (ИН4)2СО3 (4,5 г, 57,9 ммол) и КСN (1,5 г, 23,2 ммол) и с последующим фильтрованием продукта и перекристаллизацией из ΕΐΟΗ, получают 1,9 г (43%) названного соединения.
Т. пл. 256-258°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 380.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 53,11; Н 4,56; N 7,29; 8 8,34.
С17Н17СШ2О48-0,2Н2О.
Найдено, %: С 52,90; Н 4,51; N 7,12; 8 8,06.
(в) По методике примера 1 (г), но с использованием продукта стадии (б) (0,60 г, 1,6 ммол) и 2н. раствора №ΟΗ (15 мл), при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч и после обработки реакционной массы получают 0,045 г (9%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 327 и 329.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,40; Н 4,56; N 4,11; 8 9,42.
С14Н14СШО48-0,7Н2О.
Найдено, %: С 49,11; Н 4,35; N 4,49; 8 8,55.
Пример 5. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-2-Амино-4-(фенилсульфинил)бицикло [3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18Я,2Я8,48Я,58Я, 68К.-2 -аминоацетил-4 -(фенилтио )бицикло [3.1.0] гексан-2,6-карбоновой кислоты.
Суспензию продукта примера 1 (1,0 г, 3,4 ммол) в ΕΐΟΗ (100 мл) обрабатывают при 0°С 8ОС12 (2,0 г, 17,0 ммол) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в СН2С12 и при 0°С добавляют ί-Ρ^ΜΕΐ (2,2 г, 17,0 ммол) и АсС1 (0,8 г, 10,2 ммоля). После проведения реакции при комнатной температуре в течение 3 ч смесь распределяют между Εΐ2Ο и 1н. НС1 и органическую фазу сушат (Мд8О4). Смесь подвергают хроматографированию (50% гексаны/ ΕΐΟΑε), получают 0,97 г (выход - 73%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 391.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 61,36; Н 6,44; N 3,58; 8 8,19.
С20Н25кО58.
Найдено, %: С 61,16; Н 6,48; N 3,33; 8 7,91.
(б) Диэтиловый эфир 18Я,2Я8, 48Р. 58Р. 68К.-2-аминоацетил-4-(фенилсульфинил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
Раствор м-хлорнадбензойной кислоты (0,36 г, 1,2 ммол) в СН2С12 (20 мл) по каплям добавляют к раствору продукта стадии (а) (0,45 г, 1,2 ммол) в СН2С12 (50 мл) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водным раствором тиосульфита натрия и распределяют между ΕΐΟΑε и Н2О. Продукт экстрагируют ΕΐΟΑε, сушат Мд8О4 и концентрируют с получением масла, которое очи щают хроматографированием (элюент: от 50% ЕЮЛс/гексаны до 67% ЕЮЛс/гексаны), получают 0,45 г (выход - 92%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1= 408.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,95; Н 6,18; N 3,44; 8 7,87.
С;.11;.ЛО..8.
Найдено, %: С 58,65; Н 6,32; N 3,21; 8 7,87.
(в) Раствор продукта стадии (б) (0,50 г, 1,2 ммол) в 5н. НС1 (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь упаривают досуха и затем обрабатывают Н2О. Продукт при рН=2 наносят на катионообменную смолу Эо^ех® 50Х8-100 и элюируют смесью 5% пиридин/Н2О, получают 0,18 г (выход - 48%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 310.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 52,82: Н 5,02; N 4,40; 8 10,07.
014Η15Ν058·0,5Η20.
Найдено, %: С 52,60; Н 5,05; N 4,72; 8 9,45.
Пример 6. 18К, 2К8, 48К, 58К, 68К-2Амино -4-(фенилсульфонил)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К-2-аминоацетил-4-(фенилсульфонил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
Раствор м-хлорнадбензойной кислоты (0,45 г, 1,4 ммол) в СН2С12 (10 мл) по каплям добавляют к раствору продукта Примера 5(а) (0,45 г, 1,2 ммол ) в СН2С12 (20 мл) при температуре 5°С, и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между СН2С12 и 1н. №ЮН. Продукт экстрагируют СН2С12, сушат К2СО3 и концентрируют, получают 0,47 г (выход - 92%) названного соединения.
Т. пл. 75-78°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1=424.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 56,73; Н 5,95; N 3,31; 8 7,57.
С20Н25NО78.
Найдено, %: С 56,95; Н 6,21; N 3,29; 8 7,29.
(б) Названное соединение получают по методике примера 5 (в), но с использованием продукта стадии (а) (0,36 г, 0,85 ммол) и 5н. НС1 (25 мл). Реакционную смесь упаривают досуха и затем растворяют в Н2О. Продукт при рН=2 наносят на катионообменную смолу Эо^ех® 50Х8-100 и элюируют смесью 5% пиридин/Н2О, получают 0,12 г (43%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 326.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,98; Н 4,74; N 4,25; 8 9,72.
СИН^О68Д,25Н2О.
Найдено, %: С 50,69; Н 4,61; N 4,25; 8 9,72.
Пример 7. 18К,2К8,48К,58К,68К-2-Амино4-((2-метоксифенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-((2-метоксифенил)тио)бицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1(б), но с использованием 2,0 г (12 ммол) продукта примера 1(а) и 1,68 г (12 ммол) 2-метокситиофенола и с последующей кристаллизацией из смеси петролейный эфир/эфир получают 2,73 г (выход - 74%) названного соединения.
Т. пл. = 102-104°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 306.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,72; Н 5,92; 8 10,46.
С16Н18О48.
Найдено, %: С 63,00: Н 6,00; 8 10,61.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К.-2-амино-4-((2-метоксифенил)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (2,60 г, 8,49 ммол), (N14);СО; (2,00 г, 25,6 ммол) и ΚСN (0,83 г, 12,7 ммол) и с последующим гидролизом №ЮН (2,40 г, 60,0 ммол), этерификацией 8ОС12 (10,0 г, 85 ммол) и очисткой методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 75% ЕЮЛс/гексаны), получают 1,45 г (выход - 45%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 379.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,74; Н 6,75; N 3,61; 8 7,23.
С19Н25^58Д5 Н2О.
Найдено, %: С 58,86; Н 6,67; N 3,77; 8 7,54.
(в) Продукт стадии (б) (0,50 г, 1,30 ммол) перемешивают в растворе 1н. №ЮН и ТГФ (1:1, общий объем 20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь упаривают в вакууме и обрабатывают Н2О. Продукт при рН=10 наносят на анионообменную смолу Вю-Каб АС® 1-Х8 и элюируют 50%-ной уксусной кислотой, получают продукт в виде белого твердого вещества. После сушки в вакууме при 80°С получают 0,37 г (выход 88%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 323.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 55,71; Н 5,30; N 4,33; 8 9,92.
С15Н17^58.
Найдено, %: С 55,42; Н 5,21; N 4,48; 8 9,69.
Пример 8. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-2-Амино4-((2-фуранилметил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-
2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,48К,58К,68К-2оксо-4-((2-фуранилметил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 2,0 г (12 ммол) продукта примера 1(а) и 1,37 г (12 ммол) 2-фуранилметилтиола и с последующей очисткой методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 50% ЕЮЛс/гексаны), получают 3,27 г (выход - 97%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 280.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 59,98; Н 5,75; 8 11,44.
С14Н16О48.
Найдено, %: С 59,97; Н 5,97; 8 10,25.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,4К8,58К, 68И-2 -амино-4 -((2-фуранил(метил)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
Названное соединение получают, обрабатывая сначала продукт стадии (а) (3,14 г, 11,2 ммол) по методикам примера 1(в) [с использованием (ИН4)2СО3 (2,03 г, 26 ммол) и КСЫ (0,85 г, 13 ммол)] и примера 1(г) [с использованием 1М №ОН|. Значение рН реакционной смеси доводят до 1 с помощью водного раствора НС1 и затем упаривают досуха. Сырой гидрохлорид аминодикислоты суспендируют в очень чистом ЕЮН (200 мл) и охлаждают до 0°С. К этой суспензии по каплям добавляют 8ОС12 (13,2 г, 112 ммол) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и полученные твердые вещества распределяют между 10%-ным раствором ЫаНСО3/Е!ОЛс. Продукт экстрагируют ЕЮЛс. Все органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушат К2СО3 и концентрируют, полученное масло очищают методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 90% ЕЮЛс/гексаны), получают названное соединение (0,46 г, 1,30 ммол), выход - 12%.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 353.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 57,04; Н 6,62; N 3,91; 8 8,96.
С17Н23ХО58-0,25Н2О.
Найдено, %: С 57,22; Н 6,26; N 3,69; 8 8,56.
(в) Названное соединение получают по методике примера 7 (в), но с использованием продукта стадии (б) (0,25 г, 0,71 ммол). После анионообменной хроматографии получают 0,21 г (100%) названного соединения.
Т. пл. > 150°С (разл).
Масс-спектр (десорбция полем) М''1=298.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,09; Н 5,36; N 4,49; 8 10,29.
С· ;11-,\С),8-0.8Н;О. Найдено, %: С 49,74; Н 4,96; N 4,31; 8 9,44.
Пример 9. 18К,2К8,48К,58К,68К-2-Амино4-((2-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0] гексан-2,6дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-((2-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,3 г (20 ммол) продукта примера 1(а) и 2,48 г (20 ммол) о-тиокрезола кристаллизацией из смеси гексаны/ЕЮЛс получают 5,00 г (выход -86%) названного соединения.
Т. пл. 99-101°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 290.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 66,18; Н 6,25; 8 11,04.
С16Н18О38. Найдено, %: С 65,90; Н 6,27; 8 10,78.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68И-2 -амино -4-((2-метилфенил)тио )бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (4,80 г, 16,5 ммол), (ИН4)2СО3 (3,87 г, 49,6 ммол) и КСN (1,61 г, 24,8 ммол) с последующим гидролизом №ОН (4,00 г, 100,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (19,60 г, 165,0 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 75% ЕЮЛс/гексаны) получают 2,95 г (выход - 49%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 363.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,79; Н 6,93; N 3,85; 8 8,82.
С19Н25NО48.
Найдено, %: С 62,52; Н 6,84; N 4,00; 8 8,91.
(в) По методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,75 г, 2,06 ммол) и выделяя продукт осаждением при рН=3, получают 0,54 г (выход - 86%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С (разл).
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 307.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,62; Н 5,57; N 4,56,
С-,11-\СГ8. Найдено, %: С 58,66; Н 5,51; N 4,36.
Пример 10. 18К,2К8,48К,58К,68К-2Амино-4-((3-фторфенил)тио)бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-((3-фторфенил)тио)-бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,3 г (20 ммол) продукта примера 1 (а) и 2,56 г (20 ммол) 3-фтортиофенола с последующей кристаллизацией из петролейного эфира получают 5,16 г (выход - 88%) названного соединения.
Т. пл. 59-61°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 294.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 61,21; Н 5,14; 8 10,89.
С13Н15ЕО38.
Найдено, %: С 61,23; Н 5,26; 8 10,99.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К-2-амино-4-((3-фторбензол)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (5,00 г, 17,0 ммол), (МН4)2СО3 (4,00 г, 51,0 ммол) и КСЫ (1,66 г, 25,5 ммол ) с последующим гидролизом ΝαΟΗ (4,00 г, 100,0 ммол)и этерификацией 8ОС12 (20,2 г, 170 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАе/гексаны до 75% ЕЮАе/гексаны) получают 1,81 г (выход - 29%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 367.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,27; Н 6,09; N 3,77; 8 8,64.
^8Η22ΕΝθ4δΌ,2Η2θ.
Найдено, %: С 58,17; Н 5,97; N 3,96; 8 8,31.
(в) По методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,25 г, 0,68 ммол) и выделяя продукт осаждением при рН = 3, получают 0,18 г (выход - 85%) названного соединения.
Т. пл. >225°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 311.
Элементный анализ. Вычислено. %: С 54,01; Н 4,53; N 4,50.
^4Η14ΕΝΟ48.
Найдено, %: С 53,87; Н 4,51; N 4,71.
Пример 11. 18К,2К.8,48К,58К,68К-2Амино-4-(бензилтио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-(бензилтио)бицикло [3.1.0] гексан-6карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 2,0 г (12 ммол) продукта примера 1 (а) и
I, 50 г (12 ммол) бензилмеркаптана с последующей кристаллизацией из смеси петролейный эфир/эфир получают 2,27 г (выход - 65%) названного соединения.
Т. пл. = 78-80°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 290.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 66,18; Н 6,25; 8 11,04.
С16Н18О38.
Найдено, %: С 66,23; Н 6,32: 8 10,78.
(б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68К.-2 -амино-4 -(бензилтио)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (2,15 г, 7,4 ммол), (\Н4);СО; (1,16 г, 14,8 ммол) и КСN (0,72 г,
II, 1 ммол) с последующим гидролизом №ЮН (2,50 г, 62,4 ммол) и этерификацией 8ОС12 (8,9 г, 74 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАе/гексаны до 50% ЕЮАе/гексаны) получают 0,43 г (выход - 16%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 363.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,78; Н 6,93; N 3,85; 8 8,82.
^25^48.
Найдено, %: С 62,49; Н 6,77; N 3,80; 8 8,52.
(в) По методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,31 г, 0,85 ммол) и выделяя продукт осаждением при рН=3, получают 0,22 г (выход - 85%) названного соединения.
Т. пл. >250°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 307.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,62; Н 5,57; N 4,56.
ад^ОдЗ.
Найдено, %: С 58,79; Н 5,50: N 4,47.
Пример 12. 18В,2В8,48В,58В,68В-2Амино-4-((2-фторфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-((2-фторфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,3 г (20 ммол) продукта примера 1(а) и 2,56 г (20 ммол) 2-фтортиофенола с последующей кристаллизацией из петролейного эфира получают 5,20 г (выход - 88%) названного соединения.
Т. пл. 63-66°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 294.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 61,21; Н 5,14; 8 10,89.
С15Н15ЕО38.
Найдено, %: С 61,41; Н 5,18; 8 10,92.
(б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68К.-2-амино-4-((2-фторбензол)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (5,00 г, 17,0 ммол), (N^^^3 (4,00 г, 51,0 ммол) и КСN (1,66 г, 25,5 ммол) с последующим гидролизом №ОН (4,00 г, 100,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (20,2 г, 170 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАе/гексаны до 75% ЕЮАе/гексаны) получают 1,63 г (26%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 367.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,60; Н 6,21; N 3,60; 8 8,23.
С18Н22Еда48-0,25ЕЮАе.
Найдено, %: С 58,70; Н 6,08; N 3, 93; 8
8,15.
(в) По методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,25 г, 0,68 ммол) и выделяя продукт осаждением при рН=3, получают 0,24 г (112%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М^+1=312.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,91; Н 4,79; N 4,32.
С14Н14ЖО48-0,7Н2О.
Найдено, %: С 51,49; Н 4,19; N 5,20.
Пример 13. 18В,2В8,48В,58В,68В-2Амино-4-((4-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К.8,58К,68К-2оксо-4-((4-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0]гек метилфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1(б), но с использованием 2,0 г (12 ммол) продукта примера 1(а) и 1,50 г (12 ммол) п-тиокрезола с последующей кристаллизацией из смеси петролейный эфир/эфир получают 1,85 г (выход - 53%) названного соединения.
Т. пл. = 84-86°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 290.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 66,18; Н 6,25; 8 11,04.
С18Н18О38.
Найдено, %: С 65,90, Н 6,24; 8 10,97.
(б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68К.-2 -амино-4 -((4-метилфенил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (2,55 г, 8,78 ммол), (ИН4)2СОз (2,06 г, 26,3 ммол) и КСЫ (0,86 г, 13,2 ммол) с последующим гидролизом ΝαΟΗ (2,00 г, 50,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (10,47 г, 87,8 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 75% ЕЮАс/гексаны) получают 1,65 г (выход - 52%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 363.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,79; Н 6,93, N 3,85; 8 8,82.
^9^5ΝΟ48.
Найдено, %: С 62,81; Н 6,81; N 4,01; 8 8,90.
(в) По методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,25 г, 0,69 ммол) и выделяя продукт осаждением стадии (б) (0,25 г, 0,69 ммол) и,выделяя продукт осаждением при рН = 3, получают 0,20 г (94%) названного соединения.
Т. пл. >240°С (разл.).
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,62; Н 5,57; N 4,56.
СцН^ОдЗ.
Найдено, %: С 58,64: Н 5,51; N 4,30.
Пример 14. 18К,28К,48К,5К.8,68К.-2-Амино-4-метилбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,48К,5К.8,68К-2оксо-4-метилбицикло[3.1.0.]гексан-6-карбоновой кислоты.
К суспензии иодида меди (I) (1,25 ммол) в безводном диэтиловом эфире (6 мл) при 0°С добавляют метиллитий (1,6 М). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем по каплям при температуре 0°С добавляют раствор этилового эфира 18К,5К.8,68К.-2-оксобицикло [3.1.0]-гекс-3-ен-6-карбоновой кислоты (0,84 ммол) в диэтиловом эфире (2 мл). Смесь перемешивают еще в течение часа при температуре 0°С и затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат Мд8О4 фильтруют и упаривают досуха. После очистки сырого продукта флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, 4:1) получают названное соединение в виде бесцветного масла, выход 76%.
Спектр 1ЯМР(СЭС13, δ, м.д.): 4,1 (кв, 2Н, СН2), 2,5 (м, 1Н, Н4), 2,35-2,19 (м, 3Н, Н1, Н36, Н5), 2,1 (т, 1Н, Н6), 1,65 (д, 1Н, Н3и), 1,19 (т, 3Н, СН3), 1,10 (д, 3Н, СН3). Спектр 13С ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 211,13; 170,16; 61,13; 40,45; 36,09; 34,96; 29,93; 26,92; 21,80; 14,03.
ИК-спектр (КВг): 2961, 1731, 1270, 1186 см -1 .
Элементный анализ. Вычислено, %: С 65,91; Н 7,74.
С10Н14О3.
Найдено, %: С 65,39; Н 7,60.
(б) Смесь этиловых эфиров (18В,28В,48В, 5В8,68В)- и (18В,2В8,48В,5В8,68В)-2-амино-2циано -4 -метилбицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоно вой кислоты.
Гетерогенную смесь окиси алюминия (14 г, Мегк, тип 90 для колоночной хроматографии, нейтральная, активность I) и хлорида аммония (26 ммол) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Затем добавляют раствор продукта стадии (а) (2,19 ммол) в ацетонитриле (5 мл) и после обработки ультразвуком еще в течение 2 ч добавляют 2,19 ммол; КСИ Смесь обрабатывают ультразвуком в течение ночи и затем отфильтровывают окись алюминия и фильтрат упаривают досуха. Получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(в) Этиловый эфир (18К,28К,48К,5К.8,68К.2-ацетамидо -2 -циано -4 -метилбицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии (б) (1,25 ммол) в сухом СН2С12 при 0°С добавляют диизопропиламин (1,37 ммол) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют ацетилхлорид (1,37 ммол) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь гасят водой и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические экстракты сушат Мд8О4 и упаривают, получают масло. Полученную смесь ацетилированных аминонитрилов разделяют колоночной хроматографией (гексан/этилацетат, 1:1), используют силикагель 230-400 меш (Мегк). Выход - 30%.
Спектр 1НЯМР (СИС1з, δ, м.д.): 6,15 (с, 1Н, N4), 4,1 (кв, 2Н, 1=7,1Гц, СН2СН3), 2,7 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц, Н1), 2,55 (д, 1Н, 1=15 Гц, НЗи),
2,45 (м, 1Н, Н4), 2,15-1,95 (м, 5Н, СНзСО, Н6, Н5), 1,55 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1=15 Гц), 1,25 (м, 6Н).
Спектр 13С ЯМР(СИС13, δ, м.д.): 171,16; 169,97; 121,09; 61,28; 55,05; 42,26; 34,94; 34,62; 34,29; 23,03; 22,04; 21,15; 14,15.
ИК-спектр (КВг): 3284, 2245, 1730, 1655 см -1 .
г) Смесь продукта стадии (с) (0,8 ммол) и 5н. раствора НС1 (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор упаривают досуха, получают белое твердое вещество. Названное соединение выделяют в виде цвиттер-иона после ионообменной хроматографии на Бо\\'сх® 50Х8 50-100 меш с использованием в качестве элюента смеси пиридин-вода 10%. Выход 31%.
Т. пл. >300°С.
Спектр 1Н ЯМР (Б2О, пиридин, δ, м.д.): 2,2 (дд, 1Н, 1=3,1 Гц), 1,94 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 3Н),
1,52 (т, 1Н), 0,9 (д, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (Б2О, пиридин, δ, м.д.): 176,86; 173,31; 64,90; 37,34; 32,26; 30,15; 23,13;
17,24.
ИК-спектр (КВг): 3428, 3234, 3103, 1676 см-1
Пример 15. 18К,28К,48К,5К8,68К-2Амино-4-фенилбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир (18К,48К,5К8,68К)-2оксо-4-фенилбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(а), но с использованием фениллития (1,8 М) в циклогексановом эфире (12,5 ммол) получают названное соединение. Выход - 70%.
Спектр '11 ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 7,11-7,4 (м, 5Н, РЬ), 4,15 (кв, 2Н, СН2), 3,60 (д, 1Н, Н4), 2,65-2,48 (м, 3Н, Н1, Н3ф Н5), 2,2 (т, 1Н, Н6), 2,10 (Д, 1Н, НЗи), 1,25 (т, 3Н, СН3).
Спектр 13С ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 210,76; 170,11; 140,45; 129,15; 127,28; 126,58; 61,58; 40,94; 40,56: 35,89; 35,85; 26,88, 14,28.
ИК-спектр (КВг) : 3063, 3130, 1739, 1270, 1186 см-1.
(б) Смесь этиловых эфиров (18К,28К, 48К,5К8,68К)- и (18К,2К8,4К8,5К8,68К)-2амино-2-циано-4-фенилбицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислоты.
По методике примера 1 4(б), но с использованием продукта стадии (а) получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(в) Этиловый эфир (18К,28К,48К,5К8, 68Р )-2 -ацетамидо -2 -циано -4 -фенилбицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(в), но с использованием продукта стадии (6) получают названное соединение. Выход - 20%.
Спектр '11 ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 7,4-7,2 (м, 5Н, РЬ); 6,35 (с, 1Н, ПН); 4,2 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц, СН2СН3), 3,65 (д, 1Н, 1=8,4 Гц, Н4), 2,9 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц, 1=6,1 Гц, Н1), 2,85 (д, 1Н, 1=15,0 Гц, Н3и), 2,4 (дд, 1Н, 1=3,3 Гц, 1=6,1 Гц, Н5), 2,0 (с, 3Н, СН3), 1,9 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 1=15,0 Гц, Н3б),
1,78 (т, 1Н, 1=3,3), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц, СН3).
Спектр 13С ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 170,89; 170,34; 142,25; 128,56; 127,12; 127,06; 119,66;
61,20; 55,08; 44,84; 43,22; 35,68; 32,59; 22,66; 22,01; 14,06.
ИК-спектр (КВг): 3317, 2260, 1727, 1880, 1299, 1184 см-1.
г) По методике примера 14(г), но с использованием продукта стадии (в) получают названное соединение. Выход - 67%.
Спектр 'Н ЯМР (Э2О, пиридин, δ, м.д.): 7,05-6,8 (м, 5Н, РЬ), 2,95 (д, 1Н, 1=8,2 Гц, Н4),
2,29 (дд, 1Н, 1=3,0 Гц, 1=6,1 Гц, Н1), 2,1 (д, 1Н, 1=14,3 Гц, Н3и), 1,7 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц, 1=6,1 Гц, Н5), 1,52 (м, 1Н, Н3б); 1,45 (т, 1Н, 1=2,8, Н6).
Спектр 13С ЯМР (Э2О, пиридин, δ, м.д.): 180,95; 180,30; 144,11; 126,77; 125,87; 124,38; 65,27; 44,07; 42,77; 34,97; 31,07; 24,32. ИКспектр (КВг): 3445, 3196 см-1.
Пример 16. 18К,28К,48К,5К8,68К-2-Амино-4-бензилбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир (18К,48К,5К8,68К)-2оксо-4-бензилбицикло[3. 1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
К суспензии СиВг8(СН3)2 (12 ммол) в безводном диэтиловом эфире (14 мл) при -30°С при перемешивании добавляют по каплям раствор бензилмагнийхлорида (1М) в диэтиловом эфире (24 ммол). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем медленно добавляют смесь этилового эфира 18К,5К8,68К-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (4,8 ммол) и триметилсилилхлорида (9,6 ммол) в безводном ТГФ (7 мл). Смесь энергично перемешивают при температуре -30°С в течение 30 мин, затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат Мд8О4 и упаривают досуха, получают масло, которое очищают колоночной хроматографией (гексан/ этилацетат, 4:1), получают названное соединение в виде бесцветного масла, выход - 50%.
Спектр '11 ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 7,39-7,15 (м, 5Н, РЬ), 4,10 (кв, 2Н, СН2), 2,80-2,61 (м, 3Н),
2,4 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,15 (дд, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,85 (д, 1Н), 1,2 (т, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 210,87; 170,22; 138,45; 129,10; 128,63; 126,58; 61,33; 41,95; 38,48; 37,01; 35,13; 34,04, 26,86, 14,12.
(б) Смесь этиловых эфиров (18К,28К,48К, 5К8,68К)- и (18К,2К8,4К8,5К8,68К)-2-амино-2циано-4-бензилбицикло [3.1.0]-гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 4(б), но с использованием продукта стадии (а) получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(в) Этиловый эфир (18К,28К,48К,5К8, 68К) -2 -ацетамидо -2 -циано -4 -бензилбицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(в), но с использованием продукта стадии (б) получают названное соединение. Выход - 20%.
Спектр 1Н ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 7,35-7,20 (м, 5Н, РЬ); 6,69 (с, 1Н, ΝΗ); 4,1 (кв, 2Н, СН2СН3), 2,90 (м, 2Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=3,0 Гц, 1=6,2 Гц, Н1), 2,55 (м, 2Н), 2,05 (дд, 1Н), 1,90 (с, 3Н, СН3СО), 1,65 (т, 1Н), 1,45 (дд, 1Н, 1=7,9 Гц, 1=14,9 Гц, Н3б), 1,23 (т, 3Н, СН3СН2).
Спектр 13С ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 171,25; 170,39; 139,29; 129,21; 128,77; 126,59; 120,87; 61,30; 54,88; 42,20; 40,83; 39,16; 34,48; 32,50; 22,93; 21,88; 14,22.
ИК-спектр (КВг): 3316, 2240, 1726, 1659, 1294, 1185 см-1.
г) По методике примера 14(г), но с использованием продукта стадии (в) получают названное соединение в виде белого твердого вещества. Выход - 47%.
Спектр 'Н ЯМР (Э2О, пиридин, δ, м.д.): 7,30-7,05 (м, 5Н, РЬ), 2,93 (д, 2Н, 1=7,9 Гц, ), 2,65 (м, 1н), 2,3 (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н),
1,8 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 1=14,7 Гц).
Спектр 13С ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 178,00; 174,00; 139,57; 127,87; 126,98; 124,41; 64,58; 39,91; 36,77; 34,23; 30,31; 30,17; 22,87.
ИК-спектр (КВг): 3419, 3123, 1684 см-1.
Пример 17. 18К,28К,48К,5К.8,68К.-2-Амино -4-(4 -фторфенил)бицикло [3.1.0] гексан-2,6дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир (18К,48К,5К.8,68К.)-2оксо-4-(4-фторфенил)бицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислоты.
По методике примера 16 (а), но с использованием п-фторфенилмагнийбромида (1М) в ТГФ (24 ммол) получают названное соединение. Выход - 50%.
Спектр '11 ЯМР(СЭС13, δ, м.д.): 7,05-6,80 (м, 4Н, РЬ), 4,00 (кв, 2Н, СН2), 3,48 (д, 1Н, Н4), 2,50-2,35 (м, 3Н, Н1, Н3б, Н5), 2,08 (т, 1Н, Н6),
1,95 (д, 1Н, Н3и), 1,1 (т, 3Н, СН3).
Спектр 13С ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 210,70; 189,86; 159,81; 140,07; 140,03: 127,99; 127,87; 116,15-115,54; 61,49; 41,07; 39,85; 35,60; 26,69; 14,08.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 68,68; Н 5,76.
С15Н!5О3Г.
Найдено, %: С 68,44; Н 5,72.
(б) Смесь этиловых эфиров (18В,28В,48В, 5В8,68В)- и (18В,2В8,48В,5В8,68В)-2-амино-2циано-4-(4-фторфенил)бицикло [3.1.0] -гексан-6карбоновой кислоты.
По методике примера 14(б), но с использованием продукта стадии (а) получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(в) Этиловый эфир 18К,28К,4К.8,5К.8,68К.2-ацетамидо-2-циано-4-(4-фторфенил)бицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(в), но с использованием продукта стадии (б) получают названное соединение. Выход - 30%.
Спектр Ή ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 7,38-7,30 (м, 2Н, РЬ); 7,1 (т, 2Н, РЬ), 6,35 (с, 1Н, ΝΉ); 4,15 (кв, 2Н, СН2СН3), 3,6 (д, 1Н, 1=8,5 Гц, Н4), 2,98 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц, 1=6,09 Гц, Н1), 2,81 (д, 1Н, 1=15,0 Гц, Н3и), 2,38 (дд, 1Н, 1=3,3 Гц, 1=6,09 Гц, Н5), 2,0 (с, 3Н, СН3СО), 1,9 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=15,04 Гц, Н6),1,3(т, 3Н, СН3СН2).
Спектр 13С ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 170,81; 170,11; 164,0; 138,10; 128,95: 115,80; 119,63; 61,51; 55,26; 44,53; 43,72: 35,81; 32,61; 22,98; 22,20; 14,27.
ИК-спектр (КВг): 3433, 2245, 1726, 1646 см -1 .
г) По методике примера 14(г), но с использованием продукта стадии (в) получают названное соединение в виде белого твердого вещества. Выход 42%.
Т. пл. >300°С.
Спектр 'Н ЯМР (Э2О, пиридин, δ, м.д.): 7,1-6,9 (м, 2Н, Аг), 6,65 (т, 2Н, Аг), 3,1 (д, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,25-1,95 (м, 3Н), 1,7 (м,1Н).
Спектр ЯМР 13С(Э2О, пирид. δ, м.д.): 181,99; 181,56: 162,86; 158,08; 140,94-140,88; 128,47-128,31; 114,47-114,05, 66,09; 44,04; 43,36; 35,67; 31,86; 24,97.
ИК-спектр (КВг): 3420, 3163, 2921, 1740, 1715 см-1.
Пример 18. 18К,2К.8,48К,58К,68К.-Амино4-(3-фторфенилсульфинил)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир (18В,2В8,48В,58В, 68К.)-2-ацетиламино-4-((3-фторфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
Раствор продукта примера 10(б) (1,38 г, 3,76 ммол) в СН2С12 (35 мл) обрабатывают последовательно при 0°С диизопропилэтиламином (1,46 г, 11,3 ммол) и ацетилхлоридом (0,59 г, 7,50 ммол). Полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции (данные ТСХ). Реакционную смесь распределяют между ЕьО и 1н. НС1 и продукт экстрагируют ЕьО. Все органические фазы сушат (Мд8О4). Смесь подвергают хроматографированию (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны - 50% ЕЮАс/гексаны), получают 1,47 г (3,44 ммол, 92%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 409.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 57,40; Н 6,02 N 3,35; 8 7,66.
С- Н;ТЛ'О.8-0.5Н;О.
Найдено, %: С 57,29; Н 6,09; Ν 3,25; 8
11,11.
б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68К-2-ацетиламино-4-((3-фторфенил)сульфи31 нил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
м-Хлорнадбензойную кислоту (0,24 г, 0,76 ммол) одной порцией добавляют к раствору продукта стадии (а) (0,31 г, 0,76 ммол) в СН2С12 (20 мл) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяют между 1н. ΝαΟΗ и Εΐ2Ο. Продукт экстрагируют Εΐ2Ο, сушат Мд§О4 и концентрируют до масла, которое очищают препаративной ТСХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 100% ЕЮАс), получают 0,27 г (0,63 ммол, 84%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 425.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 56,46; Н 5,69; N 3,29; 8 7,54.
(' 11,!'М).8.
Найдено, %: С 56,70; Н 5,72; N 3,41; 8 7,30.
в) Раствор продукта стадии (б) (0,21 г, 0,49 ммол) в 2н. НС1 (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха и затем обрабатывают Н2О.
Продукт при рН=2 наносят на катионообменную смолу Эо^ех® 50Х8-100 и элюируют смесью 5% пиридин/Н2О, получают 1,45 г (0,39 ммол, 76%) названного соединения.
Т. пл. > 250°С(разл).
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 328.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,44; Н 4,70; N 4,03.
С14Н15Ю58-1,1Н2О.
Найдено, %: С 48,15; Н 4,38; N 3,98.
Пример 19. 18Р,2К8,48К,58К,68Р-2Амино-4-(2-метоксифенилсульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир (18К,2Р8,48К,58Р, 68Р)-2-аминоацетил-4-((2-метоксифенил)тио) бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 18 (а), но с использованием продукта примера 7 (б) (0,60 г, 1,58 ммол), 1-Рг;ЕЮ (0,60 г, 4,5 ммол) и ацетилхлорида (0,24 г, 3,0 ммол) с последующей очисткой ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 90% ЕЮАс/ гексаны) получают 0,58 г (1,38 ммол, выход - 87%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 421.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 59,33; Н 6,50; N 3,29; 8 7,54.
С21Н27ЫО68-0,2Н2О.
Найдено, %: С 59,69; Н 6,72; N 3,44; 8 7,24.
б) Диэтиловый эфир 18К,2Р8,48К,58Р, 68К.-2 -аминоацетил-4 -((2-метоксифенил)сульфонил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
Продукт стадии (а) (0,48 г, 1,14 ммол) и мхлорнадбензойную кислоту (0,78 г, 2,5 ммол) объединяют в СН2С12 (30 мл) при 0°С и реакци онную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между 1н. №ОН и Εΐ2Ο, продукт экстрагируют Εΐ2Ο, промывают рассолом, сушат Мд8О4. После упаривания досуха продукт очищают препаративной ТСХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 67% ЕЮАс/гексаны), получают 0,44 г (0,97 ммол, выход - 85%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+1 = 454.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 55,07; Н 6,05; N 3,06; 8 7,00.
С21Н27NΟ88·0,25Н2Ο.
Найдено, %: С 55,12; Н 6,09: N 2,91; 8 6,82.
в) Раствор продукта стадии (б) (0,36 г, 0,79 ммол) в 2н. НС1 (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и затем обрабатывают Н2О. Добавлением NаΟН доводят рН до 14 и твердые вещества отфильтровывают и отбрасывают. Добавлением 3н. НС1 рН доводят до 3 и выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 80°С в течение ночи, получают 0,17 г (0,48 ммол, 61%) названного соединения.
Т. пл. > 270°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 356.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,06; Н 4,90; N 3,89.
С .11-М) 8-0.25 НЮ.
Найдено, %: С 50,06; Н 4,79; N 3,93.
Пример 20. 18Р,2К8,48К,58К,68Р-2Амино-(2-фторфенилсульфинил)бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18К,2Р8,48К,58Р, 68К-2-аминоацетил-4-((2-фторфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 18(б), но с использованием продукта примера 12 (с) (1,25 г, 3,44 ммол), ί-Ρ^Ε^ (1,33 г, 10,3 ммол) и ацетилхлорида (0,41 г, 5,16 ммол) с последующей очисткой ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 90% ΕЮАс/гексаны) получают 1,17 г (2,86 ммол, выход - 92%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 409.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,67; Н 5,91; N 3,42; 8 7,83.
С20Н24Е^58.
Найдено, %: С 58,40; Н 6,01; N 3,22; 8 7,55. б) Диэтиловый эфир 18К,2Р8,48К,58Р, 68К-2-аминоацетил-4-((2-фторфенил)сульфинил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
По методике примера 18(б), но с использованием продукта стадии (а) (0,30 г, 0,73 ммол) и м-хлорнадбензойной кислоты (0,28 г, 0,88 ммол) с последующей очисткой препаративной ТСХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 67%
ЕЮАс/гексаны), получают 0,24 г (0,56 ммол, выход - 77%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 425.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 56,46; Н 5,69; N 3,29; 8 7,54.
С20Н24ЕНОб8.
Найдено, %: С 56,27; Н 5,67; N 3,06: 8 7,44.
в) Названное соединение получают по методике примера 19(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,16 г, 0,38 ммол) и 2н. НС1 (25 мл). После осаждения продукта из раствора (рН=3) получают 0,08 г (0,24 ммол, выход 64%) названного соединения.
Т. пл. >250°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М%1 = 328.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,00; Н 4,50; N 4,16.
С14Н^О58-0,5Н2О.
Найдено, %: С 49,80; Н 4,23; N 4,05.
Пример 21. 18В, 2В8, 48В, 58В, 68В-2Амино-4-(2-фторфенилсульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68В-2 -аминоацетил-4 -((2-фторфенил)сульфонил)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 19(б), но с использованием продукта примера 20(а) (0,79 г, 1,93 ммол) и м-хлорнадбензойной кислоты (1,33 г, 4,24 ммол) с последующей очисткой препаративной ТСХ (элюент: от 50% ЕЮАс/гексаны до 100% ЕЮАс), получают 0,73 г (1,66 ммол, выход - 86%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М%1 = 442.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 64,41; Н 5,48; N 3,17; 8 7,26.
СЭЬГХО 8.
Найдено, %: С 64,29: Н 5,64; N 3,18; 8 7,02.
б) Названное соединение получают по методике примера 19 (в), но с использованием продукта стадии (а) (0,60 г, 1,36 ммол) и 2н. НС1 (25 мл). После осаждения продукта из раствора (рН=3) получают 0,37 г (1,10 ммол, выход 79%) названного соединения.
Т. пл. > 275°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М^+1= 344.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 45,98; Н 4,11; N 4,08.
С14Н14РКО68.
Найдено, %: С 48,70: Н 4,15; N 4,01.
Пример 22. 18В,2В8,48В,58В,68В-2Амино-4-(2-метилфенилсульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68В-2-аминоацетил-4-((2-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты кислоты.
По методике примера 18(а), но с использованием продукта примера 9(б) (2,0 г, 5,5 ммол), |-Рг;Е1Н (2,13 г, 16,5 ммол) и ацетилхлорида (0,66 г, 8,3 ммол) с последующей очисткой ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 50% ЕЮАс/гексаны) получают 2,06 г (5,1 ммол, выход - 92%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 405.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,20; Н 6,71; N 3,45; 8 7,91.
С11; Г\О,8.
Найдено, %: С 62,48; Н 7,01; N 3,53; 8 7,57.
б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В,
68В-2-аминоацетил-4-((2-метилфенил)сульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
По методике примера 19(б), но с использованием продукта стадии (а) (1,14 г, 2,81 ммол) и м-хлорнадбензойной кислоты (2,21 г, 7,0 ммол) с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 50% ЕЮАс/гексаны), получают 1,20 г (2,74 ммол, выход - 98%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 437.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 57,65; Н 6,22; N 3,20; 8 7,33.
С21Н27да78.
Найдено, %: 57,54; Н 6,23; N 3,14; 8 7,06.
в) Названное соединение получают по методике примера 19(в), но с использованием продукта стадии (б) (1,05 г, 2,4 ммол) и 2н. НС1 (30 мл). После осаждения продукта из раствора при рН=3 получают 0,71 г (2,1 ммол, выход - 88%) названного соединения.
Т. пл. >275°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 340.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 53,09; Н 5,05; N 4,13.
С15Н1^О68.
Найдено. %: С 53,21; Н 5,12; N 4,17.
Пример 23. 18В,2В8,48В,58В,68В-2Амино-4-(4-метилфенилсульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68В-2-аминоацетил-4-((4-метилфенил)тио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примере 18(а), но с использованием продукта примера 13(б) (1,25 г, 3,44 ммол) 1-Рг7Е1Н (1,33 г, 10,3 ммол) и ацетилхлорида (0,41 г, 5,16 ммол) с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮАс/гексаны до 90% ЕЮАс/гексаны) получают 1,37 г (3,38 ммол, выход - 98%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 405.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,20; Н 6,71; N 3,45; 8 7,91.
С11; Г\О,8.
Найдено, %: С 62,20; Н 6,90; N 3,34: 8 8,02. б) Диэтиловый эфир 18В,2В8,48В,58В, 68В-2-аминоацетил-4-((4-метилфенил)сульфо35 нил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты.
По методике примера 19(б), но с использованием продукта стадии (а) (0,86 г, 2,12 ммол) и м-хлорнадбензойной кислоты (1,66 г, 5,3 ммол) с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 50% ЕЮЛс/гексаны), получают 0,90 г (2,06 ммол, выход - 97%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 437.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 57,65, Н 6,22; N 3,20;8 7,33.
С21Н27МЭ78.
Найдено, %: С 57,54; Н 6,37; Н 3,22, 8 7,15.
в) Названное соединение получают по методике примера 19 (в), но с использованием продукта стадия (б) (0,76 г, 1,74 ммол) и 2н. НС1 (30 мл). После осаждения продукта из раствора при рН=3 получают 0,71 г (2,1 ммол, выход 88%) названного соединения.
Т. пл. > 270°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 340.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 53,09; Н 5,05; N 4,13.
С15Н^О68.
Найдено, %: С 53,00; Н 4,94; N 4,07.
Пример 24. 18К,2К8,48К,58К,68К-2Амино -4-((3-метилфенил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-((3-метилфенил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,32 г (20 ммол) продукта примера 1(а) и 2,48 г (20 ммол) м-тиокрезола растиранием с петролейным эфиром получают 5,25 г (18,1 ммол, выход - 90%) названного соединения.
Т. пл. - 63-65 °С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 290.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 66,18; Н 6,25; 8 11,04.
С16Н18О38.
Найдено, %: С 65,94, Н 6,28; 8 11,24.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К-2-амино-4-((3-метилфенил)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (4,30 г, 14,8 ммол), (МН4)2СО3 (3,47 г, 44,4 ммол) и ΚΓΝ (1,45 г, 22,2 ммол) с последующим гидролизом №ЮН (4,00 г, 100,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (17,60 г, 148,0 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 90% ЕЮЛс/гексаны) получают 2,41 г (выход - 45%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 363.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,02; Н 6,99; N 3,81; 8 8,71.
С19Н25М348-0,25Н2О.
Найдено, %: С 62,11; Н 6,85; N 3,75: 8 8,49.
(в) Названное соединение получают по методике примера 7 (в), но с использованием продукта стадии (б) (1,20 г, 3,30 ммол). Продукт выделяют осаждением при рН=3, получают 0,90 г (2,9 ммол, выход - 89%) названного соединения.
Т. пл >250°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 307.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 58,62; Н 5,57; N 4,56; 8 10,43.
С-,11-\СГ8.
Найдено, %: С 58,45; Н 5,38; N 4,76; 8 10,42.
Пример 25. 18К,2К8,48К,58К,68Е-Амино4-(2-фенилэтилтио)бицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-(2-фенилэтилтио)бицикло[3.1.0]гексан-6карбоновой кислоты.
По методике примера 1(б), но с использованием 3,32 г (20 ммол) продукта примера 1 (а) и 3,03 г (22,2 ммол) фенетилмеркаптана кристаллизацией из смеси гексаны/ЕЮЛс получают 3,86 г (12,7 ммол, выход - 63%) названного соединения.
Т. пл. - 53-55°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 304.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 67,08; Н 6,62; 8 10,53.
С17Н20О38.
Найдено, %: С 67,33; Н 6,49; 8 11,08.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68Е-2-амино-4-(2-фенилэтилтио)бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (3,70 г, 12,2 ммол), (МН4)2СО3 (2,85 г, 36,5 ммол) и ΚСN (1,19 г, 18,3 ммол) с последующим гидролизом №ОН (5,00 г, 125,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (14,52 г, 132,0 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛс/гексаны до 90% ЕЮЛс/гексаны) получают 1,09 г (2,90 ммол, выход - 24%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 377.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,15; Н 7,30; N 3,62; 8 8,30.
С19Н25^48-0,5Н2О.
Найдено, %: С 62,41; Н 6,95; N 3,45; 8 7,85.
(в) Названное соединение получают по методике примера 7(в), но с использованием продукта стадии (б) (0,54 г, 1,68 ммол). Продукт выделяют осаждением при рН=3, получают 0,42 г (1,3 ммол, выход - 78%) названного соединения.
Т. пл >275 °С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 321.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 59,79; Н 5,96; N 4,36; 8 9.98.
С11ХСЕ8.
Найдено, %: С 60,03; Н 6,04; N 4,50; 8 9,94.
Пример 26. 18К,2К8,48К,58К,68К-2Амино-4-(2-фенилэтилсульфонил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 6§К-2-аминоацетил-4-(2-фенилэтилсульфонил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 18(а), но с использованием продукта примера 25(б) (0,32 г, 0,85 ммол), ιΓι^ΝΕί (0,22 г, 1,7 ммол) и ацетилхлорида (0,10 г, 1,3 ммол) с последующей очисткой препаративной ТСХ (элюент: от 10% ЕЮЛе/гексаны до 50% ЕЮАс/гексаны), получают 0,26 г (0,62 ммол, выход-73%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М' = 419.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 60,39; Н 7,14; N 3,20; 8 7,33.
021Η27Ν058·1,0Η20.
Найдено, %: С 60,28; Н 6,80; N 3,25; 8 7,14.
б) Названное соединение получают в две стадии из продукта стадии (а) последовательно по методикам примера 19(б) [используя продукт стадии (а) (0,12 г, 0,29 ммол) и м-хлорнадбензойную кислоту (0,22 г, 0,73 ммол)] и 19 (с). После выделения продукта осаждением при рН=3, получают 0,04 г (0,12 ммол, выход - 40%) названного соединения.
Т. пл. >245°С (разл).
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 354.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 54,38; Н 5,42; N 3,96; 8 9,07.
016Η19Ν068.
Найдено, %: С 54,13; Н 5,52; N 3,99; 8 8,92.
Пример 27. 18К,2К8,48К,58К,68К-2Амино-4-(2-фенилпропилтио)бицикло[3.1.0] гексан-6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-(2-фенилпропилтио)бицикло[3.1.0]гексан-6 -карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,32 г (20 ммол) продукта примера 1(а) и 3,34 г (22,2 ммол) фенилпропилмеркаптана с последующей кристаллизацией из смеси петролейный эфир/ЕьО получают 4,36 г (13,7 ммол, выход - 68%) названного соединения.
Т. пл. - 60-62 °С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 318.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 67,89; Н 6,96; 8 10,07.
С18Н22038.
Найдено, %: С 67,77; Н 7,14; 8 10,42.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К.-2 -амино-4 -(2-фенилпропилтио)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (4,20 г, 13,2 ммол), (ΝΉ^^β (3,12 г, 39,6 ммол) и КСN (1,30 г, 19,8 ммол) с последующим гидролизом №1ОН (5,00 г, 125,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (15,70 г, 132,0 ммол), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛе/гексаны до 90% ЕЮЛе/гексаны) получают 0,76 г (1,90 ммол, 15%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 391.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 63,69; Н 7,51; N 3,54; 8 8,10.
С21Н2^О48Д25Н2О.
Найдено, %: С 63,73; Н 7,49; N 3,77; 8 8,15.
(в) Названное соединение получают по методике примера 7 (в), но с использованием продукта стадии (б) (0,27 г, 0,69 ммол). Продукт выделяют осаждением при рН=3, получают 0,21 г (0,63 ммол, выход - 91%) названного соединения.
Т. пл >260°С (разл.).
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 335.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 60,87; Н 6,31; N 4,18; 8 9,56.
СпН^ОдЗ.
Найдено, %: С 60,84; Н 6,18; N 4,47; 8 9,59.
Пример 28. 18К,2К8,48К,58К,68К-2Амино -4-((3 -метоксифенил)тио)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,4К8,58К,68К-2оксо-4-((3-метоксифенил)тио)бицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 1 (б), но с использованием 3,32 г (20 ммол) продукта примера 1(а) и 2,80 г (20 ммол) 3-метоксибензолтиола, растиранием с петролейным эфиром получают 5,30 г (17,3 ммол, выход - 87%) названного соединения.
Т. пл. - 54-57°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 306.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 62,72; Н 5,92; 8 10,46.
С16Н18О48.
Найдено, %: С 62,96; Н 5,96; 8 10,48.
(б) Диэтиловый эфир 18К,2К8,48К,58К, 68К.-2-амино-4-((3-метоксифенил)тио)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
По методике примера 8(б), но с использованием продукта стадии (а) (5,15 г, 16,8 ммол), (ИН^СОз (3,93 г, 50,4 ммол) и КСN (1,64 г, 25,2 ммол) с последующим гидролизом №ОН (4,00 г, 100,0 ммол) и этерификацией 8ОС12 (20,0 г, 168,0 ммолей), после очистки методом ВЭЖХ (элюент: от 10% ЕЮЛе/гексаны до 25% ЕЮЛе/гексаны) получают 0,97 г (2,56 ммол, выход - 15%) названного соединения.
Масс-спектр (десорбция полем) М++1 = 380.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 59,21; Н 6,71; N 3,63; 8 8,32.
С19Н25да58Д33Н2О.
Найдено, %: С 59,31; Н 6,47; N 4,17; 8 7,75.
(в) Названное соединение получают по методике примера 7 (в), но с использованием продукта стадии (б) (0,50 г, 1,32 ммол). Продукт выделяют осаждением при рН=3, получают 0,31 г (1,25 ммол, выход - 95%) названного соединения.
Т. пл >270°С.
Масс-спектр (десорбция полем) М+ = 323.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 55,71; Н 5,30; N 4,33; 8 9,91.
С15Н17ЫО58.
Найдено, %: С 55,64; Н 5,14; N 4,38; 8 9,82.
Пример 29. 18К,28К,4К8,5К8,68К-2Амино-4-фенилбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 18К,5К8,68К-4-фенил2-оксобицикло[3.1.0]гекс-3-ен-6-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 4-фенил-2оксобицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (получают по методике примера 15 (а)) (4,37 ммол) и триэтиламина (26,5 ммол) в безводном СН2С12 (18 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют иодтриметилсилан (5 г, 25 ммол). Полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 6 ч. Реакционную смесь промывают водным раствором №1НСО3 и рассолом, сушат Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Полученное масло пропускают через короткую колонку, наполненную силикагелем (Е1ОАс/гексан, 1:4), получают масло, которое используют без дополнительной очистки. Продукт обрабатывают безводным СН3СN (50 мл), обрабатывают одной порцией Рб(ОАс)2 (1,1 г, 4,9 ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют через слой целита (Се1йе®). Фильтрат концентрируют в вакууме, получают сырой продукт, который очищают методом быстрой хроматографии (элюент СН2С12). Выход 54%.
Спектр 1Н ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 7,65 (м, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,22 (м, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 202,5; 171,1: 168,5; 131,7; 129,2; 127,0; 121,4; 61,6; 58,6; 43,9; 31,2; 28,6; 14,2.
б) Этиловый эфир 18К, 4К8, 5К8, 68К-2оксо-4-фенилбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии (а) (231 ммол) в ЕЮН (150 мл) добавляют 110 мл Рб на древесном угле (10%). Реакция проводится при давлении водорода 1,406 кг/см2 (20 фунт/ кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают через целит, получают названное соединение, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гексан/этилацетат, 4:1). Выход - 76%.
Спектр 1Н ЯМР (СОС13, δ, м.д.): 7,39-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 3Н), 4,14 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,24 (м, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 209,3; 170,2; 140,7; 128,8; 127,0; 126,8; 61,4; 39,1; 38,3; 36,3; 32,7; 24,8; 14,1.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 73,75; Н 6,60.
С15Н16О3.
Найдено, %: С 73,66; Н 6,27.
в) Смесь этиловых эфиров 18К,28К,48К, 5К8,68К- и 18К,2К8,48К,5К8,68К-2-амино-2циано-4-фенилбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(б), но с использованием продукта стадии (б) получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
г) Этиловый эфир 18К,28К,48К,5К8,68К2-ацетамидо -2 -циано -4 -фенилбицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(в), но с использованием продукта стадии (в) получают названное соединение. Выход - 34%.
Спектр Ή ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,28 (с, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 1,27 (т, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 171,1; 170,6; 139,3; 128,6; 127,1; 126,7; 119,4; 61,2; 55,5; 42,0; 39,5; 32,6; 30,3; 22,7; 19,0; 14,0.
д) По методике примера 14(г), но с использованием продукта стадии (г) получают названное соединение в виде белого твердого вещества. Выход - 62%.
Спектр Ή ЯМР (Ό2Ο, ΚΟΌ, δ, м.д.): 7,95-
7,84 (м, 5Н), 4,27 (с, 1Н), 2,87 (м, 1 Н), 2,65 (с, 1Н), 2,56 (с, 1Н), 2,26 (с, 1Н), 1,73 (с, 1Н).
Пример 30. 18К,28К,4К8,5К8,68К-2Амино-4-бензилбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота.
(а) Этиловый эфир 1 8К,5К8,68К-4-бензил2-оксобицикло [3.1.0]гек-3 -ен-6-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике примера 1 (а), но с использованием в качестве исходного соединения этилового эфира 4бензил-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (получают по методике примера 16 (а)). Выход - 48%.
Спектр Ή ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 7,31-7,11 (м, 5Н), 5,27 (с, 1Н), 4,05 (кв, 2Н), 3,69 (м, 2Н),
2,72 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,19 (т, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СПС13, δ, м.д.): 202,7; 177,1; 168,2; 136,3; 129,1; 129,0; 127,3; 124,6; 61,4; 44,7; 39,3; 31,3; 30,4; 14,2.
(б) Этиловый эфир 18К,4К8,5К8,68К-2оксо-4-бензилбицикло[3. 1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике примера 1 (б), но с использованием продукта стадии (а). Выход - 82%.
Спектр 1Н ЯМР (СВС13, δ, м.д.): 7,28-7,10 (м, 5Н), 4,12 (м, 2Н), 2,75 (м, 3Н), 2,33 (м, 1Н),
2,26 (м, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,71 (м, 1Н), 1,23 (м, 3Н).
Спектр 13С ЯМР (СБС1э, δ, м.д.): 210,0; 170,2; 138,9; 128,54; 128,50; 126,4; 61,2; 39,5; 38,0; 36,7; 36,6; 32,9; 23,9; 14,11.
в) Смесь этиловых эфиров 18К,28К,4К8, 5К8,68К- и 18К, 2К8,4К8, 5К8, 68К-2-амино-2циано-4-фенилбицикло[3.1.0]-гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(б), но с использованием продукта стадии (б) получают названную смесь диастереомерных аминонитрилов. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
г) Этиловый эфир 18К,28К,4К8,5К8,68К2-ацетамидо-2-циано-4-фенилбицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты.
По методике примера 14(в), но с использованием продукта стадии (в) получают названное соединение. Выход - 42%.
Спектр Ή ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 7,27-7,16 (м, 3Н), 7,12-7,09 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 2,65 (м, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 1,97 (с, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,19 (м, 4Н), 1,05 (м, 1Н).
Спектр 13С ЯМР (СБС13, δ, м.д.): 171,1; 170,1; 139,1; 129,1; 126,5; 119,4; 61,1; 55,5; 39,8; 38,9; 38,2; 33,3; 30,6; 22,8; 18,3, 14,1.
д) По методике примера 14 (г), но с использованием продукта стадии (г) получают названное соединение в виде белого твердого вещества. Выход - 40%.
Спектр 1Н ЯМР (ϋ2Ο, ΚΟΌ, δ, м.д.): 7,96-
7,82 (м, 5Н), 3,31-3,16 (м, 3Н), 2,47 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,47 (м, 1Н).
Спектр 13С ЯМР (СБС1э, δ, м.д.): 183,5; 182,7; 142,1; 129,3; 128,8; 126,2; 66,4; 41,7; 40,9; 39,0; 36,7; 32,0; 21,8.

Claims (9)

1. Соединение формулы где Х представляет связь, 8, 8Θ или 8Ο2; и К представляет С1-6-алкильную группу; фенильную группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, С1-4-алкильной и С1-4алкоксигруппы; или фенил (С1-4)-алкильную или дифенил (С1-4)-алкильную группу, в которой фенил может быть не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из атома галогена, С1-4-алкильной и С1-4-алкоксигруппы, или его нетоксичные метаболически лабильные эфиры или амиды или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором К представляет 2-нафтил; фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, С1-4алкильной или С1-4-алкоксигруппы; пиримидильную группу; бензильную группу или 2тиофенилметильную группу.
3. Соединение по п.1, в котором К пред- ставляет 2-нафтил, фенил, 2-фторфенил, 3фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, пентафторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил и 4-трифторметилфенил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, которое имеет стереохимию, представленную ниже
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Х представляет 8.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Х представляет связь.
7. Способ получения соединения формулы I, который включает гидролиз соединения формулы в которой К3 представляет карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, и К4 и К5, каждый независимо, представляет атом водорода, С2-6-алканоильную группу, С1-4-алкильную группу, С3-4-алкенильную группу или фенил (С1-4)-алкильную группу, в которой фенил не замещен или замещен галогеном, С1-4-алкилом или С1-4-алкоксигруппой, или его соли; после чего, если необходимо и/или желательно, (I) растворение соединения формулы I;
(II) превращение соединения формулы I в его нетоксичный метаболически лабильный сложный эфир или амид и/или (III) превращение соединения формулы I или его нетоксичного метаболически лабильного эфира или амида и его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтический препарат, который включает соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства медицинских средств для использования в качестве модуляторов одной или нескольких функций рецепторов метаботропного глутамата.
EA199800376A 1995-11-16 1996-11-12 Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты EA001769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US682495P 1995-11-16 1995-11-16
GBGB9605429.1A GB9605429D0 (en) 1995-11-16 1996-03-15 Excitatory amino acid receptor antagonists
PCT/US1996/018577 WO1997017952A1 (en) 1995-11-16 1996-11-12 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800376A1 EA199800376A1 (ru) 1998-10-29
EA001769B1 true EA001769B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=26308933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800376A EA001769B1 (ru) 1995-11-16 1996-11-12 Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0774454A1 (ru)
JP (1) JP2000500754A (ru)
KR (1) KR19990067599A (ru)
CN (1) CN1207678A (ru)
AU (1) AU703094B2 (ru)
BR (1) BR9611509A (ru)
CA (1) CA2237404A1 (ru)
EA (1) EA001769B1 (ru)
GB (1) GB9605429D0 (ru)
MX (1) MX9803833A (ru)
WO (1) WO1997017952A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
AU743899B2 (en) 1997-07-18 2002-02-07 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
US6825211B1 (en) 1997-07-18 2004-11-30 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
JP3727791B2 (ja) * 1998-01-08 2005-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
DE19801636A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte bicyclische Lactone
DE19801646A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
DE19801647A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte beta,gamma-annellierte Lactone
JP3665567B2 (ja) * 1998-03-17 2005-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物
EP1396273A1 (en) * 1998-03-17 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Bicyclo(2.2.1.)heptanes and related compounds
ATE269293T1 (de) * 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
CA2630009C (en) 1999-03-25 2010-04-20 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Novel carboxylic acid derivatives and process for producing the same
JP4505926B2 (ja) * 1999-03-25 2010-07-21 大正製薬株式会社 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
EP2287147B1 (en) 2003-06-26 2013-05-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
JP4984529B2 (ja) 2003-06-26 2012-07-25 大正製薬株式会社 ２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
US9296710B2 (en) * 2011-06-17 2016-03-29 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3325095A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Eli Lilly And Company Composition and method for protection against drug dependency
WO1996004901A1 (en) * 1994-08-12 1996-02-22 Eli Lilly And Company Composition and method for treating anxiety
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
AU1078497A (en) 1997-06-05
MX9803833A (es) 1998-09-30
WO1997017952A1 (en) 1997-05-22
JP2000500754A (ja) 2000-01-25
KR19990067599A (ko) 1999-08-25
AU703094B2 (en) 1999-03-18
CN1207678A (zh) 1999-02-10
EP0774454A1 (en) 1997-05-21
GB9605429D0 (en) 1996-05-15
EA199800376A1 (ru) 1998-10-29
CA2237404A1 (en) 1997-05-22
BR9611509A (pt) 1999-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001769B1 (ru) Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты
EP1000927B1 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
US6172058B1 (en) Compounds with pharmaceutical properties
WO2006038594A1 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
EP3917616A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
JP2008502684A (ja) アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP7279758B2 (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
JP2002526442A (ja) プロスタグランジンｅ２アンタゴニストの新規用途
US6008219A (en) Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
CZ294794A3 (en) Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5912248A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
EP0774461B1 (en) Excitatory amino acid derivatives
JP2007533715A (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物
KR19990067597A (ko) 흥분성 아미노산 수용체 길항제
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
JPH08509491A (ja) 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
JP2009535301A (ja) グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用
JP2007528879A (ja) フェニルインダン誘導体
JP2007528879A6 (ja) フェニルインダン誘導体
JP2010517965A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
MXPA06009198A (en) Therapeutic amide derivatives
MXPA98003835A (en) Amino acid derivatives excited

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU