CN1207678A - 兴奋性的氨基酸受体拮抗剂 - Google Patents

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J·M·莫恩
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Abstract

式(Ⅰ)的化合物,其中X代表一个键,S,SO或SO2;且R如说明书中所定义,用作亲代谢的谷氨酸受体功能的调节剂。

Description

兴奋性的氨基酸受体拮抗剂
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导由神经递质(它是由发射神经元释放)和接受神经元上的表面受体(它可以引起此接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最广泛的神经递质，介导哺乳动物中的主要的兴奋通路，并称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸的受体称为兴奋性的氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins & Evans,Ann.Rev.Pharmaco1.Toxicol.,21,165(1981)；Monaghan,Bridges,and Cotman,Ann.Rev Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore,Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)。兴奋性的氨基酸在生理上是很重要的，在多种生理过程，如长期强化(学习和记忆)，突触可塑性的发育，运动的控制，呼吸，心血管系统的调节，以及感觉知觉方面起作用。
兴奋性的氨基酸受体分为两种基本类型。与神经元细胞膜中开放的阳离子通道直接连接的受体称为“亲离子的”。将此类受体分为至少三个亚型，通过选择性的激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用对其定义。受体的第二种基本类型为G-蛋白或第二信使连接的“亲代谢的(metabotropic)”兴奋性的氨基酸受体。第二种类型连接于多种第二信使系统上，导致增强的磷酸肌醇水解，磷脂酶D或C的活化，增加或减少c-AMP的形成，并改变离子通道的功能[Schoepp和Conn,Trends in Pharmacol.Sci,.14,13(1993)]。两种类型的受体似乎不仅介导正常突触沿兴奋性通路的传导，而且参与发育和整个生命过程突触连接的调节[Schoepp,Bockaert和Sladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990)；McDonald和Johnson,Brain Research Reviews,15,41(1990)]。
兴奋性的氨基酸受体的过多的或不适当的刺激通过称为兴奋毒性的机理导致神经元细胞的破坏或减少。认为该过程在多种疾病中介导神经元的变性。此种神经元变性的医学后果使得减轻这些变性的神经学过程成为一个重要的治疗目标。
所述亲代谢的谷氨酸受体为一种连接于多个第二信使通路的高度异质的谷氨酸受体族。这些受体的功能为调节谷氨酸的突触前的释放和突触后神经元细胞对谷氨酸刺激的敏感性。，调节这些受体功能的化合物，特别是谷氨酸激动剂和拮抗剂，可用于治疗急性和慢性神经变性性疾病，以及作为精神抑制药，抗惊厥药，止疼药，抗焦虑药抗抑郁药和止吐剂。
本发明提供式Ⅰ化合物或其非毒性、代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐：
Figure A9619839500061
其中，Ⅹ代表一个键，S,SO或SO2；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可任选取代的芳基；可任选取代的杂芳基；非芳族碳环基团；非芳族杂环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基；或由独立地选自可任选取代的芳基，可任选取代的杂芳基，非芳族碳环基，非芳族杂环基，与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基和与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基。
认为式Ⅰ化合物含有至少五个不对称碳原子；其中三个位于环丙烷环中，两个位于环戊烷环中。本发明包括所有式Ⅰ化合物的立体异构体形式，包括每一个单独的对映体及其混合物。
优选式Ⅰ化合物具有下列构型：
最优选式Ⅰb的构型。
如此处所用，术语杂芳基包括含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环，和含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的5-6元环与一个苯环或含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的的5-6元环稠合的双环基。杂芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基和吲哚基。
术语芳族基包括苯基和多环芳族碳环如萘基。
如在术语“可任选取代的杂芳基或芳基”中所用的术语“可任选取代的”表示可以存在一个或多个取代基，所述取代基选自当存在于式Ⅰ的化合物中时，不阻止式Ⅰ的化合物作为亲代谢的谷氨酸受体调节剂的调节功能的原子和基团。
可以存在于可任选取代的杂芳基或芳族基中的原子和基团的实例有氨基，羟基，硝基，卤代基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，羧基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(1-6C)链烷酰基氨基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯磺酰基氨基，甲苯磺酰基氨基和(1-6C)氟代烷基。特殊实例有氨基，羟基，氟代，氯代，溴代，碘代，甲基，甲氧基，甲硫基，羧基，乙酰氨基，甲磺酰基，硝基，乙酰基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，甲磺酰基氨基和三氟甲基。
可任选取代的芳基的实例有1-萘基，2-萘基，苯基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，2,4-二-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，2,4-二氯代苯基，3,4-二氯代苯基，3,5-二氯代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,3-二甲氧基苯基，2,5-二甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，2-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基苯基，4-三氟代甲基苯基，2-氟代-3-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基-4-氟代苯基，3-三氟代甲基-5-氟代苯基，2-氟代-5-三氟代甲基苯基，2-苯氧基苯基，3-苯氧基苯基，3-羧基苯基和4-羧基苯基。
术语“非芳族的碳环基”包括单环基团，例如(3-10C)环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基或环癸基，和稠合的多环基如1-金刚烷基或2-金刚烷基，1-decalyl,2-decalyl,4a-decalyl，二环[3,3,0]辛-1-基，-2-基或-3-基，二环[4,3,0]壬-1-基,-2-基，-3-基或-7-基，二环[5,3,0]癸-1-基，-2-基，-3-基，-4-基，-8-基或-9-基和二环[3,3,1]壬-1-基，-2-基，-3-基或-9-基。
术语“非芳族的杂环基”包括含有一个或两个选自氧，硫和氮的杂原子的4-7元环，如氮杂环丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，六氢吖庚因-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氢呋喃-2-基或-3-基，四氢吡喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl,thietan-2-yl或-3-yl，四氢噻吩-2-基或-3-基，四氢噻喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl,-3-yl或-4-yl,哌嗪-1-基或-2-基，吗啉-1-基，-2-基或-3-基，硫代吗啉-1-基，-2-基或-3-基，四氢嘧啶-1-基，-2-基，-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基，-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基，-2-基或-4-基，噁唑啉-2-基，-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基，-3-基，-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基。
术语“与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基团”包括与苯环或与含有一个至四个选自氧、硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的(3-10C)环烷基，如2,3-二氢化茚基，1,2,3,4-四氢萘-1-基或-2-基，5,6,7,8-四氢喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，4,5,6,7-四氢苯并噻吩-4-基，-5-基，-6-基或-7-基，二苯并[2,3,6,7,]环庚-1-基或-4-基，二苯并[2,3,6,7,]环庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
术语“与一个或两个单环芳基或杂芳香基稠合的非芳族单环杂环基团”包括与苯环或含有一个至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的含有一个或两个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族4至7元环，如2,3-二氢苯并吡喃-2-基，-3-基或-4-基，呫吨-9-基，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，9,10-二氢吖啶-9-基或-10-基，2,3-二氢苯并噻喃-2-基，-3-基或-4-基或二苯并噻喃-4-基。
除非特别声明，术语“烷基”指直链或支链烷基。(1-6C)烷基的实例包括(1-4C)烷基如甲基，乙基，丙基，丁基和异丁基。
术语(2-6C)链烯基包括(2-4C)链烯基如烯丙基。
术语(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
当R代表可任选取代的杂芳基时其实例为2-嘧啶基。
当R代表可任选取代的芳基时，优选其为未取代或被一个或两个独立地选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的2-萘基或苯基。
当R代表可任选取代的芳基时，其实例为2-萘基，苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，3,4-二氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，3,4-二氯代苯基，2,5-二氯代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
当R代表取代的(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基时，其实例有未取代或在苯环上被一个或两个卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基，如苄基，2-苯乙基，2-苯丙基，和2-苯硫基甲基。
优选的一类式Ⅰ化合物为其中R代表(1-6C)烷基；未取代或被一个或两个独立地选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基；或在苯基上被一个或两个选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基。
本发明包括式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。这些盐可以与所述分子的酸性或碱性部分结合而存在和可以以酸加成的伯，仲，叔，或季铵，碱金属或碱土金属盐的形式存在。一般而言，可以通过使酸与式Ⅰ化合物反应制备该酸加成盐。通过使所需金属盐的氢氧化物形式与式Ⅰ化合物反应制备所述碱金属和碱土金属盐。
一般用于形成此类盐的酸包括无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如对-甲苯磺酰，甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸，以及有关的无机和有机酸。因此其药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，铵盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马尿酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,4-二酸盐，己烷-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，a-羟基丁酸盐，甘醇酸盐，顺丁烯二酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐，镁盐，四甲铵盐，钾盐，三甲铵盐，钠盐，甲铵盐，钙盐等。
药学上可接受的式Ⅰ化合物的代谢不稳定的酯和酰胺为在体内可以水解得到所述式Ⅰ化合物和药学上可接受的醇或胺的式Ⅰ化合物的酯或酰胺的衍生物。代谢不稳定的酯的实例包括与(1-6)链烷醇形成的酯，其中所述链烷醇部分可任选被(1-8C)烷氧基取代，如甲醇，乙醇，丙醇和甲氧基乙醇。代谢不稳定的酰胺的实例包括与胺如甲胺形成的酰胺。
另一方面，本发明提供制备式Ⅰ化合物的方法，它包括
(a)水解式Ⅱ化合物
Figure A9619839500111
其中R1代表氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；
(b)水解式Ⅲ化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子，(2-6C)链烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或
(c)对式Ⅳ化合物去保护
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；
此后，如需要和/或要求
(ⅰ)解析(resolving)式Ⅰ化合物；
(ⅱ)将式Ⅰ化合物转化为其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺；和/或
(ⅲ)将式Ⅰ化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺转化为其药学上可接受的盐。
羧酸基和胺基的保护一般在McOmie,Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press,NY,1973)和Greene和Wuts,Protecting Groups inOrganic Synthesis(2nd.Ed.,John Wiley&Sons,NY,1991)中被介绍。对R7和R8而言，羧基保护基的实例包括烷基，例如甲基，乙基，叔丁基和叔戊基；芳烷基如苄基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，2,4-二甲氧基苄基，2,4,6-三甲氧基苄基，2,4,6-三甲基苄基，二苯甲基和三苯甲游基；甲硅烷基如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；及烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。对R6而言胺保护基的实例包括酰基，如式R11CO的基团，其中R11代表(1-6C)烷基，(3-10C)环烷基，苯基(1-6C)烷基，苯基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-6C)烷氧基，或(3-10C)环烷氧基，其中苯基可任选被一个或两个独立地选自氨基，羟基，硝基，卤代基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，氨基甲酰基，(1-6C)链烷酰氨基，(1-6C)烷基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，甲苯磺酰基氨基和(1-6C)氟代烷基的取代基取代。
优选R1为氢和(2-6C)链烷酰基，如乙酰基。
优选当R2和R3代表酯化的羧基时，它们为(1-6C)烷氧羰基，如乙氧基羰基。
优选R4和R5为氢。
式Ⅱ化合物可以在酸，如盐酸或硫酸，或者碱，如碱金属氢氧化物，像氢氧化钠存在下方便地水解。所述水解在含水溶剂如水中和在温度范围50-200℃方便地进行。
式Ⅲ化合物可以在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，钠或钾，或者碱土金属氢氧化物如氢氧化钡存在下方便地水解。合适的反应介质包括水。温度方便在50-150℃范围内。
可以用常规的方法对式Ⅳ化合物去保护。因此，可以通过水解去除烷基羧基保护基团。通过在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，钠或钾，或者碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡，或者酸如盐酸存在下加热式Ⅳ化合物可以方便地进行水解。水解方便在温度10至300℃范围内进行。通过氢化可以方便地去除芳烷基羧基保护基。可以通过使式Ⅳ化合物在Ⅷ族金属催化剂，例如钯催化剂如钯炭存在下方便地进行氢化过程。反应的合适溶剂包括醇如乙醇。反应方便在温度0至100℃范围进行。也可以通过水解方便地去除酰基(胺保护基)，例如像所述除去烷基羧基保护基过程。
可以通过使式Ⅴ化合物
Figure A9619839500131
与碱金属氰化物，如氰化锂，钠或钾，和卤化铵，如氯化铵反应制备式Ⅱ化合物。已发现在超声下进行反应有利。因此，在适当的稀释剂如乙腈存在下，将卤化铵与色谱级的氧化铝混合更有利。然后用超声对所述混合物进行处理，其后加入式Ⅴ化合物，并对所述混合物再一次超声处理。然后加入碱金属氰化物，随后用超声进一步处理。
然后使所产生的非对映异构的氨基腈的混合物在合适的碱，如胺像二异丙基乙胺和合适的溶剂如二氯甲烷存在下与酰化试剂，如乙酰氯反应得到非对映异构的酰氨基腈。可以方便地将所需的非对映体从此混合物中分离，如通过色谱分离。
可以通过使式Ⅴ化合物与碱金属氰化物，如氰化锂，钠或钾及碳酸铵在醇水溶液如乙醇水溶液中反应来制备式Ⅲ化合物。所述反应方便在温度35至150℃范围内进行。如需要，然后例如可以用式R4Cl和/或R5Cl的适当化合物使式Ⅲ化合物烷基化或酰基化。
可以通过使式Ⅵ化合物
Figure A9619839500141
与式RSH硫醇反应制备式Ⅴ化合物，其中Ⅹ代表S。优选所述反应在碱，例如，叔胺如三乙胺存在下进行。反应的合适的溶剂包括醚类，如四氢呋喃。反应方便在0至100℃温度范围内进行。
可以通过使式Ⅵ化合物与有机金属试剂，如式RLi,RMgX或RZnX化合物(其中Ⅹ代表卤原子如氯或溴)在铜催化剂如碘化亚铜(Ⅰ)或溴化亚铜(Ⅰ)S(CH3)2加成物存在下反应制备式Ⅴ化合物，其中Ⅹ代表一个键。该反应的合适溶剂包括醚类如乙醚和四氢呋喃。反应方便在-40至10℃温度范围内进行。
可以通过使式Ⅶ化合物
Figure A9619839500151
在三乙胺存在下与碘代三甲基硅烷反应得到甲硅烷基烯醇醚，然后使该甲硅烷基烯醇醚与乙酸钯反应制备式Ⅵ化合物。
式Ⅶ化合物为已知的并可以通过使2-环戊烯-1-酮与羧基保护的(dimethyl sulfuranylidene)acetate反应制备。该反应的合适的溶剂包括芳族烃，如甲苯。可以通过色谱法分离所需的非对映异构的产物。
可以通过对式Ⅰ化合物进行保护，例如通过与醇如乙醇在脱水剂，如亚硫酰氯存在下反应制备式Ⅳ化合物。可以将式Ⅳ化合物(其中Ⅹ代表S)通过与过酸如间氯代过氧苯甲酸反应转化为相应的式Ⅳ化合物，其中Ⅹ代表SO或SO2。
认为式Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ化合物为新的化合物，并提供它们作为本发明的另一些方面。
根据本发明所给予化合物的特定剂量理应由病人的具体情况决定，包括所给予的化合物，给药途径，所治疗的特定疾病以及类似的考虑。可以以多种途径包括口腔，直肠，透皮，皮下，静脉，肌内，或经鼻途径给予所述化合物。或者，可以通过连续输液给予所述化合物。一般日剂量含有约0.01mg/kg至约100mg/kg的本发明的活性化合物。优选，日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg,更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
已经证明过量或不适当的兴奋性氨基酸传导的刺激易影响多种生理功能。认为本发明的式Ⅰ化合物具有治疗哺乳动物与此种疾病有关的多种神经性疾病，包括急性神经性疾病如心脏分流术和心脏移植后的大脑缺损，中风，大脑缺血，脊髓损伤，头损伤，产期缺氧，心动停止和低血糖神经元损伤的能力。认为式Ⅰ化合物具有治疗各种慢性神经性疾病，如Alzheimer’s病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，AIDS-诱导的痴呆，眼损伤和视网膜病，识别障碍，以及自发性和药物诱导的巴金森氏综合症的能力。本发明也提供治疗这些疾病的方法，它保括给予需要此治疗的病人有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
也认为本发明的式Ⅰ化合物具有能够治疗哺乳动物与谷氨酸机能障碍有关的其他神经性疾病，包括肌肉抽搐，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁戒除，精神病，(如精神分裂症)鸦片制剂的耐受和戒除，焦虑症，呕吐，脑水肿，钝痛，和迟发性运动障碍。式Ⅰ化合物也用作抗抑郁剂和止痛剂。因此，本发明也提供治疗这些疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的、代谢的不稳定酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
进行试验以证明式Ⅰ化合物影响兴奋性氨基酸受体的能力。通过1S,3R-ACPD-敏感的[3H]谷氨酸与大鼠脑细胞膜结合的选择性替代证明对亲代谢的谷氨酸受体的亲和性。如Schoepp和True,[NeuroscienceLett.,145,100-104(1992)]和Wright等[J.Neurochemistry 63,938-945(1994)]所述用大鼠前脑的粗膜进行[3H]谷氨酸的结合。在本试验中发现在此列举的化合物，除实施例8的化合物外，IC50均小于10μM。例如，在本试验中发现实施例1的化合物的IC50为0.242μM。发现实施例8的化合物(它不是式Ⅰb的最优选的立体构型)基本上无活性。
基于对在细胞内第二信使中受体介导的变化的研究，亲代谢的谷氨酸受体或者偶合增强磷酸肌醇的水解或者减少forskolin刺激的cAMP的形成。已发现本发明的化合物为亲代谢的谷氨酸受体功能的调节剂。更具体地说，如通过测定其对这些第二信使系统的作用，已发现它们为亲代谢的谷氨酸受体的拮抗剂或激动剂。例如，如D.D.Schoepp和B.G.Johnson,[Neurochemistry International 22:277-283(1993)]所述用大鼠海马切片和人mGluR2表达非神经元细胞(D.D.Schoepp等，Neuropharmacology,34,843-850,1995)测定所述化合物阻止通过mGluR激动剂(1S,3R-ACPD,20μM)抑制forskolin(30μM)-刺激cAMP形成的能力。
优选将本发明的化合物在给药前制成制剂。因此，本发明的另一方面为药用制剂，它包括式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。用熟知和容易得到的组分，通过已知的方法制备本发明的药用制剂。在制备本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体内，且可以以胶囊，小药囊，纸，或其他容器的形式。当所述载体作为稀释剂时，它可以是作为活性组分的载体，赋形剂或介质的固体，半固体，或者液体材料。所述组合物可以为含有例如，高达10％重量的活性化合物的片剂，丸剂，粉剂，糖锭，小药囊剂，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，乳剂，溶液，糖浆，气溶胶，膏剂，软和硬明胶胶囊剂，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉末形式。
部分合适的载体，赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖，葡聚糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，树胶，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，糖浆水，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。所述制剂另外可以包括润滑剂，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或矫味剂。可以配制本发明组合物以便在用本领域熟知的方法给病人用药后提供迅速，持续或缓慢释放的活性组分。
优选将本发明组合物以单位剂量形式配制，每一剂量含有约5mg至约500mg，更优选约25mg至约300mg的活性组分。术语“单位剂量形式”指适合作为病人和其他哺乳动物的单位剂量的物理上独立的单位，每一单位含有计算能够产生所需的治疗作用的预先测定量的活性物质，以及适合的药用载体，稀释剂或赋形剂。下列制剂的实施例仅为说明性的而不在任何方面限定本发明的范围。
                      制剂1
用下列组分制备硬明胶胶囊：
      用量(mg/胶囊)
    活性组分干淀粉硬脂酸镁总计     25020010460mg
将上述组分混合并以460mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                 制剂2用下列组分制备片剂：
     用量(mg/片)
    活性组分微晶纤维素煅烧过的二氧化硅硬脂酸总计     250400105665mg
将上述组分混合并以每片重665mg压制成片。
                   制剂3制备含有下列组分的气溶胶溶液：
    重量(％)
    活性组分乙醇抛射剂22(氯二氟甲烷)总计      0.2529.7570.00100.00
将活性化合物与乙醇混合并将所述混合物加至一份推进剂22中，冷至-30℃并转移至填充设备中。然后将所需的量装入不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后将阀装置安装在所述容器上。
                      制剂4
如下制备每片含有60mg活性组分的片剂：
          活性组分                    60mg
            淀粉                      45mg
           微晶纤维素                 35mg
         聚乙烯吡咯烷酮               4mg
          羧甲基淀粉钠                4.5mg
            硬脂酸镁                  0.5mg
             滑石粉                   1mg
              总计                    150mg
使活性组分，淀粉和纤维素通过美国45目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生的粉末混合随后通过美国14目筛。将如此得到的颗粒于50℃干燥并通过美国18目筛。然后将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉(预先过美国60目筛)加至所述颗粒中，混合后，在压片机上压片得到片重为150mg的片剂。
                      制剂5
如下制备每粒含有80mg药物的胶囊：
          活性组分                    80mg
            淀粉                      59mg
         微晶纤维素                   59mg
          硬脂酸镁                    2mg
              总计                        200mg
将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，过45目筛，并以200mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                     制剂6
如下制备每粒含有225mg活性组分的栓剂：
          活性组分                    225mg
      饱和脂肪酸甘油酯               2000mg
          总计                       2225mg
将活性组分通过美国60目筛并悬浮于预先用最少热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将所述混合物倒入标准2g容量的栓剂模中并使其冷却。
                      制剂7
如下制备每5ml剂量含有50mg药物的悬浮剂：
         活性组分                    50mg
    羧甲基纤维素钠                   50mg
         糖浆                        1.25ml
      苯甲酸溶液                     0.10ml
        矫味剂                       q.v
        着色剂                       q.v
     纯水至总量                      5ml
使所述药物通过美国45目筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成平滑的浆料。用部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和色素，并加入上述浆料中，同时搅拌。然后加入足量的水以达到所需的体积。
                制剂8
如下制备静脉制剂：
          活性组分                100mg
          甘露糖醇                100mg
         5N氢氧化钠               200ml
         纯水至总量               5ml
下列实施例进一步说明本发明的化合物及其合成方法。包括实施例8仅为说明一个合成方法。
下述中用到下列缩写：EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；EtOH，乙醇；TLC,薄层层析；HPLC高压液相层析；m-CPBA,间-氯代过苯甲酸；和FDMS,场解析质谱。
                        制备1
溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓
将溴代乙酸乙酯(265g)和二甲硫(114g)的丙酮(500ml)溶液于室温下搅拌。三天后，通过过滤所述反应混合物分离目标化合物。熔点88-90℃。
                        制备2
(1SR,5RS,6SR)2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(30.2g,198.4mmol)处理溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓(45.5g,198.6mmol)的甲苯(350ml)溶液。于室温下搅拌生成的混合物。一小时后，用2-环戊烯-1-酮(19.57g,238.4mmol)处理所述反应混合物。再过18小时后，向1N盐酸/氯化钠溶液中加入所述反应混合物。用乙醚萃取所形成的混合物。用硫酸镁干燥合并的醚萃取物，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到22.81g(68％)的目标化合物。熔点：36-38℃。
FDMS:m/z=168(M+)
C9H12O3计算值：C,64.27；H,7.19
             实测值：C,64.54；H,7.11
                      实施例1
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苯硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,5RS,6SR-2-氧代二环[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯。向1SR,5RS,6SR-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(42g,250mmol)和三乙胺(75g,750mmol)的无水CH2Cl2(1000ml)的0℃溶液中滴加碘代三甲基硅烷(75g,375mmol)。随将其搅拌过夜过程，使所形成的反应混合物温热至室温。用NH4Cl水溶液(3X)和盐水洗涤所述反应混合物，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到粗的甲硅烷基烯醇醚。将该产物重新溶于无水CH3CN(600ml)中，用Pd(OAc)2(61.7g,275mmol)一次性处理，并于室温下搅拌过夜。用Et2O(600ml)稀释所述反应混合物并用Celite滤饼过滤。将滤液真空浓缩得到粗产物，经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷洗脱)得到38.22g(92％)的目标化合物。mp=75-77℃。FDMS:M+=166。C9H10O3计算值：C,65.05；H,6.07。实测值：C,65.11；H,6.15。
(b)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-(苯硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。用苯硫酚(0.77g,6.7mmol)，随后用一滴三乙胺处理步骤(a)的产物(0.96g,5.8mmol)的THF(100ml)溶液。将所述反应混合物于室温下搅拌至用TLC判定反应完成。使所述反应混合物分配于EtOAc和0.5NHCl之间，收集有机相，用MgSO4干燥，并浓缩为油，将其经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷洗脱)得到1.58g(99％)的目标化合物。FDMS；M++1=277。C15H16O3S.0.1己烷计算值：C,65.75；H,6.15。实测值：C,65.74；H,6.20。
(c)lSR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-螺-5’-乙内酰脲-4-(苯硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。将步骤(b)的产物(5.5g,20mmol)与(NH4)2CO3(7.81g,100mmol)及KCN(2.60g,40mmol)合并于H2O(100ml)和EtOH(100ml)中，并将所形成的混合物于55℃温热过夜。过滤所述产物，用EtOH:H2O(50:50,100ml)洗涤，并空气干燥得到5.0g(72％)目标化合物。FDMS:M++1=347。C17H18N2O4S.H2O计算值：C,56.03；H,5.53；N,7.69；S,8.80。实测值：C,56.13；H,5.46；N,7.73；S,8.72。
(d)将步骤(c)的产物(2.9g,8.4mmol)的悬浮液与5N NaOH(10ml)一起加热回流72h。用EtOAc洗涤所述冷却的水溶液，然后用HCl酸化至pH在1至3之间。过滤形成的沉淀，用H2O和2-PrOH洗涤，并空气干燥得到1.43g(58％)的目标化合物。FDMS:M+=293。C14H15NO4S.0.85NaCl计算值：C,49.02；H,4.41；N,4.08；S,9.35。实测值：C,49.00；H,4.57；N,4.17；S,9.24。
                       实施例2
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((3-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用实施例1(a)的产物2.19g(13.2mmol)和1.91g,(13.2mmol)的3-氯代苯硫酚，随后在己烷中研磨得到3.74g(91％)的目标化合物。FDMS:M+=310,312。C15H15ClO3S.0.1己烷计算值：C,58.67；H,5.18；S,10 03。实测值：C,58.50；H,4.97；S,9.73。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-螺-5’-乙内酰脲-4-((3-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，但改用步骤(a)的产物(3.7g,11.7mmol),(NH4)2CO3(4.5g,57.9mmol)和KCN(1.5g,23.2mmol)，随后过滤所述产物并在EtOH中重结晶得到0.3g(7％)的目标化合物。mp=256-258℃。FDMS:M+=380。C17H17ClN2O4S.EtOH计算值：C,53.45；H,5.43；Cl,8.30；N,6.56；S,7.51。实测值：C,53.65；H,5.28；Cl,8.48；N,6.35；S,7.51。
(c)根据实施例1(d)的方法，但改用步骤(b)的产物(0.29g,0.76mmol)和2N NaOH(20ml)回流16小时，经后处理得到0.20g(80％)的目标化合物。FDMS:M+=327和329。C14H14ClNO4S计算值：C,51.3；H,4.31；N,4.27；S,9.78。实测值：C,51.49；H,4.45；N,4.07；S,9.61。
                      实施例3
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-(2-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用实施例1(a)的产物2.19g(13.2mmol)和1.91g,(13.2mmol)的2-氯代苯硫酚，随后在己烷中研磨得到3.78g(92％)的目标化合物。FDMS:M+=310,312。C15H15ClO3S.0.1己烷计算值：C,58.67；H,5.18；S,10.03。实测值：C,58.28；H,4.96；S,9.81。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-螺-5’-乙内酰脲-4-((2-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，但改用步骤(a)的产物(3.7g,11.7mmol),(NH4)2CO3(4.5g,57.9mmol)和KCN(1.5g,23.2mmol)，随后过滤所述产物并在EtOH中重结晶得到1.6g(36％)的目标化合物。mp=211-213℃。FDMS:M+=380。C17H17ClN2O4S.EtOH计算值：C,53.45；H,5.43；N,6.56；S,7.51。实测值：C,53.05；H,5.25；N,6.60；S,7.26。
(c)根据实施例1(d)的方法，但改用步骤(b)的产物(0.51g,1.3mmol)和2N NaOH(15ml)回流48小时，经后处理得到0.30g(70％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M+=327和329。C14H14ClNO4S0.65H2O计算值：C,49.38；H,4.83；N,4.11；S,9.42。实测值：C,49.29；H,4.44；N,3.86；S,9.31。
                      实施例4
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((4-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((4-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用实施例1(a)的产物2.19g(13.2mmol)和1.91g(13.2mmol)的4-氯代苯硫酚，随后在己烷中研磨得到3.76g(91％)的目标化合物。FDMS:M+=310,312。C15H15ClO3S.0.1己烷计算值：C,58.67；H,5.18；S,10.03。实测值：C,58.77；H,5.07；S,9.60。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-螺-5’-乙内酰脲-4-((4-氯代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，但改用步骤(a)的产物(3.6g,11.6mmo1),(NH4)2CO3(4.5g,57.9mmol)和KCN(1.5g,23.2mmol)，随后过滤所述产物并在EtOH中重结晶得到1.9g(43％)的目标化合物。mp=256-258℃。FDMS:M+=380。C17H17ClN2O4S.0.2H2O计算值：C,53.11；H,4.56；N,7.29；S,8.34。实测值：C,52.90；H,4.51；N,7.12；S,8.06。
(c)根据实施例1(d)的方法，但改用步骤(b)的产物(0.60g,1.6mmol)和2N NaOH(15ml)回流16小时，经后处理得到0.045g(9％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M+=327和329。C14H14ClNO4S.0.7H2O计算值：C,49.40；H,4.56；N,4.11；S,9.42。实测值：C,49.11；H,4.35；N,4.49；S,8.55。
                      实施例5
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苯基亚磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-(苯硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。于0℃用SOCl2(2.0g,17.0mmol)处理实施例1的产物(1.0g,3.4mmol)在EtOH(100ml)中的悬浮液并随后使其回流30h。减压下将反应混合物浓缩至干,将残留物溶于CH2Cl2中,并于0℃加入iPr2NEt(2.2g,17mmol)和AcCl(0.8g,10.2mmol)。使反应在室温下进行3h后，使所述混合物在Et2O和1N HCl之间分配并将有机层干燥(MgSO4)。将所述混合物经层析(50％己烷/EtOAc)得到0.97g(73％)的目标化合物。FDMS:M+=391。C20H25NO5S计算值：C,61.36；H,6.44；N,3.58；S,8.19。实测值：C,61.16；H,6.48；N,3.33；S,7.91。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-(苯亚磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。将m-CPBA(0.36g,1.2mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液滴加至步骤(a)产物(0.45g,1.2mmol)的-78℃的CH2Cl2(50ml)溶液中，并将所形成的反应混合物于-78℃搅拌2小时。将所得反应物用硫代亚硫酸钠水溶液骤冷，并分配于EtOAc和H2O之间。用EtOAc萃取所述产物，用MgSO4干燥并浓缩至油状物，将其经层析(50％EtOAc/己烷至67％EtOAc/己烷)纯化得到0.45g(92％)的目标化合物。FDMS:M++1=408。C20H25NO6S计算值：C,58.95；H,6.18；N,3.44；S,7.87。实测值：C,58.65；H,6.32；N,3.21；S,7.87。
(c)将步骤(c)的产物(0.50g,1.2mmol)的5N HCl(25ml)溶液加热回流过夜。将所述反应混合物浓缩至干并随后重新溶于H2O中。将所述产物于pH=2时经Dowex50X8-100阳离子交换树脂并用5％吡啶/H2O洗脱得到0.18g(48％)目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M+=310。C14H15NO5S.0.5H2O计算值：C,52.82；H,5.02；N,4.40；S,10.07。实测值：C,52.60；H,5.05；N,4.72；S,9.45。
                      实施例6
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苯磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-(苯磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。将m-CPBA(0.45g,1.4mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液滴加至实施例5(a)产物(0.45g,1.2mmol)的5℃的CH2Cl2(20ml)溶液中,并将所形成的反应混合物温热至室温同时搅拌过夜。将所得反应物分配于CH2Cl2和1N NaOH之间。用CH2Cl2萃取所述产物，用K2CO3干燥并浓缩得到0.47g(92％)目标化合物。mp=75-78℃。FDMS:M++1=424。C20H25NO7S计算值：C,56.73；H,5.95；N,3.31；S,7.57。实测值：C,56.95；H,6.21；N,3.29；S,7.29。
(b)用实施例5(c)的方法,但改用步骤(a)的产物(0.36g,0.85mmol)和5N HCl(25ml)制备目标化合物。将所述反应混合物浓缩至干并重新溶于H2O中。将所述产物于pH=2时经Dowex50X8-100阳离子交换树脂并用5％吡啶/H2O洗脱得到0.12g(43％)目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M+=326。C14H15NO6S.0.25H2O计算值：C,50.98；H,4.74；N,4.25；S,9.72。实测值：C,50.69；H,4.61；N,4.25；S,9.72。
                      实施例7
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-甲氧基苯基)硫基)-双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((2-甲氧基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用实施例1(a)的产物2.0g(12mmol)和1.68g(12mmol)2-甲氧基苯硫酚，随后在石油醚/乙醚中结晶得到2.73g(74％)的目标化合物。mp=102-104℃。FDMS：M+=306。C16H18O4S计算值：C,62.72；H,5.92；S,10.46。实测值：C,63.00；H,6.00；S,10.61。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-甲氧基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(2.60g,8.49mmol),(NH4)2CO3(2.00g,25.5mmol)和KCN(0.83g,12.7mmol),随后用NaOH(2.40g,60.0mmol)水解并用SOCl2(10.0g,85mmol)酯化并经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)得到1.45g(45％)的目标化合物。FDMS:M+=379。C19H25NO5S.0.5H2O计算值：C,58.74；H,6.75；N,3.61；S,7.23。实测值：C,58.86；H,6.67；N,3.77；S,7.54。
(c)于室温下，在1∶1的1N NaOH和THF(总体积20ml)溶液中，将步骤(b)的产物(0.50g,1.30mmol)搅拌过夜。在真空下浓缩所形成的反应混合物并重新溶于H2O中。将所得产物于pH=10时经Bio-Rad AG1-X8阴离子交换树脂并用50％的乙酸洗脱得到为白色固体状的产物。于80℃真空干燥得到0.37g(88％)的目标化合物。mp=分解＞250℃。FDMS:M+=323。C15H17NO5S计算值：C,55.71；H,5.30；N,4.33；S,9.92。实测值：C,55.42；H,5.21；N,4.48；S,9.69。
                      实施例8
1SR,2RS,4RS,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-呋喃基甲基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((2-呋喃基甲基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用实施例1(a)的产物2.0g(12mmol)和1.37g(12mmol)的2-呋喃基甲硫醇，随后经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)得到3.27g(97％)目标化合物。FDMS:M+=280。C14H16O4S计算值：C,59.98；H,5.75；S,11.44。实测值：C,59.97；H,5.97；S,10.25。
(b)1SR,2RS,4RS,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-呋喃基甲基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。首先使步骤(a)的产物(3.14g,11.2mmol)顺序地按实施例1(c)[用(NH4)2CO3(2.03g,26mmol)和KCN(0.85g,13mmol)]和1(d)[用1M NaOH]的方法进行制备目标化合物。用HCl水溶液将所述反应混合物的pH调至1并浓缩至干。将氨基二酸盐酸盐粗品悬浮于精制(punctilous)EtOH(200ml)中并冷至0℃。向所述悬浮液中滴加SOCl2(13.3g,112mmol)并将所得反应混合物加热回流24小时。将该反应混合物浓缩至干并将所得固体分配于10％NaHCO3/EtOAc中。用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，用K2CO3干燥，并浓缩为油，经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到12％的目标化合物(0.46g,1.30mmol)。FDMS:M+=353。C17H23NO5S.0.25H2O计算值：C,57.04；H,6.62；N,3.91；S,8.96。实测值：C,57.22；H,6.26；N,3.69；S,8.56。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.25g,0.71mmol)。经阴离子交换层析得到0.21g(100％)的目标化合物。mp＞150℃(分解)。FDMS:M++1=298。C13H15NO5S.0.8H2O计算值：C,50.09；H,5.36；N,4.49；S,10.29。实测值：C,49.74；H,4.96；N,4.31；S,9.44。
                      实施例9
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((2-甲基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.3g(20mmol)实施例1(a)的产物和2.48g(20mmol)邻甲苯硫酚。在己烷/EtOAc中结晶得到5.00g(86％)的目标化合物。mp=99-101℃。FDMS:M+=290。C16H18O3S计算值：C,66.18；H,6.25；S,11.04。实测值：C,65.90；H,6.27；S,10.78。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-甲基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(4.80g,16.5mmol),(NH4)2CO3(3.87g,49.6mmol)和KCN(1.61g,24.8mmol)；用NaOH(4.00g,100.0mmol)进行水解并用SOCl2(19.60g,165.0mmol)酯化。经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)得到2.95g(49％)目标化合物。FDMS:M+=363。C19H25NO4S计算值：C,62.79；H,6.93；N,3 85；S,8.82。实测值：C,62.52；H,6.84；N,4.00；S,8.91。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.75g,2.06mmol)制备目标化合物。经pH=3时沉淀分离所述产物得到0.54g(86％)的目标化合物。mp=＞250℃。FDMS:M+=307。C15H17NO4S计算值：C,58.62；H,5.57；N,4.56；S,。实测值：C,58.66；H,5.51；N,4.36。
                      实施例10
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-氟代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((3-氟代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.3g(20mmol)实施例1(a)的产物和2.56g(20mmol)3-氟代苯硫酚，随后在石油醚中结晶得到5.16g(88％)的目标化合物。mp=59-61℃。FDMS:M+=294。C15H15FO3S计算值：C,61.21；H,5.14；S,10.89。实测值：C,61.23；H,5.26；S,10.99。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-氟代苯)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(5.00g,17.0mmol),(NH4)2CO3(4.00g,51.0mmol)和KCN(1.66g,25.5mmol)；随后用NaOH(4.00g,100.0mmol)进行水解，用SOCl2(20.2g,170mmol)酯化，并经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)得到1.81g(29％)目标化合物。FDMS:M+=367。C18H22FNO4S.0.2摩尔H2O计算值：C,58.27；H,6.09；N,3.77；S,8.64。实测值：C,58.17；H,5.97；N,3.96；S,8.31。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.25g,0.68mmol),然后在pH=3时沉淀得到0.18g(85％)的目标化合物。mp＞225℃(分解)。FDMS:M+=311。C14H14FNO4S计算值：C,54.01；H,4.53；N,4.50；实测值：C,53.87；H,4.51；N,4.71。
                      实施例11
lSR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苄硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-(苄硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用2.0g(12mmol)实施例1(a)的产物和1.50g(12mmol)苄硫醇，随后在石油醚/醚中结晶得到2.27g(65％)目标化合物。mp=78-80℃。FDMS:M+=290。C16H18O3S计算值：C,66.18；H,6.25；S,11.04。实测值：C,66.23；H,6.32；S,10.78。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苄硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(2.15g,7.4mmol),(NH4)2CO3(1.16g,14.8mmol)和KCN(0.72g,11.1mmol)；用NaOH(2.50g,62.4mmol)进行水解并用SOCl2(8.9g,74mmol)酯化。经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)得到0.43g(16％)目标化合物。FDMS:M+=363。C19H25NO4S计算值：C,62.78；H,6.93；N,3.85；S,8.82。实测值：C,62.49；H,6.77；N,3.80；S,8.52。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.31g,0.85mmol),然后在pH=3时沉淀得到0.22g(85％)的目标化合物。mp＞250℃(分解)。FDMS:M+=307。C15H17NO4S计算值：C,58.62；H,5.57；N,4.56；实测值：C,58.79；H,5.50；N,4.47。
                      实施例12
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-氟代苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((2-氟代苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.3g(20mmol)实施例1(a)的产物和2.56g(20mmol)2-氟代苯硫酚，随后在石油醚中结晶得到5.20g(88％)目标化合物。mp=63-66℃。FDMS:M+=294。C15H15FO3S计算值：C,61.21；H,5.14；S,10.89。实测值：C,61.41；H,5.18；S,10.92。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((2-氟代苯)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(5.00g,17.0mmol),(NH4)2CO3(4.00g,51.0mmol)和KCN(1.66g,25.5mmol)；随后用NaOH(4.00g,100.0mmol)进行水解，用SOCl2(20.2g,170mmol)酯化，并经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)得到1.63g(26％)目标化合物。FDMS:M+=367。C18H22FNO4S-0.25EtOAc计算值：C,58.60；H,6.21；N,3.60；S,8.23。实测值：C,58.70；H,6.08；N,3.93；S,8.15。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.25g,0.68mmol),然后在pH=3时沉淀得到0.24g(112％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M++1=312。C14H14NO4S-0.70H2O计算值：C,51.91；H,4.79；N,4.32。实测值：C,51.49；H,4.19；N,5.20。
                      实施例13
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((4-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((4-甲基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用2.0g(12mmol)实施例1(a)的产物和1.50g(12mmol)对甲苯硫酚，然后在石油醚/醚中结晶得到1.85g(53％)目标化合物。mp=84-86℃。FDMS:M+=290。C16H18O3S计算值：C,66.18；H,6.25；S,11.04。实测值：C,65.90；H,6.24；S,10.97。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((4-甲基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(2.55g,8.78mmol),(NH4)2CO3(2.06g,26.3mmol)和KCN(0.86g,13.2mmol)；然后用NaOH(2.00g,50.0mmol)进行水解，用SOCl2(10.47g,87.8mmol)酯化，并经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)得到1.65g(52％)目标化合物。FDMS:M+=363。C19H25NO4S计算值：C,62.79；H,6.93；N,3.85；S,8.82。实测值：C,62.81；H,6.81；N,4.01；S,8.90。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.25g,0.69mmol),并在pH=3时分离产物沉淀得到0.20g(94％)的目标化合物。mp＞240℃(分解)。FDMS:M+=。C15H17NO4S计算值：C,58.62；H,5.57；N,4.56。实测值：C,58.64；H,5.51；N,4.30。
                      实施例14
1SR,2SR,4SR,5RS,6SR-2-氨基-4-甲基二环[3.1.0]已烷-2,6-二羧酸
(a)(1SR,4SR,5RS,6SR)-2-氧代-4-甲基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。于0℃向碘化亚铜(Ⅰ)(1.25mmol)的无水乙醚(6ml)淤浆中加入甲基锂(1.6M)的乙醚液。将所述溶液于0℃搅拌30min并随后滴加1SR,5RS,6SR-2-氧代二环[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯(0.84mmol)的乙醚(2ml)液。然后将所述混合物于0℃再搅拌一小时，随后用饱和氯化铵溶液骤冷并用乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，并蒸发至干。将粗品经快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到为无色油的目标化合物。产率：76％.1H NMR(CDCL3),δ:4.1(q,2H,CH2),2.5(m,1H,H4),2.35-2.19(m,3H,H1,H3d,H5),2.1(t,1H,H6),1.65(d,1H,H3u),1.19(t,3H,CH3),1.10(d,3H,CH3).13C NMR(CDCL3),δ:211.13,170.16,61.13,40.45,36.09,34.96,29.93,26.92,21.80,14.03.IR(KBr):2961,1731,1270,1186 cm-1。
C10H14O3计算值：C,65.91；H,7.74。实测值：C,65.39；H,7.60。
(b)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-和(1SR,2RS,4SR,5RS,6SR)-2-氨基-2-氰基-4-甲基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。将氧化铝(14g,Merck,Type 90柱层析用，中性，活度Ⅰ)和氯化铵(26mmol)的不均匀的混合物在乙腈(50ml)中超声处理30min。然后加入步骤(a)的产物(2.19mmol)的乙腈(5ml)溶液，并再超声2小时后加入2.19mmol KCN。将所述混合物超声过夜，随后滤出氧化铝并将滤液浓缩至干得到非对映异构的氨基腈的混合物。将此混合物不经进一步纯化用于下一步骤。
(c)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-2-乙酰氨基-2-氰基-4-甲基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。于℃向步骤(b)的产物(1.25mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入乙基二异丙基胺(1.37mmol)并将产生的混合物搅拌15min。然后加入乙酰氯(1.37mmol)，并于室温下将其搅拌5h后，用水使其骤冷并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发得到油。经柱层析(己烷/乙酸乙酯1∶1)，用230-400目的硅胶(Merck)分离乙酰化的氨基腈的混合物。产率：30％.1H NMR(CDCl3),δ:6.15(s,1H,NH),4.1(q,2H,J=7.1Hz,CH2CH3),2.7(dd,1H,J=2.8Hz,H1),2.55(d,1H,J=15Hz,H3u),2.45(m,1H,H4),2.15-1.95(m,5H,CH3CO,H6,H5),1.55(dd,1H,J=7.8Hz,J=15Hz),1.25(m,6H).13C NMR(CDCl3),δ:171.16,169.97,121.09,61.28,55.05,42.26,34.94,34.62,34.29,23.03,22.04,21.15,14.25 IR(KBr):3284,2245,1730,1655cm-1。
(d)将步骤(c)产物(0.8mmol)和5NHCl溶液(10ml)的混合物加热回流过夜。将所得溶液蒸发至干得到白色固体。用吡啶-水10％作为洗脱液在Dowex 50X8 50-100目上进行离子交换层析分离为两性离子的目标化合物。             mp:＞300℃；产率：:31％.1H NMR(D2O,Pyr),δ:2.2(dd,1H,J=3.1Hz),1.94(m,1H),1.8-1.6(m,3H),1.52(t,1H),0.9(d,3H,).13C NMR(D2O),Pyr),δ:176.86,173.31,64.90,37.34,32.26,30.15,23.13,17.24.IR(KBr):3428,3234,3103,1676cm-1。
                      实施例15
1SR,2SR,4SR,5RS,6SR-2-氨基-4-苯基二环[3.1.0]己烷-2,6-二-羧酸
(a)(1SR,4SR,5RS,6SR)-2-氧代-4-苯基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(a)的方法，但改用苯基锂(1.8m)的环己醚(12.5mmol)溶液，制备目标化合物。产率：               70％.1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.4(m,5H,Ph),4.15(q,2H,CH2),3.60(d,1H,H4),2.65-2.48(m,3H,H1,H3d,H5),2.2(t,1H,H6),2.10(d,1H,H3u),1.25(t,3H,CH3).13C NMR(CDCl3),δ:210.76,170.11,140.45,129.15,127.28,126.58,61.58,40.94,40.56,35.89,35.85,26.88,14.28.IR(KBr):3063,3130,1739,1270,1186cm-1。
(b)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-和(1SR,2RS,4RS,5RS,6SR)-2-氨基-2-氰基-4-苯基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。根据实施例14(b)的方法，但改用步骤(a)的产物，制备非对映异构的氨基腈的目标混合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
(c)(1SR,2SR,4RS,5RS,6SR)-2-乙酰氨基-2-氰基-4-苯基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(c)的方法，但改用步骤(b)的产物，制备目标化合物。产率：                 20％.1H NMR(CDCl3),δ:7.4-7.2(m,5H,Ph),6.35(s,1H,NH),4.2(q,2H,J=7.2Hz,CH2CH3),3.65(d,1H,J=8.4 Hz,H4),2.9(dd,1H J=2.8Hz,J=6.1Hz,H1),2.85(d,1H,J=15.0Hz,H3u),2.4(dd,1H,J=3.3Hz,J=6.1Hz,H5),2.0(s,3H,CH3),1.9(dd,1H,J=8.4Hz,J=15.0Hz,H3d),178(t,1H,J=3.3Hz,1.29(t,3H,J=7.2Hz,CH3).13C NMR(CDCL3),δ:170.89,170.34,142.25,128.56,127.12,127.06,119.66,61.20,55.08,44.84,43.22,35.68,32.59,22.66,22.01,14.06 IR(KBr):3317,2260,1727,1880,1299,1184cm-1。
(d)根据实施例14(d)的方法，但改用步骤(c)的产物，制备为白色固体的目标化合物。产率：
                   67％1H NMR(D2O,Pyr),δ:7.05-6.8(m,5H,Ph),2.95(d,1H J=8.2Hz,H4)2.29(dd,1H,J=3.0Hz,J=6.1Hz,H1),2.1(d,1H,J=14.3Hz,H3u),1.7(dd,1H,J=2.8Hz,J=6.1,H5),1.52(m,1H,H3d),1.45(t,1H,J=2.8Hz,H6).13C NMR(D2O,Pyr),δ:180.95,180.30,144.11,126.77,125.87,124.38,65.27,44.07,42.77,34.97,31.07,24.32.IR(KBr):3445,3196cm-1。
                      实施例16
(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-2-氨基-4-苄基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)(1SR,4SR,5RS,6SR)-2-氧代-4-苄基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。于-30℃向CuBrS(CH3)2(12mRol)在无水乙醚(14ml)的搅拌淤浆中滴加苄基氯化镁(1M)的乙醚(24mmol)液。将所述混合物搅拌15min并随后缓慢加入1SR,5RS,6SR-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(4.8mmol)和氯化三甲基甲硅烷(9.6mmol)的无水THF(7ml)混合物溶液。然后将所述溶液于-30℃剧烈搅拌30min并随后用饱和氯化铵溶液骤冷并用乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发至干得到油，将其经柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到为无色油的目标化合物。产率：      50％.1H NMR(CDCl3),δ:7.39-7.15(m,5H,Ph),4.10(q,2H,CH2),2.80-2.61(m,3H),2.4(m,1H),2.30(m,1H),2.15(dd,1H),2.05(t,1H),1.85(d,1H),1.2(t3H).13C NMR(CDCl3),δ:210.87,170.22,138.45,129.10,128.63,126.58,61.33,41.95,38.48,37.01,35.13,34.04,26.86,14.12.
(b)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-和(1SR,2RS,4RS,5RS,6SR)-2-氨基-2-氰基-4-苄基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。根据实施例14(b)的方法，但改用步骤(a)的产物，制备非对映异构的氨基腈的目标混合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
(c)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-2-乙酰氨基-2-氰基-4-苄基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(c)的方法，但改用步骤(b)的产物，制备目标化合物。产率:                20％.1H NMR(CDCl3),δ:7.35-7.20(m,5H,Ph),6.69(s,1H,NH),4.1(q,2H,CH2CH3),2.90(m,2H),2.80(dd,1H J=3.0 Hz,J=6.2Hz.H1),2.55(m2H),2.05(dd,1H),1.90(s,3H,CH3CO),1.65(t,1H),1.45(dd,1H,J=7.9Hz,J=14.9Hz,H3d},1.23(t,3H,CH3CH2).13C NMR(CDCl3),δ:171.25,170.39,139.29,129.21,128.77,126.59,120.87,61.30,54.88,42.20,40.83,39.16,34.48,32.50,22.93,21.88,14.22 IR(KBr):3316,2240,1726,1659,1294,1185cm-1。
(d)根据实施例14(d)的方法，但改用步骤(c)的产物，制备为白色固体的目标化合物。产率：
                   47％.1H NMR(D2O,Pyr),δ:7.30-7.05(m,5H,Ph),2.93(d,2H,J=7.9Hz),2.65(m,1H),2.3(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.9(m,1H),1.8(dd,1H,J=8.4Hz,J=14.7Hz).13C NMR(D2O,Pyr),δ:178.00,174.00,139.57,127.87,126.98,124.41,64.58,39.91,36.77,34.23,30.31,30.17,22.87.IR(KBr):3419,3123,1684cm-1。
                      实施例17
lSR,2SR,4SR,5RS,6SR-2-氨基-4-(4-氟代苯基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)(1SR,4SR,5RS,6SR)-2-氧代-4-(4-氟代苯基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，但改用对-氟代苯基溴化镁(1M)的THF(24mmol)溶液，制备目标化合物。产率：50％.1H NMR(CDCl3),δ:7.05-6.80(m,4H,Ph),4.00(q,2H,CH2),3.48(d,1H,H4),2.50-2.35(m,3H,H1,H3d,H5),2.08(t,1H,H6),1.95(d,1H,H3u),1.1(t,3H,CH3).13C NMR(CDCl3),δ:210.70,169.86,159.81,140.07.140.03,127.99,127.87,116.15-115.54,61.49,41.07,39.85,35.60,26.69,14.08.
C15H15O3F计算值：C,68.68；H,5.76。实测值：C,68.44；H,5.72。
(b)(1SR,2SR,4SR,5RS,6SR)-和(1SR,2RS,4SR,5RS,6SR)-2-氨基-2-氰基-4-(4-氟代苯基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。根据实施例14(b)的方法，但改用步骤(a)的产物，制备非对映异构的氨基腈的目标混合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
(c)(1SR,2SR,4RS,5RS,6SR)-2-乙酰氨基-2-氰基-4-(4-氟代苯基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(c)的方法，但改用步骤(b)的产物，制备目标化合物。产率：30％。1H NMR(CDCl3),δ:7.38-7.30(m,2H,Ph),7.1(t,2H,Ph),6.35(s,1H,NH),4.15(q,2H,CH2CH3),3.6(d,1H,J=8.5Hz,H4),2.98(dd,1H,J=2.8Hz,J=6.09Hz,H1),2.81(d,1H,J=15.0Hz,H3u),2.38(dd,1H,J=3.3Hz,J=6.09Hz,H5),2.0(s,3H,CH3CO),1.9(dd,1H,J=8.5Hz,J=15.04,H6),1.3(t,3H,CH3CH2).13C NMR(CDCl3),δ:170.81,170.11,164.0,138.10,128.9 5,115.80,119.63,61.51,55.26,44.53,43.72,3 5.81,32.61,22.98,22.20,14.27.IR(KBr):3433,2245,1726,1646cm-1。
(d)根据实施例14(d)的方法，但改用步骤(c)的产物，制备为白色固体的目标化合物。产率：
            mp:＞300℃；收率：42％.1H N-MR(D2O,pyr),δ:7.1-6.9(m,2H,Ar),6.65(t,2H,Ar),3.1(d,1H,J=6.9 Hz),2.45(m,1H),2.25-1.95(m,3H),1.7(m,1H).13C NMR(D2O,Pyr),δ:181.99,181.56,162.86,158.08,140.94-140.88,128.47-128.31,114.47-114.05,66.09,44.04,43.36,35.67,31.86,24.97.IR(KBr):3420,3163,2921,1740,1715cm-1。
                      实施例18
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(3-氟代苯基亚磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-乙酰氨基-4-((3-氟代苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-羧酸二乙酯。于0℃，顺序地用二异丙基乙胺(1.46g,11.3mmol)，随后用乙酰氯(0.59g,7.5mmol)处理实施例10(b)的产物(1.38g,3.76mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液。使所述反应混合物温热至室温并搅拌至TLC显示反应完成。将使所述反应混合物分配于Et2O和1N HCl之间，用Et2O提取产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将所述混合物经层析纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)得到1.41g(3.44mmol,92％)的目标化合物。FDMS：M+=409。C20H24FNO5S-0.5H2O计算值：C,57.40；H,6.02；N,3.35；S,7.66。实测值：C,57.29；H,6.09；N,3.25；S,11.11。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-乙酰氨基-4-((3-氟代苯基)亚磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。将m-CPBA(0.24g,0.76mmol)一次性加至步骤(a)产物(0.31g,0.76mmol)的-78℃的CH2Cl2(20ml)溶液中，并将所述反应混合物于-78℃搅拌4小时。将所得反应混合物分配于1N NaOH和Et2O之间。用Et2O萃取所述产物，用MgSO4干燥并浓缩为油，将其经PC-TLC层析(10％EtOAc/己烷至100％EtOAc)纯化得到0.27g(0.63mmol,84％)目标化合物。FDMS:M+=425。C20H24FNO6S计算值：C,56.46；H,5.69；N,3.29；S,7.54。实测值：C,56.70；H,5.72；N,3.41；S,7.30。
(c)将步骤(b)的产物(0.21g,0.49mmol)的2N HCl(25ml)溶液加热回流过夜。将所述反应混合物浓缩至干并随后重溶于H2O中。将所述产物于pH=2时上Dowex50x8-100阳离子交换树脂并用5％吡啶/H2O洗脱得到1.45g(0.39mmol,76％)目标化合物。mp＞250℃(分解)。FDMS:M++=328。C14H15NO5S.1.1H2O计算值：C,48.44；H,4.70；N,4.03。实测值：C,48.15；H,4.38；N,3.98。
                      实施例19
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-甲氧基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(a)的方法，但改用实施例7(b)的产物(0.60g,1.58mmol),i-Pr2Et(0.60g,4.5mmol)和乙酰氯(0.24g,3.0mmol)；随后经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到0.58g(1.38mmol,87％)的目标化合物。FDMS:M+=421。C21H27NO6S-0.2H2O计算值：C,59.33；H,6.50；N,3.29；S,7.54。实测值：C,59.69；H,6.72；N,3.44；S,7.24。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。于0℃将步骤(a)产物(0.48g,1.14mmol)和m-CPBA(0.78g,2.5mmol)合并于CH2Cl2(30ml)溶液中并将所述反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将所得反应混合物分配于1NNaOH和Et2O之间。用Et2O萃取所述产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩至干后，将其经PC-TLC层析(10％EtOAc/己烷至67％EtOAc/己烷)纯化得到0.44g(0.97mmol,85％)目标化合物。FDMS：M++1=454。C21H27NO8S-0.25H2O计算值：C,55.07；H,6.05；N,3.06；S,7.00。实测值：C,55.12；H,6.09；N,2.91；S,6.82。
(c)将步骤(b)的产物(0.36g,0.79mmol)的2N HCl(25ml)溶液加热回流72h。将所述反应混合物浓缩至干并随后重新溶于H2O中。通过加入3N NaOH将所述滤液的pH调至14，并将固体滤出并弃置。通过加入3NHCl将所述滤液的pH调至3，并经过滤分离产物沉淀，随后于真空下，80℃干燥过夜得到0.17g(0.48mmol,61％)目标化合物。mp＞270℃。FDMS:M++1=356。C15H17NO7S-0.25H2O计算值：C,50.06；H,4.90；N,3.89。实测值：C,50.06；H,4.79；N,3.93。
                      实施例20
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-氟代苯基亚磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-氟代苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(b)的方法，但改用实施例12(c)的产物(1.25g,3.44mmol),i-Pr2NEt(1.33g,10.3mmol)和乙酰氯(0.41g,5.16mmol)；随后经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到1.17g(2.86mmol,92％)的目标化合物。FDMS：M+=409。C20H24FNO5S计算值：C,58.67；H,5.91；N,3.42；S,7.83。实测值：C,58.40；H,6.01；N,3.22；S,7.55。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-氟代苯基)亚磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(0.30g,0.73mmol)和m-CPBA(0.28g,0.88mmol)；随后将其经PC-TLC层析(10％EtOAc/己烷至67％EtOAc/己烷)纯化得到0.24g(0.56mmol,77％)目标化合物。FDMS:M+=425。C20H24FNO6S计算值：C,56.46；H,5.69；N,3.29；S,7.54。实测值：C,56.27；H,5.67；N,3.06；S,7.44。
(c)根据实施例19(c)的方法，但改用步骤(b)的产物(0.16g,0.38mmol)和2N HCl(25ml)制备目标化合物；随后从溶液中沉淀所述产物(pH=3)得到0.08g(0.24mmol,64％)目标化合物。mp＞250℃(分解)。FDMS:M++1=328。C14H15NO5S.0.5H2O计算值：C,50.00；H,4.50；N,4.16。实测值：C,49.80；H,4.23；N,4.05。
                      实施例21
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-氟代苯基磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-氟代苯基)磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例19(b)的方法，但改用20(a)的产物(0.79g,1.93mmol)和m-CPBA(1.33g,4.24mmol)；随后将其经PC-TLC层析(50％EtOAc/己烷至100％EtOAc)纯化得到0.73g(1.66mmol,86％)目标化合物。FDMS:M++1=442。C20H24FNO7S计算值：C,64.41；H,5.48；N,3.17；S,7.26。实测值：C,64.29；H,5.64；N,3.18；S,7.02。
(b)根据实施例19(c)的方法，但改用步骤(a)的产物(0.60g,1.36mmol)和2N HCl(25ml)制备目标化合物；随后于pH=3时沉淀所述产物得到0.37g(1.10mmol,79％)目标化合物。mp＞275℃。FDMS:M++1=344。C14H14FNO6S计算值：C,48.98；H,4.11；N,4.08。实测值：C,48.70；H,4.15；N,4.01。
                      实施例22
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-甲基苯磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(a)的方法，但改用实施例9(b)的产物(2.0g,5.5mmol),i-Pr2NEt(2.13g,16.5mmol)和乙酰氯(0.66g,8.3mmol)；随后经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)得到2.06g(5.1mmol,92％)的目标化合物。FDMS:M+=405。C21H27NO5S计算值：C,62.20；H,6.71；N,3.45；S,7.91。实测值：C,62.48；H,7.01；N,3.53；S,7.57。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((2-甲基苯基)磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例19(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(1.14g,2.81mmol)和m-CPBA(2.21g,7.0mmol)；随后将其经制备HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到1.20g(2.74mmol,98％)目标化合物。FDMS:M+=437。C21H27NO7S计算值：C,57.65；H,6.22；N,3.20；S,7.33。实测值：C,57.54；H,6.23；N,3.14；S,7.06。
(c)根据实施例19(c)的方法，但改用步骤(b)的产物(1.05g,2.4mmol)和2N HCl(30ml)制备目标化合物；随后在pH 3时沉淀所述产物得到0.71g(2.1mmol,88％)目标化合物。mp＞275℃。FDMS:M++1=340。C15H17NO6S计算值：C,53.09；H,5.05；N,4.13。实测值：C,53.21；H,5.12；N,4.17。
                      实施例23
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(4-甲基苯磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((4-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(a)的方法，但改用实施例13(b)的产物(1.25g,3.44mmol),i-Pr2NEt(1.33g,10.3mmol)和乙酰氯(0.41g,5.16mmol)；随后经制备HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到1.37g(3.38mmol,98％)的目标化合物。FDMS:M+=405。C21H27NO5S计算值：C,62.20；H,6.71；N,3.45；S,7.91。实测值：C,62.20；H,6.90；N,3.34；S,8.02。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-((4-苯甲基)磺酰基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例19(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(0.86g,2.12mmol)和m-CPBA(1.66g,5.3mmol)；随后将其经制备HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到0.90g(2.06mmol,97％)目标化合物。FDMS:M+=437。C21H27NO7S计算值：C,57.65；H,6.22；N,3.20；S,7.33。实测值：C,57.54；H,6.37；N,3.22；S,7.15。
(c)根据实施例19(c)的方法，但改用步骤(b)的产物(0.76g,1.74mmol)和2N HCl(30ml)制备目标化合物；随后在pH=3时沉淀得到0.71g(2.1mmol,88％)目标化合物。mp＞270℃.FDMS:M++1=340.C15H17NO6S计算值：C,53.09；H,5.05；N,4.13.实测值：C,53.00；H,4.94；N,4.07。
                      实施例24
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((3-甲基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.32g(20mmol)实施例1(a)的产物和2.48g(20mmol)间甲苯硫酚。在石油醚中研磨得到5.25g(18.1mmol,90％)目标化合物。mp=63-65℃。FDMS:M+=290。C16H18O3S计算值：C,66.18；H,6.25；S,11.04。实测值：C,65.94；H,6.28；S.11.24。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-甲基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(4.30g,14.8mmol),(NH4)2CO3(3.47g,44.4mmol)和KCN(1.45g,22.2mmol)；用NaOH(4.00g,100.0mmol)进行水解并用SOCl2(17.60g,148.0mmol)酯化。经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到2.41g(45％)目标化合物。FDMS:M+=363。C19H25NO4S-0.25H2O计算值：C,62.02；H,6.99；N,3.81；S,8.71。实测值：C,62.11；H,6.85；N,3.75；S,8.49。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(1.20g,3.30mmol)。经pH=3时沉淀分离所述产物得到0.90g(2.9mmol,89％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS:M+=307。C15H17NO4S计算值：C,58.62；H,5.57；N,4.56；S,10.43。实测值：C,58.45；H,5.38；N,4.76；S,10.42。
                      实施例25
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-苯乙基硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-(2-苯乙基硫基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.32g(20mmol)实施例1(a)的产物和3.03g(22.2mmol)苯乙基硫醇。从己烷/EtOAc中结晶得到3.86g(12.7mmol,63％)目标化合物。mp=53-55℃。FDMS:M+=304。C17H20O3S计算值：C,67.08；H,6.62；S,10.53。实测值：C,67.33；H,6.49；S,11.08。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-苯乙基硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(3.70g,12.2mmol),(NH4)2CO3(2.85g,36.5mmol)和KCN(1.19g,18.3mmol)；用NaOH(5.00g,125.0mmol)进行水解并用SOCl2(14.52g,132.0mmol)酯化。经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到1.09g(2.90mmol,24％)目标化合物。FDMS:M+=377。C19H25NO4S-0.5H2O计算值：C,62.15；H,7.30；N,3.62；S,8.30。实测值：C,62.41；H,6.95；N,3.45；S,7.85。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.54g,1.68mmol)制备目标化合物。经pH=3时沉淀分离所述产物得到0.42g(1.3mmol,78％)的目标化合物。mp＞275℃。FDMS:M+=321。C16H19NO4S计算值：C,59.79；H,5.96；N,4.36；S,9.98。实测值：C,60.03；H,6.04；N,4.50；S,9.94。
                      实施例26
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-苯乙基磺酰基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基乙酰基-4-(2-苯乙基硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例18(a)的方法，但改用实施例25(b)的产物(0.32g,0.85mmol),i-Pr2NEt(0.22g,1.7mmol)和乙酰氯(0.10g,1.3mmol)；随后经PC-TLC纯化(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)得到0.26g(0.62mmol,73％)的目标化合物。FDMS:M+=419。C21H27NO5S-1.0H2O计算值C,60.39；H,7.14；N,3.20；S,7.33。实测值：C,60.28；H,6.80；N,3.25；S,7.14。
(b)由步骤(a)的产物，顺序地根据19(b)[用步骤(a)的产物(0.12g,0.29mmol)和m-CPBA(0.22g,0.73mmol)]和19(c)的方法分两步制备目标化合物。于pH=3时沉淀分离所述产物得到0.04g(0.12mmol,40％)目标化合物。mp＞245℃(分解)。FDMS:M++1=354。C16H19NO6S计算值：C,54.38；H,5.42；N,3.96；S,9.07。实测值：C,54.13；H,5.52；N,3.99；s,8.92。
                      实施例27
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-苯丙基硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-(2-苯丙基硫基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.32g(20mmol)实施例1(a)的产物和3.34g(22.2mmol)苯丙基硫醇。从石油醚/Et2O中结晶得到4.36g(13.7mmol,68％)目标化合物。mp=60-62℃。FDMS:M+=318。C18H22O3S计算值：C,67.89；H,6.96；S,10.07。实测值：C,67.77；H,7.14；S,10.42。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(2-苯丙基硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(4.20g,13.2mmol),(NH4)2CO3(3.12g,39.6mmol)和KCN(1.30g,19.8mmol)；用NaOH(5.00g,125.0mmol)进行水解并用SOCl2(15.70g,132.0mmol)酯化。经制备HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)得到0.76g(1.90mmol,15％)目标化合物。FDMS:M+=391。C21H29NO4S-0.25H2O计算值：C,63.69；H,751；N,3.54；S,8.10。实测值：C,63.73；H,7.49；N,3.77；S,8.15。
(c)根据实施例7(c)的方法，但用步骤(b)的产物(0.27g,0.69mmol)制备目标化合物。经pH=3时沉淀分离所述产物得到0.21g(0.63mmol,91％)的目标化合物。mp＞260℃(分解)。FDMS:M+=335。C17H21NO4S计算值：C,60.87；H,6.31；N,4.18；S,9.56。实测值：C,60.84；H,6.18；N,4.47；S,9.59。
                      实施例28
1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-甲氧基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,4RS,5SR,6SR-2-氧代-4-((3-甲氧基苯基)硫基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用3.32g(20mmol)实施例1(a)的产物和2.80g(20mmol)3-甲氧基苯硫醇。与石油醚一起研磨得到5.30g(17.3mmol,87％)目标化合物。mp=54-57℃。FDMS:M+=306。C16H18O4S计算值：C,62.72；H,5.92；S,10.46。实测值：C,62.96；H,5.96；S,10.48。
(b)1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-((3-甲氧基苯基)硫基)-二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯。根据实施例8(b)的方法，但改用步骤(a)的产物(5.15g,16.8mmol),(NH4)2CO3(3.93g,50.4mmol)和KCN(1.64g,25.2mmol)；用NaOH(4.00g,100.0mmol)进行水解并用SOCl2(20.0g,168.0mmol)酯化。经HPLC纯化(10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷)得到0.97g(2.56mmol,15％)目标化合物。FDMS:M++1=380。C19H25NO5S-0.33H2O计算值：C,59.21；H,6.71；N,3.63；S,8.32。实测值：C,59.31；H,6.47；N,4.17；S,7.75。
(c)根据实施例7(c)的方法,但用步骤(b)的产物(0.50g,1.32mmol)制备目标化合物。经pH=3时沉淀分离所述产物得到0.31g(1.25mmol,95％)的目标化合物。mp＞270℃。FDMS:M+=323。C15H17NO5S计算值：C,55.71；H,5.30；N,4.33；S,9.91。实测值：C,55.64；H,5.14；N,4.38；S,9.82。
                      实施例29
1SR,2SR,4RS,5RS,6SR-2-氨基-4-苯基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,5RS,6SR-4-苯基-2-氧代二环[3.1.0]己-3-烯-羧酸乙酯。向4-苯基-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(如实施例15(a)所述制备)(4.37mmol)和三乙胺(26.5mmol)的无水CH2Cl2(18ml)的0℃溶液中滴加碘代三甲基硅烷(5g,25mmol)。使所得反应混合物温热至室温并搅拌六小时。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤所述反应混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。使所得油经过短硅胶柱渗滤(EtOAc/己烷1∶4)得到油，不经进一步纯化而将其用于下一步骤。将所述产物重新溶于无水CH3CN(50ml)中并用Pd(AcO)2(1.1g,4.9mmol)一次性处理，并于室温下搅拌1小时。用乙醚稀释所述反应混合物并通过硅藻土滤垫过滤。真空浓缩所述滤液得到粗品，将其经快速层析(CH2Cl2)纯化。产率：54％.1H NMR(CDCl3),δ:7.65(m,2H),7.47(m,3H),5.99(s,1H),4.17(m,2H),3.27(m,1H),2.71(m,1H),2.37(m,1H),1.22(m,3H)ppm 13C NMR(CDCl3),δ:202.5,171.1,168.5,131.7,129.2,127.0,121.4,61.6,58.6,43.9,31.2,28.6,14.2 ppm。
(b)1SR,4RS,5RS,6SR-2-氧代-4-苯基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。向步骤(a)产物(2.31mmol)的EtOH(150ml)溶液中加入110mg Pd炭(10％)。使所述反应在室温下及氢气(20psi)下进行45分钟。通过硅藻土滤除催化剂得到目标化合物，通过快速层析使其纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1)。产率：76％。                       1HNMR(CDCl3),δ:7.39-7.24(m,2H),7.28-7.24(m,3H),4.14(m,2H),3.89(m,1H),2.84(m,1H),2.55(m,1H),2.42(m,1H),2.20(m,1H),2.13(m,1H),1.24(m,3H)ppm 13C NMR(CDCl3),δ:209.3,170.2,140.7,128.8,127.0,126.8,61.4,39.1,38.3,36.3,32.7,24.8,14.1 ppm.Anal.Calcd forC15H16O3:C,73.75；H,6.60.Found:C,73.66；H,6.27。
(c)1SR,2SR,4SR,5RS,6SR和1SR,2RS,4SR,5RS,6SR-2-氨基-2-氰基-4-苯基二环-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。根据实施例14(b)的方法但改用步骤(b)的产物，制备非对映异构的氨基腈的目标混合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
(d)1SR,2SR,4SR,5RS,6SR-2-乙酰氨基-2-氰基-4-苯基二环-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(c)的方法，但改用步骤(c)的产物，制备目标化合物。产率：                     34％.1H NMR(CDCl3),δ:7.37-7.23(m,5H),6.28(s,1H),4.14(q,2H),3.91(m,1H),3.11(m,1H),2.76(m,1H),2.42(m,1H),1.96(m,1H),1.41(m,1H),1.27(t,3H)ppm 13C NMR(CDCl3),δ:171.1,170.6,139.3,128.6,127.1,126.7,119.4,61.2,55.5,42.0,39.5,32.6,30.3,22.7,19.0,14.0ppm。
(e)根据实施例14(d)的方法，但改用步骤(d)的产物，制备为白色固体的目标化合物。产率：62％.1H NMR(D2O,KOD),δ:7.95-7.84(m,5H),4.27(s,1H),2.87(m,1H),2.65(s,1H),2.56(s,1H),2.26(s,1H),1.73(s,1H)ppm。
                      实施例30
1SR,2SR,4RS,5RS,6SR-2-氨基-4-苄基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
(a)1SR,5RS,6SR-4-苄基-2-氧代二环[3.1.0]己-3-烯-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)的方法，但改用4-苄基-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(如实施例16(a)所述制备)作原料，制备目标化合物。产率：48％.1HNMR(CDCl3),δ:7.31-7.11(m,5H),5.27(s,1H),4.05(q,2H),3.69(m,2H),2.72(m,1H),2.50(m,1H),2.14(m,1H),1.19 (t,3H)ppm 13C NMR(CDCl3),δ:202.7,177.1,168.2,136.3,129.1,129.0,127.3,124.6,61.4,44.7,39.3,31.3,30.4,14.2ppm。
(b)1SR,4RS,5RS,6SR-2-氧代-4-苄基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(b)的方法，但改用步骤(a)的产物，制备目标混合物。产率：         82％.1H NMR(CDCl3),δ:7.28,7.10(m,5H),4.12(m,2H),2.75(m,3H),2.33(m,1H),2.26(m,1H),2.09(m,2H),1.71(m,1H),1.23(m,3H),ppm 13C NMR(CDCl3),δ:210.0,170.2,138.9,128.54,128.50,126.4,61.2,39.5,38.0,36.7,36.6,32.9,23.9,14.11ppm。
(c)1SR,2SR,4RS,5RS,6SR和1SR,2RS,4RS,5RS,6SR-2-氨基-2-氰基-4-苯基二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物。根据实施例14(b)的方法，但改用步骤(b)的产物，制备非对映异构的氨基腈目标混合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
(d)1SR,2SR,4RS,5RS,6SR-2-乙酰氨基-2-氰基-4-苄基二环-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例14(c)的方法，但改用步骤(c)的产物，制备目标化合物。产率：                     42％.1H NMR(CDCl3),δ:7.27-7.16(m,3H),7.12-7.09(m,2H),6.9(s,1H),4.09(m,2H),2.86(m,1H),2.65(m,3H),2.02(m,1H),1.97(s,3H),1.75(m,1H),1.19(m,4H),1.05(m,1H)ppm13C NMR(CDCl3),δ:171.1,170.1,139.1,129.1,126.5,119.4,61.1,55.5,39.8,38.9,38.2,33.3,30.6,22.8,18.3,14.1ppm。
(e)根据实施例14(d)的方法，但改用步骤(d)的产物，制备为白色固体的目标化合物。产率：40％.1H NMR(D2O,KOD),δ:7.96-7.82(m,5H),3.31-3.16(m,3H),2.47(m,2H),2.18(m,2H),1.47(m,1H)ppm.13C NMR(CDCl3),δ:183.5,182.7,142.1,129.3,128.8,126.2,66.4,41.7,40.9,39.0,36.7,32.0,21.8ppm。

Claims (10)

1．式Ⅰ化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐，
Figure A9619839500021
其中，Ⅹ代表一个键，S,SO或SO2；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可任选取代的芳基；可任选取代的杂芳基；非芳族碳环基团；非芳族杂环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基；或由独立地选自可任选取代的芳基，可任选取代的杂芳基，非芳族碳环基，非芳族杂环基，与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基和与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R代表2-萘基；未取代或被一个或两个独立地选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基；嘧啶基；苄基或2-硫代苯甲基。
3．根据权利要求1的化合物，其中R代表(1-6C)烷基；未取代或被一个或两个独立地选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基；或在苯环上未取代或被一个或两个选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基。
4．根据权利要求3的化合物，其中R代表2-萘基，苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，3,4-二氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，3,4-二氯代苯基，2,5-二氯代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
5．根据权利要求1-4中任一项的化合物，它具有下列立体化学结构：
6．根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Ⅹ代表S。
7．根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Ⅹ代表一个键。
8．制备式Ⅰ化合物的方法，它包括
(a)水解式Ⅱ化合物
Figure A9619839500032
其中代表R1氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；
(b)水解式Ⅲ化合物
Figure A9619839500033
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子，(2-6C)链烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或
(c)对式Ⅳ化合物去保护
Figure A9619839500041
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；
此后，如需要和/或要求
(ⅰ)解析式Ⅰ化合物；
(ⅱ)将式Ⅰ化合物转化为其非毒性的、代谢不稳定的酯；和/或
(ⅲ)将式Ⅰ化合物或其非毒性的、代谢不稳定的酯转化为其药学上可接受的盐。
9．药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
10．根据权利要求1-7中任一项的化合物在生产用作一种或多种亲代谢的谷氨酸受体功能的调节剂药物中的用途。
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