JP3727791B2 - 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、以下に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらを含む医薬組成物、並びに神経学的障害及び精神医学的障害を治療することへのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
中枢神経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質としての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉｎｓ ＆ Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に興奮性アミノ酸レセプターを介して、シナプス伝達において機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の生理的過程（例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、感覚的知覚、及び認識）にも関係する。
【０００３】
興奮性アミノ酸レセプターは、２つの総括的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネル開口部に直接結合するレセプターを、「イオンチャンネル共役型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と称する。このタイプのレセプターは、選択的アゴニスト［Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）］の脱分極作用によって規定される少なくとも３つのサブタイプに分けられている。第２の総括的タイプは、Ｇ−タンパク質又はセカンドメッセンジャーと結合する「代謝共役型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイプのレセプターは、アゴニスト［キスカレート、イボテネート、又はトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸］によって活性化された場合に、シナプス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の向上をもたらす。いずれのタイプのレセプターも、興奮性経路に沿って正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、生涯を通じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の間における、シナプス連絡の変形にも関係していると考えられる［Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）］。
【０００４】
興奮性アミノ酸レセプターの過剰な又は不適当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によって、神経細胞に損傷又は欠損をもたらす。この過程は、多様な状態における神経変性を媒介すると言われている。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変性的神経過程の削減が、重要な治療的目標となる。
【０００５】
興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経学的障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮毒性は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］の病理生体学と結びつけられてきた。グルタメート機能障害によって起こる別の神経学的状態は、神経モジュレーションを要求する。これらの別の神経学的状態としては、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網膜神経障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げることができる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプターアンタゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及び／又は前記の障害に関連する神経学的損傷の量を減少することに有用であると考えられている。また、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプターアンタゴニストは、鎮痛剤としても有用であると考えられている。
【０００６】
代謝共役型グルタメートレセプターは、多重なセカンドメッセンジャー経路に関連する異種性の高いグルタメートレセプターの集団（ファミリ−）である。一般的に、これらのレセプターが機能して、グルタメートのシナプス前放出、及び神経細胞のグルタメート興奮のシナプス後感受性をモジュレートする。代謝共役型レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、薬理学的に２種のサブタイプに分けられている。第１群のレセプター（クラスＩレセプター）は、ホスホリパーゼＣと正的（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ）に結合し、細胞ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解を起こす。この第１群のレセプターは、ＰＩ−関連代謝共役型グルタメートレセプターと称する。第２群のレセプター（クラスIIレセプター）は、アデニルシクラーゼと負的（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ）に結合して、フォルスコリンの刺激による環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積を妨げる［Ｓｃｈｏｅｐｐ ａｎｄ Ｃｏｎｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）］。この第２群に含まれるレセプターは、ｃＡＭＰ−関連代謝共役型グルタメートレセプターと称する。ｃＡＭＰ−関連代謝共役型グルタメートレセプターのアゴニストは、急性及び慢性の神経学的状態及び精神医学的状態の治療に有用であるだろう。
【０００７】
最近、代謝共役型グルタメートレセプターに作用するがイオンチャンネル共役型グルタメートレセプターには作用しない化合物が、発見されている。（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ）は、ＰＩ−関連代謝共役型グルタメートレセプター及びｃＡＭＰ−関連代謝共役型グルタメートレセプターのアゴニストである［Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔｒｕｅ，ａｎｄ Ｍｏｎｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０７，３５１（１９９１）；Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｎｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５８，１１８４（１９９２）］。最近、選択的ｃＡＭＰ−関連代謝共役型グルタメートレセプターとして（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−１）が記載されたが、この化合物は、高濃度下で、ＰＩ−関連代謝共役型グルタメートレセプターにおいて活性を有している［Ｎａｋａｇａｗａら，Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８４，２０５（１９９０）；Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７，５３９（１９９２）；Ｓｃｈｏｅｐｐら．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９−７７２（１９９４）］。
【０００８】
欧州特許出願ＥＰ６９６５７７Ａ１号公報（１９９６年２月１４日公開）には、或る合成アミノ酸が、負的に結合したｃＡＭＰ関連代謝共役型グルタメートレセプター（すなわち、クラスII代謝共役型グルタメートレセプター）に対して選択的であると記載されている。
以下の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、クラスII代謝共役型グルタメートレセプターに対して選択的な、代謝共役型グルタメートレセプターリガンドである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】

［式中、ｎは、０〜６であり；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキレン基、酸素原子、イオウ原子、ＮＨ基、又はＮ−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アリール基はフェニル基及びナフチル基から選択した基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有する５員及び６員の芳香族複素環式環基から選択した基であり、そして前記アリール部分及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、−ＳＯ（炭素数１〜６のアルキル）基、−ＳＯ₂Ｒ⁴基、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基、フッ素原子１〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、フッ素原子１〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、−ＣＯ₂（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、フェノキシ基、アニリノ基、及びフェニルチオ基から独立して選択した置換基１個以上（好ましくは、置換基１又は２個）で置換されていることがあり；
Ｒ⁴は、−Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基であり；そして
Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及びフェニル基から独立して選択した基であるが；
但し、ｎが０の場合は、Ｒ¹は水素原子以外の基であり、そして前記ヘテロアリール部分は、環中に、酸素原子２個以上又はイオウ原子２個以上を含有することができないものとする］で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできる前記化合物の塩に関する。
【００１０】
前記ヘテロアリール−（炭素数０〜６のアルキル）基のヘテロアリール部分としては、例えばオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基を挙げることができる。
【００１１】
また、本発明は、式（II）：
【化１１】

［式中、Ｒ¹及びＺは、前記式（Ｉ）における定義と同じ意味であり、そしてＲ²及びＲ³は、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基から独立して選択した基であるが、但しＲ²及びＲ³のいずれか一方のみが水素原子であることができるものとする］で表される化合物にも関する。
【００１２】
式（II）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の合成における中間体である。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ¹がピリジ−３−イル基又はピリジ−４−イル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。別の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ¹が、アルキル基を介して構造式（Ｉ）に記載の二環式環基と結合する、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
別の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ¹が、パラ位に置換基１個を有する一置換又は二置換フェニル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
別の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、ＺがＣＨ₂である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
別の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ¹がチエン−２−イルメチル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、代謝共役型グルタメートレセプターのリガンドであり、多様な神経学的障害及び精神医学的障害の治療に有用である。式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩で治療することが可能な神経学的障害としては、例えば心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損、大脳虚血（例えば、発作及び心拍停止）、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、又はエタノールへの依存症及び嗜癖）、薬剤又はアルコールの禁断症状、視覚損傷及び網膜症、認知的障害、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、嘔吐、脳水腫、急性又は慢性の痛み、睡眠障害、ツレット症候群、注意欠陥障害、並びに晩発性ジスキネジーを挙げることができる。式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩で治療することが可能な精神医学的障害としては、例えば精神分裂病、不安及び不安関連障害（例えば、パニック発作及びストレス関連障害）、うつ病、双極性障害、精神病、並びに強迫障害を挙げることができる。
【００１４】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例としては、ＺがＣＨ₂基であり、そしてＲ¹が、式：
【化１２】

で表される基、式：
【化１３】

で表される基、式：
【化１４】

で表される基、式：
【化１５】

で表される基、式：
【化１６】

で表される基、式：
【化１７】

で表される基、式：
【化１８】

で表される基、又は式：
【化１９】

で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
【００１５】
別の式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例としては、ＺがＣＨ₂基であり、そしてＲ¹が３−メチルブチル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
【００１６】
別の式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例としては：
２−ベンジルアミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（４−ジエチルアミノ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；及び
２−［（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
を挙げることができる。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩にも関する。本発明の前記塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩にも関する。これらの塩は、全て従来技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物と無毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩としては、薬理学的に許容することのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど）から誘導される塩基塩を挙げることができる。
【００１９】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレート（すなわち、増加又は減少）することにより治療又は予防を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００２０】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するのに有効な量で、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩を、前記治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態を治療する方法に用いることができる。
【００２１】
また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物であって、グルタメート神経伝達をモジュレートするのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２２】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレートするのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した状態の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における前記状態を治療する方法に用いることもできる。
【００２３】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、グルタメート神経伝達をモジュレートするのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００２４】
また、本発明は、グルタメート神経伝達のモジュレートに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより実現又は促進することのできる治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態を治療する方法に用いることができる。
【００２５】
また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、前記の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における前記状態を治療する方法に用いることもできる。
【００２６】
また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物であって、前記状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２７】
また、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；及び
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤［例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）など］、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド［例えば、ブスピロン及びフレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）など］、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；
を、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより実現又は促進することのできる治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療する方法〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物及びセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドの前記方法における使用量は、その活性成分２種の組合せが前記障害又は状態を治療するのに有効な量である〕にも用いることができる。
【００２８】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；及び
（ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体；
を含有する〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物とセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドとの活性成分２種の組合せは、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で前記組成物中に含有されているものとする〕医薬組成物にも関する。
【００２９】
また、本発明は、（ａ）グルタメート神経伝達モジュレート化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；及び
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；
を、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより実現又は促進することのできる治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療する方法〔ここで、前記グルタメート神経伝達モジュレート化合物及びセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドの前記方法における使用量は、その活性成分２種の組合せが前記障害又は状態を治療するのに有効な量である〕に用いることができる。
【００３０】
また、本発明は、グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）グルタメート神経伝達モジュレート化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；及び
（ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体；
を含有する〔ここで、前記グルタメート神経伝達モジュレート化合物とセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドとの活性成分２種の組合せは、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で前記組成物中に含有されているものとする〕医薬組成物にも関する。
【００３１】
また、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；及び
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；
を、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した障害又は状態の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における前記障害又は状態を治療する方法〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物及びセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドの前記方法における使用量は、その活性成分２種の組合せが前記障害又は状態を治療するのに有効な量である〕に用いることができる。
【００３２】
また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ_1A）レセプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容することのできる塩；及び
（ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体；
を含有する〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物とセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ_1Aレセプターリガンドとの活性成分２種の組合せは、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で前記組成物中に含有されているものとする〕医薬組成物にも関する。
【００３３】
本明細書に記載されているアルキル基、及び本明細書に記載されている別の基（例えば、アルコキシ基）のアルキル部分は、特に断らない限り、直鎖状又は分枝状であることができる。また、それらは、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基）、又は環状部分を含む直鎖状若しくは分枝状であることもできる。
【００３４】
本明細書において、「治療する」とは、その用語が使用される障害若しくは状態、又は前記障害若しくは状態の症状１個以上を、予防するか、あるいはその進行を逆転する、緩和する、又は阻害することを意味する。本明細書において、「治療」とは、治療する行為（ここで「治療する」は、前記と同じ意味である）を意味する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心を有することがあり、従って種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体、式（Ｉ）で表される化合物のその他全ての立体異性体、並びにそれらの全てのラセミ体及びその他の混合物に関する。また、本発明は、前記異性体又は混合物を含む全ての前記医薬組成物、又は前記異性体又は混合物を使用する全ての前記治療方法に関する。
【００３６】
前記の式（Ｉ）で表される化合物には、その構造式で示したとおりの化合物が含まれるが、実際には、水素原子又は炭素原子の１個以上がそれらの同位体によって置換されている化合物も含まれる。前記化合物は、代謝の薬物動態学的実験及び結合アッセイにおいて、研究及び診断の道具として有用である。研究における特定の適用としては、放射性リガンド結合アッセイ、オートラジオグラフィー実験、及びイン・ビボ結合実験を挙げることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式１に記載の方法に従って調製することができる。反応工程式及びそれに続く記載において、ｎ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶、並びに構造式（Ｉ）及び構造式（II）は、特に断らない限り前記と同じ意味である。
【００３８】
反応工程式１
【化２０】

【００３９】
反応工程式２
【化２１】

【００４０】
反応工程式３
【化２２】

【００４１】
反応工程式１は、式（Ｉ）で表される化合物のアミノ部分の窒素原子にＲ¹がアルキル結合する式（Ｉ）で表される全ての化合物の調製について示す。
反応工程式１を参照すると、式（III）で表される化合物と、式：
Ｒ¹（ＣＨ₂）_mＣＨＯ
（ここで、ｍはｎから１を引いた差と等しい）で表される適当なアルデヒドとを反応させて、式（IIＡ）で表される化合物を形成する。
【００４２】
前記の還元的アミノ化反応は、当業者に周知の標準的方法を用いて実施することができる。この反応は、典型的には、還元剤［例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、水素（又は化学的水素源、例えばギ酸若しくはギ酸アンモニウム）］、及び金属触媒（例えば、プラチナ、パラジウム又はロジウム、亜鉛及び塩酸、ボランジメチルスルフィド、又はギ酸）の存在下で、約−６０℃〜約５０℃の温度で実施する。この反応に適した反応不活性溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、ジオキサン、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を挙げることができる。好ましくは、溶媒は塩化メチレン又はジクロロエタンであり、温度は約２５℃であり、そして還元剤はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである。
【００４３】
前記の反応で形成した式（IIＡ）で表される化合物を、当業者に周知の方法を用いて酸又は塩基加水分解することにより、式（Ｉ）で表される相当する所望の化合物に変換することができる。式（IIＡ）で表される化合物の酸加水分解に用いるのに適した酸としては、鉱酸、例えばフッ化水素酸、硫酸、塩酸、及び臭化水素酸を挙げることができる。式（IIＡ）で表される化合物の塩基加水分解に用いるのに適した塩基としては、アルカリ金属の水酸化物及び水酸化バリウムを挙げることができる。前記の酸及び塩基加水分解反応の反応温度は、約０℃〜約１００℃にすることができる。好ましくは、おおよそその反応混合物の還流温度で実施する。
【００４４】
Ｒ¹がアリール基又はヘテロアリール基であり、そしてｎが０である式（Ｉ）で表される化合物を、それぞれ反応工程式２及び反応工程式３に記載の通りに、式（IIＡ’）又は式（IIＡ”）で表される相当する化合物から形成することができる。Ｒ¹がアリール基である式（IIＡ’）で表される化合物は、式（III）で表される相当する化合物と、式：Ｒ¹Ｘ［ここで、Ｘは離脱基（例えば、ハロゲン原子、トリフレート、メシレート、又はトシレート）である］で表される化合物とを、反応工程式２に示したように反応させることによって、反応工程式２に記載の通りに形成することができる。この反応は、一般的に、溶媒［例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン、又はジクロロエタン、好ましくはＤＭＦ］中で、約０℃〜約１６０℃の温度、好ましくはおおよそ還流温度で実施する。反応工程式２は、特に、Ｒ¹が非置換フェニル基又は置換基としての電子吸引基（ＥＷＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を０〜３個有するフェニル基である式（Ｉ）で表される化合物の合成を示す。ＥＷＧとしては、以下の基に限定されるものではないが、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ−基、炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ₂−基、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）₂ＮＣ（＝Ｏ）−基、シアノ基、−ＳＯ₂Ｒ⁴基、及びＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基を挙げることができる。
【００４５】
同様に、Ｒ¹がヘテロアリール基であり、そしてｎが０である式（Ｉ）で表される化合物を、反応工程式３に記載の通りに調製することができる。反応工程式３を参照すると、式（III）で表される化合物と、式（Ｖ）で表される複素環式芳香族化合物［ここで、環Ａは窒素原子を含有する複素環式環基であり、そしてＸは環窒素原子のオルト位に位置する脱離基（前記と同じ意味）である］とを反応させる。前記反応において形成される式（IIＡ”）で表される中間体を、前記条件下で更に加水分解して、式（Ｉ）で表される所望の最終生成物を産生することができる。式（Ｖ）で表される化合物としては、例えば式：
【化２３】

で表される化合物、式：
【化２４】

で表される化合物、式：
【化２５】

で表される化合物、式：
【化２６】

で表される化合物、式：
【化２７】

で表される化合物、及び式：
【化２８】

で表される化合物を挙げることができる。前記ヘテロアリール基上に、付加的なＥＷＧが存在する場合には、前記ヘテロアリール基が更に活性化する。
【００４６】
Ｒ¹が別のアリール基又はヘテロアリール基である化合物は、式：Ｒ¹Ｘで表される適当な化合物から出発する同様の方法によって合成することができる。
Ｒ¹が置換アリール基又は置換へテロアリール基である式（Ｉ）で表される更なる化合物を、Ｒ¹がニトロアリール基又はニトロへテロアリール基である式（IIＡ）、式（IIＡ’）、又は式（IIＡ”）で表される化合物から、周知の合成方法を用いることによって得ることができる。例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈにより「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｐｐ７２１−７２５及びｐｐ１２１６−１２１７」に記載された手順に従って、ニトロ基をアミンに還元することができる。新しく形成されたアミンを、ジアゾ化及び前記参考文献中にまとめられている別の反応によって、別の置換基と置換することができる。例えば、Ｒ¹が置換基としてのアミノ基、メルカプト基、ハロゲン原子、シアノ基、又はフェニル基で置換されているアリール基又はヘテロアリール基である式（Ｉ）で表される化合物を、この方法で調製することができる。
【００４７】
出発材料である式（IV）で表される化合物及びその他の式：Ｒ¹Ｘで表される化合物は、市販されているか、文献公知であるか、又は当業者に公知の方法を用いて市販化合物若しくは公知化合物から容易に得ることができる。
式（III）で表される出発材料は、文献公知であり、例えば欧州特許出願６９６５７７Ａ１号公報（前出）を参照されたい。
【００４８】
Ｒ²及びＲ³の一方が水素原子である式（II）で表される化合物は、式（IIＡ）、式（IIＡ’）、又は式（IIＡ”）で表される相当する化合物を、部分的加水分解することによって調製することができる。
特に断らない限り、前記各反応の圧力は、いずれも非臨界的である。前記各反応は、一般的に、約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施する。
前記反応の組み合わせを用いることで、前記の実験操作を説明した部分に特に記載されていない式（Ｉ）で表されるその他の化合物の調製を達成できることが、当業者には明らかであろう。
【００４９】
本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として前記の式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に調製される。この溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００５０】
本質的に酸性である式（Ｉ）で表される化合物は、多様な薬剤学的に許容することのできるカチオンによって、塩基塩を形成することができる。これらの塩は、全て従来技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物と無毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩としては、薬剤学的に許容することのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど）から誘導される塩基塩を挙げることができる。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬剤学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、次に得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することによって容易に調製することができる。あるいは、前記酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによって調製することもできる。いずれの場合でも、反応の完了、及び所望の最終生成物の最大収量を保証するために、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以後、集合的に「本発明の活性化合物」とも称する）は、神経変性、精神作用性、及び薬剤又はアルコール誘発欠損の治療に有用であり、また、強力な代謝共役型グルタメートレセプターリガンドのアンタゴニストである。従って、本発明の活性化合物は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損の治療又は予防に用いることができる。
【００５２】
以下の手順を用いて、代謝共役型グルタメートレセプターのアゴニスト及びアンタゴニストとしての、本発明の治療剤の活性を決定することができる。
チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、カルシウム−ホスフェート法を用いてｃＤＮＡ（ｍＧｌｕＲ２及びｐｃＤＮＡ３）でトランスフェクションした。ジェネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）(Ｇ４１８，Ｇｉｂｃｏ，５００−７００μｇ／ｍｌ)を用いてポジティブクローンを選別し、そしてＲＴ−ＰＣＲによってｍＧｌｕＲ２ｍＲＮＡ（ｍＧｌｕＲ２に対するプライマー：5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3'及び5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3'）の存在に関してアッセイした。ポジティブクローンを集密的になるまで生育し、そして１０μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）の存在下でｃＡＭＰ応答を測定した。集密的クローンを凍結し、そして液体窒素中で保存した。
【００５３】
ラットの代謝共役型グルタメートレセプター（ｍＧｌｕＲ２）を安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）変形イーグル培地（ＤＭＥＭ）［Ｇｉｂｃｏ ｃａｔａｌｏｇ＃１１９６０−０４４；透析ウシ胎児血清（１０％），プロリン（１％），ピルビン酸ナトリウム（０．１１ｍｇ／ｍｌ），ジェネチシン（０．５ｍｇ／ｍｌ），Ｌ−グルタミン（２ｍＭ），及びペニシリン／ストレプトマイシンを含む］中で、集密状態まで生育した。５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を用いて細胞を収穫し、次に８００ｒｐｍ、４℃で冷却遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝塩類溶液［ＨＥＰＥＳ（３０ｍＭ；Ｇｉｂｏｏ，ｃａｔｉｎｏ，１５６３０−０８０），塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）（５ｍＭ），３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（３００μＭ），及びデキストロース（０．１％）を含有する］中に再懸濁した。その細胞懸濁液を、２００μｌアリコートで、平底ポリプロピレンチューブに加え、次に３７℃に加熱した水浴中に２２分間配置した。或る化合物をアンタゴニスト活性に関して試験する場合には、水浴中の前記の細胞と一緒に、最初の１１分間プレインキュベートしておいた。その１１分間の最後に、フォルスコリン（５μＭ）と濃度の判明している供試化合物とを加え、更に１１分間インキュベートを続けた。その化合物をアゴニスト活性に関して試験する場合には、最初の１１分間、前記の細胞を水浴中で振盪しておき、次にフォルスコリン（５μＭ）と濃度の判明しているアゴニストとを加えて、残りの１１分間インキュベートを実施した。いずれの場合でも、６Ｎ過塩素酸（ＰＣＡ）（２５μｌ）によって反応を停止し、その直後に各チューブを氷水浴中に移す。水酸化カリウム（ＫＯＨ）の添加により各サンプルをおおよそｐＨ８．０に調整し、そしてトリス（ｐＨ７．４）の添加により安定化した。アリコート（２５μｌ）を、市販の競合結合キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ．４３２）中でアッセイした。次に、９６ウェルスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）収穫器を用いて、０．５％ＰＥＩ中でコートしたＧＦ／Ｂフィルター上に前記サンプルを収穫した。１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターを用いてサンプルを定量した。
【００５４】
ベータプレートリーダーからのＣＰＭ値を、エクセルのスプレッドシートを用いて、ｃＡＭＰ（ｐｍｏｌ）／タンパク質（ｍｇ）／フォルスコリンと一緒のインキュベート時間（分）に変換した。ＥＣ₅₀値及びＩＣ₅₀値は、濃度応答データの直線回帰に基づいて計算することができる。
代謝共役型グルタメートレセプターアゴニストとしての本発明の治療剤のアゴニスト活性を決定するのに、以下の手順を用いることができる。
【００５５】
ラットの代謝共役型グルタメートレセプター（ｍＧｌｕＲ２）で安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ＤＭＥＭ［Ｇｉｂｃｏ ｃａｔａｌｏｇ＃１１９６０−０４４；透析ウシ胎児血清（１０％），プロリン（１％），ピルビン酸ナトリウム（０．１１ｍｇ／ｍｌ），ジェネチシン（０．５ｍｇ／ｍｌ），Ｌ−グルタミン（２ｍＭ），及びペニシリン／ストレプトマイシンを含む］中で、集密状態まで生育した。５ｍＭ−ＥＤＴＡ溶液を用いて細胞を収穫し、ガラス−テフロン手把持式ホモジェナイザーを用いて１０ストロークでホモジェナイズし、次にリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ；５０容量）を加え、そしてその溶液を、１８０００ＲＰＭ、４℃で１０分間遠心分離する。ペレットを再びホモジェナイズし、そしてアッセイ緩衝液［ＨＥＰＥＳ（１００ｍｌ，ＥＧＴＡ（１ｍＭ），ｐＨ７．５］中に、ウェル当たりのタンパク質重量が約０．００９ｍｇとなる濃度で再懸濁する。ＭｇＣｌ₂（６ｍＭ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；０．５ｍＭ）、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，０．５ｍＭ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ，０．１ｍＭ）、ホスホクレアチン（１０ｍＭ）、及びクレアチンホスホキナーゼ（０．３１ｍｇ／ｍｌ）（アッセイにおける最終濃度）を含有する反応混合物を、実験の開始直前に調製する。供試化合物（２０μｌ）、フォルスコリン（２０μｌ；最終５μＭ）、反応混合物（２０μｌ）、及び組織（４０μｌ）を、連続的順序で９６ウェルポリプロパリンプレート中に加える。そのプレートを、加熱水浴中３７℃で、１５分間インキュベートする。４０ｍＭ−ＥＤＴＡ（５０μｌ）の添加により反応を停止させる。次に、前記プレートを氷浴に移し、そして１０〜１５分間振盪し、その後、市販の競合結合キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ．４３２）中のアッセイ用に、アリコート（２５μｌ）を摘出する。冷蔵庫中で２〜１８時間インキュベートした後に、９６ウェルスカトロン収穫器を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中でコートしたＧＦ／Ｂフィルター上にサンプルを収穫する。１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターを用いてサンプルを定量した。
【００５６】
ベータプレートリーダーからのＣＰＭ値を、エクセルのスプレッドシートを用いて、ｃＡＭＰ量（ｐｍｏｌ）／ウェルに変換する。アゴニスト化合物は、フォルスコリン信号減少率（％）によって、これもエクセルにおいて同定する。ＥＣ₅₀値は、濃度応答データの直線回帰に基づいて計算する。
【００５７】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体１種又はそれ以上を用いる従来の方法で製剤化することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入による投与に適した形態で製剤化することができる。
【００５８】
経口投与用に、前記の医薬組成物は、薬剤学的に許容することのできる賦形剤、例えば結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナトリウムデンプングリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来方法によって、例えば錠剤又はカプセルの形態にすることができる。前記錠剤は、当業界で周知の方法によってコートされていることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態にすることができるか、又は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと共に構成するための乾燥生成物にすることができる。前記液体調製物は、薬剤学的に許容することのできる添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）を用いる従来方法によって調製することができる。
【００５９】
経頬投与用に、前記の組成物を、従来方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることができる。
本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル技術又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、保存剤を添加した単位投与形態［例えば、アンプル又はマルチ投与量容器中の形態］であることができる。前記組成物は、例えば油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形態であることができ、また、製剤化剤（例えば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適当なベヒクル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によって再構成する粉末であることができる。
【００６０】
また、本発明の活性化合物は、直腸用組成物、例えば、坐剤又は保留浣腸［例えば従来の坐剤ベース（例えばココアバター又は他のグリセリド）を含有するもの］中に製剤化することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与用に、本発明の活性化合物を、患者が握りしめる又はポンプ操作するポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガス）の使用により加圧した容器又はネブライザーから提供されるエアゾールスプレーとして、便利に到達させることができる。加圧したエアゾールの場合には、バルブを装備して計測量を到達させることによって、単位投与量を決定することができる。加圧した容器又はネブライザーは、前記活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は注入器中で用いるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製のもの）は、本発明の化合物と適当な粉末ベース（例えば、ラクトース又はデンプン）との混合粉を含んで製剤化することができる。
【００６１】
前記の状態（例えば、発作）を治療する目的で平均的成人へ経口、非経口、又は経頬投与するための本発明の活性化合物の推奨投与量は、単位投与量当たりの活性成分が０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇとなる量であり、これを例えば１日当たり１〜４回で投与することができる。
【００６２】
平均的成人における前記の状態（例えば、発作）治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量投与量又は「パフ」が本発明の化合物２０ｍｇ〜１０００ｍｇを含有するように調節する。エアゾールによる１日の全投与量は、１００ｍｇ〜１０ｍｇの範囲になるであろう。投与は、１日当たり数回、例えば、２、３、４、又は８回で、例えば各回１、２、又は３投与量で与えることができる。
【００６３】
【実施例】
以下の実施例において、本発明の化合物の調製方法を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用した。融点は補正していない。特に断らない限り、全てのＮＭＲデータは、ジューテロクロロホルム中で、２５０、３００、又は４００ＭＨｚにおいて記録し、そして供試溶媒からのジューテリウムロックシグナルを参照して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）の単位で報告する。全ての非水反応は、便利さ及び最大の収率を得るために、不活性雰囲気下で、乾燥溶媒を有する乾燥ガラス器具中で実施した。特に断らない限り、全ての反応は、マグネチック撹拌棒によって撹拌した。特に断らない限り、全てのマススペクトルは、化学的衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は室温とは、２０℃〜２５℃を意味する。ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。
（ａ）カラム：Waters Symmetry C18（３．９×１５０ｍｍ），
パーツ番号（WAT046980），ロット番号（T71961R87）
溶媒系：イソクラチック（isocratic）７５％５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（無調整）／２５％アセトニトリル
流速：０．８ｍｌ／分
実施時間：１０分
注入容量：２０μｌ
検出波長：２０６．４ｎｍ
（ｂ）カラム：Waters Symmetry C18（４．６×２５０ｍｍ），
パーツ番号（WAT054275），ロット番号（T71141U02）
溶媒系：イソクラチック５％５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（無調整）／９５％アセトニトリル
流速：０．８ｍｌ／分
実施時間：１０分
注入容量：２０μｌ
検出波長：２０３．９ｎｍ
（ｃ）カラム：Waters Spherisorb Phenyl（４．６×２５０ｍｍ）
溶媒系：イソクラチック
流速：１．０ｍｌ／分
実施時間：１０分
注入容量：１５μｌ
検出波長：２０３．９ｎｍ
【００６４】
【実施例１】
《工程１》
ねじ蓋式の１．０ｍｌバイアル内の、ジクロロメタン（０．９２ｍｌ）中のジエチル２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（０．００９２ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０４０３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を周囲温度で一晩攪拌した。活性度１のアルミナＢ（５０〜２００メッシュ，０．１０ｇ）を加え、そしてその混合物を更に３０分間攪拌し、その後、活性度１のアルミナＢ（０．５ｇ）に通してろ過した。前記アルミナを５％メタノール／ジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄した。ろ液のアリコートを、ＨＰＬＣによって、反応しなかったジエチル２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレートに関して分析した。この出発材料が残っている場合には、その混合物については工程２を実施しなかった。溶液を５０℃（１９インチＨｇ）で濃縮して、油状中間体生成物を得た。
【００６５】
《工程２》
工程１の中間体生成物を、ねじ蓋式の１．０ｍｌバイアル中の６Ｎ−ＨＣｌ（０．５０ｍｌ）と一緒にし、そして１００℃で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析用にアリコートを抽出した。ＨＰＬＣ分析によって、工程１の中間体生成物が消費され尽くしたことが示された場合は、反応物を周囲温度まで冷却し、そして強カチオン交換樹脂（Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ ＳＣＸ，０．５０ｇ；溶離剤のｐＨが〜４．５になるまで予め水で洗浄したもの）に与えた。生成物を、水（２ｍｌ）で溶離した。７０℃（１９インチＨｇ）で溶出液を濃縮して、灰白色固体生成物を得た。その生成物を、ＨＰＬＣ保持時間、及びマススペクトル親イオンによって特徴付けした。
【００６６】
同様の手順を用いて、以下の式（Ｉ）で表される化合物を調製した。
【化２９】

【００６７】
【表１】

【００６８】
【表２】

【００６９】
【表３】

【００７０】
【表４】

Claims (4)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、ｎは、０〜６であり；
   Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、
   前記アリール基は、フェニル基及びナフチル基から選択した基であり、
   前記ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、及び、イオウ原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を含有する５員及び６員の芳香族複素環式環基から選択した基であり、
   前記アリール部分及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、−ＳＯ（炭素数１〜６のアルキル）基、−ＳＯ₂Ｒ⁴基、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基、フッ素原子１〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、フッ素原子１〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、−ＣＯ₂（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、フェノキシ基、アニリノ基、及び、フェニルチオ基から独立して選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
   Ｒ⁴は、−Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基、フェニル基、又は、炭素数１〜６のアルキル基であり；そして
   Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及びフェニル基から独立して選択した基である
   （但し、ｎが０又は１の場合は、Ｒ¹は水素原子以外の基であり、また、前記ヘテロアリール部分は、環中に、酸素原子２個以上又はイオウ原子２個以上を含有することができないものとする）］
   で表される化合物、又は、薬剤学的に許容することのできるその塩。
2. Ｒ¹が、メタ位及びパラ位に置換基を有する二置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ¹が、パラ位に置換基１個を有する一置換又は二置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ¹（ＣＨ₂）_n基が、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、
   式：
   

   

   で表される基、又は、
   式：
   

   

   で表される基
   である、請求項１に記載の化合物又はその塩。