JPH11255722A - 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物 - Google Patents

二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物

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JPH11255722A JP10343720A JP34372098A JPH11255722A JP H11255722 A JPH11255722 A JP H11255722A JP 10343720 A JP10343720 A JP 10343720A JP 34372098 A JP34372098 A JP 34372098A JP H11255722 A JPH11255722 A JP H11255722A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 二環式［３．１．０］ヘキサン、それらの薬
剤学的に許容することのできる塩、及びそれらを含む医
薬組成物を提供する。 【解決手段】 二環式［３．１．０］ヘキサンは、式 【化１】 で表される［例えば、２−ベンジルアミノ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸］。ま
た、医薬組成物は、前記化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、以下に記載の式
（Ｉ）で表される化合物、それらの薬剤学的に許容する
ことのできる塩、それらを含む医薬組成物、並びに神経
学的障害及び精神医学的障害を治療することへのそれら
の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】中枢神
経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質とし
ての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパ
ラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉ
ｎｓ ＆ Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８
１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｃ
ｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋ
ｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ
Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
１１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に
興奮性アミノ酸レセプターを介して、シナプス伝達にお
いて機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の
生理的過程（例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、
感覚的知覚、及び認識）にも関係する。
【０００３】興奮性アミノ酸レセプターは、２つの総括
的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカ
チオンチャンネル開口部に直接結合するレセプターを、
「イオンチャンネル共役型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」
と称する。このタイプのレセプターは、選択的アゴニス
ト［Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸
（ＫＡ）］の脱分極作用によって規定される少なくとも
３つのサブタイプに分けられている。第２の総括的タイ
プは、Ｇ−タンパク質又はセカンドメッセンジャーと結
合する「代謝共役型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」興
奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイプのレ
セプターは、アゴニスト［キスカレート、イボテネー
ト、又はトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３
−ジカルボン酸］によって活性化された場合に、シナプ
ス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の向上をもたら
す。いずれのタイプのレセプターも、興奮性経路に沿っ
て正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、生涯を通
じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の間における、
シナプス連絡の変形にも関係していると考えられる［Ｓ
ｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌａｄｅ
ｃｚｅｋ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌ
ｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）］。
【０００４】興奮性アミノ酸レセプターの過剰な又は不
適当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によっ
て、神経細胞に損傷又は欠損をもたらす。この過程は、
多様な状態における神経変性を媒介すると言われてい
る。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変性的
神経過程の削減が、重要な治療的目標となる。
【０００５】興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経
学的障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮
毒性は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌
頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は
薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状
態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚損傷及び網膜
症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、並びに心臓
バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］の病理生体学と
結びつけられてきた。グルタメート機能障害によって起
こる別の神経学的状態は、神経モジュレーションを要求
する。これらの別の神経学的状態としては、筋けい縮、
片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、アル
コール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイ
ン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不安、嘔
吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網膜神経
障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げることが
できる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプターアンタ
ゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及び／又
は前記の障害に関連する神経学的損傷の量を減少するこ
とに有用であると考えられている。また、興奮性アミノ
酸（ＥＡＡ）レセプターアンタゴニストは、鎮痛剤とし
ても有用であると考えられている。
【０００６】代謝共役型グルタメートレセプターは、多
重なセカンドメッセンジャー経路に関連する異種性の高
いグルタメートレセプターの集団（ファミリ−）であ
る。一般的に、これらのレセプターが機能して、グルタ
メートのシナプス前放出、及び神経細胞のグルタメート
興奮のシナプス後感受性をモジュレートする。代謝共役
型レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、薬理学的に２種のサブ
タイプに分けられている。第１群のレセプター（クラス
Ｉレセプター）は、ホスホリパーゼＣと正的（ｐｏｓｉ
ｔｉｖｅｌｙ）に結合し、細胞ホスホイノシチド（Ｐ
Ｉ）の加水分解を起こす。この第１群のレセプターは、
ＰＩ−関連代謝共役型グルタメートレセプターと称す
る。第２群のレセプター（クラスIIレセプター）は、ア
デニルシクラーゼと負的（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ）に結
合して、フォルスコリンの刺激による環状アデノシン一
リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積を妨げる［Ｓｃｈｏｅｐｐ
ａｎｄＣｏｎｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）］。この第２群に含
まれるレセプターは、ｃＡＭＰ−関連代謝共役型グルタ
メートレセプターと称する。ｃＡＭＰ−関連代謝共役型
グルタメートレセプターのアゴニストは、急性及び慢性
の神経学的状態及び精神医学的状態の治療に有用である
だろう。
【０００７】最近、代謝共役型グルタメートレセプター
に作用するがイオンチャンネル共役型グルタメートレセ
プターには作用しない化合物が、発見されている。（１
Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカ
ルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ）は、ＰＩ−関連代謝
共役型グルタメートレセプター及びｃＡＭＰ−関連代謝
共役型グルタメートレセプターのアゴニストである［Ｓ
ｃｈｏｅｐｐ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔｒｕｅ，ａｎｄ Ｍ
ｏｎｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０
７，３５１（１９９１）；Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｎｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
５８，１１８４（１９９２）］。最近、選択的ｃＡＭＰ
−関連代謝共役型グルタメートレセプターとして（２
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）
グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−１）が記載されたが、この化合
物は、高濃度下で、ＰＩ−関連代謝共役型グルタメート
レセプターにおいて活性を有している［Ｎａｋａｇａｗ
ａら，Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８４，２
０５（１９９０）；Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１９７，５３９（１９９２）；Ｓｃ
ｈｏｅｐｐら．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７
６９−７７２（１９９４）］。
【０００８】欧州特許出願ＥＰ６９６５７７Ａ１号公報
（１９９６年２月１４日公開）には、或る合成アミノ酸
が、負的に結合したｃＡＭＰ関連代謝共役型グルタメー
トレセプター（すなわち、クラスII代謝共役型グルタメ
ートレセプター）に対して選択的であると記載されてい
る。以下の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許
容することのできるその塩は、クラスII代謝共役型グル
タメートレセプターに対して選択的な、代謝共役型グル
タメートレセプターリガンドである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、ｎは、０〜６であり；Ｚは、炭素数１〜４のア
ルキレン基、酸素原子、イオウ原子、ＮＨ基、又はＮ−
（炭素数１〜６のアルキル）基であり；Ｒ1は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、又はヘテ
ロアリール基であり、前記アリール基はフェニル基及び
ナフチル基から選択した基であり、前記ヘテロアリール
基は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から独立し
て選択したヘテロ原子１〜４個を有する５員及び６員の
芳香族複素環式環基から選択した基であり、そして前記
アリール部分及びヘテロアリール部分は、場合により、
ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子）、−ＳＯ（炭素数１〜６のアルキ
ル）基、−ＳＯ2Ｒ4基、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6基、フッ素原
子１〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６の
アルキル基、フッ素原子１〜７個で置換されていること
のある炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ
基、シアノ基、カルボキシ基、−ＣＯ2（炭素数１〜６
のアルキル）基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ
（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、フェノキシ基、
アニリノ基、及びフェニルチオ基から独立して選択した
置換基１個以上（好ましくは、置換基１又は２個）で置
換されていることがあり；Ｒ4は、−Ｏ（炭素数１〜６
のアルキル）基、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェ
ニル基であり；そしてＲ5及びＲ6は、水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、及びフェニル基から独立して選択
した基であるが；但し、ｎが０の場合は、Ｒ1は水素原
子以外の基であり、そして前記ヘテロアリール部分は、
環中に、酸素原子２個以上又はイオウ原子２個以上を含
有することができないものとする］で表される化合物、
又は薬剤学的に許容することのできる前記化合物の塩に
関する。
【００１０】前記ヘテロアリール−（炭素数０〜６のア
ルキル）基のヘテロアリール部分としては、例えばオキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、フラニル基、ピラゾリル基、ピロリル
基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、チエニル基、イ
ミダゾリル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基を挙
げることができる。
【００１１】また、本発明は、式（II）：
【化１１】 ［式中、Ｒ1及びＺは、前記式（Ｉ）における定義と同
じ意味であり、そしてＲ2及びＲ3は、水素原子及び炭素
数１〜６のアルキル基から独立して選択した基である
が、但しＲ2及びＲ3のいずれか一方のみが水素原子であ
ることができるものとする］で表される化合物にも関す
る。
【００１２】式（II）で表される化合物は、式（Ｉ）で
表される化合物の合成における中間体である。式（Ｉ）
で表される好ましい化合物としては、Ｒ1がピリジ−３
−イル基又はピリジ−４−イル基である、式（Ｉ）で表
される化合物を挙げることができる。別の、式（Ｉ）で
表される好ましい化合物としては、Ｒ1が、アルキル基
を介して構造式（Ｉ）に記載の二環式環基と結合する、
式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。別
の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ1
が、パラ位に置換基１個を有する一置換又は二置換フェ
ニル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げること
ができる。別の、式（Ｉ）で表される好ましい化合物と
しては、ＺがＣＨ2である、式（Ｉ）で表される化合物
を挙げることができる。別の、式（Ｉ）で表される好ま
しい化合物としては、Ｒ1がチエン−２−イルメチル基
である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができ
る。
【００１３】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容することのできるその塩は、代謝共役型グルタメー
トレセプターのリガンドであり、多様な神経学的障害及
び精神医学的障害の治療に有用である。式（Ｉ）で表さ
れる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩
で治療することが可能な神経学的障害としては、例えば
心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損、大脳虚血
（例えば、発作及び心拍停止）、脊髄外傷、頭部外傷、
アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、けい
れん、周産期低酸素症、低酸素症、低血糖性神経損傷、
化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、オピエート、ベンゾ
ジアゼピン、コカイン、ニコチン、又はエタノールへの
依存症及び嗜癖）、薬剤又はアルコールの禁断症状、視
覚損傷及び網膜症、認知的障害、突発性及び薬剤誘発性
パーキンソン病、嘔吐、脳水腫、急性又は慢性の痛み、
睡眠障害、ツレット症候群、注意欠陥障害、並びに晩発
性ジスキネジーを挙げることができる。式（Ｉ）で表さ
れる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩
で治療することが可能な精神医学的障害としては、例え
ば精神分裂病、不安及び不安関連障害（例えば、パニッ
ク発作及びストレス関連障害）、うつ病、双極性障害、
精神病、並びに強迫障害を挙げることができる。
【００１４】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体
例としては、ＺがＣＨ2基であり、そしてＲ1が、式：
【化１２】 で表される基、式：
【化１３】 で表される基、式：
【化１４】 で表される基、式：
【化１５】 で表される基、式：
【化１６】 で表される基、式：
【化１７】 で表される基、式：
【化１８】 で表される基、又は式：
【化１９】 で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げ
ることができる。
【００１５】別の式（Ｉ）で表される好ましい化合物の
具体例としては、ＺがＣＨ2基であり、そしてＲ1が３−
メチルブチル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙
げることができる。
【００１６】別の式（Ｉ）で表される好ましい化合物の
具体例としては：２−ベンジルアミノ−ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；２−（４−
メトキシ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；２−（４−ジエチル
アミノ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸；２−（４−クロロ−ベ
ンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸；２−（３，４−ジクロロ−ベン
ジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸；２−［（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸；２−［（ピリジン−４−イルメ
チル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸；２−［（チオフェン−２−イル
メチル）−アミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸；２−（４−ピロリジン−１−
イル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸；２−（４−ピペリジン−
１−イル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；及び２−［（６−ピ
ロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ア
ミノ］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジ
カルボン酸；を挙げることができる。
【００１７】また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合
物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩にも関す
る。本発明の前記塩基化合物の薬剤学的に許容すること
のできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸
付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオ
ンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。
【００１８】また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合
物の薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩にも関
する。これらの塩は、全て従来技術によって調製され
る。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を
調製する試薬として用いる化学的塩基は、式（Ｉ）で表
される酸性化合物と無毒な塩基塩を形成する塩基であ
る。前記の無毒な塩基塩としては、薬理学的に許容する
ことのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、及びマグネシウムなど）から誘導され
る塩基塩を挙げることができる。
【００１９】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレート（すなわち、増加又は減少）することによ
り治療又は予防を実現又は促進することのできる哺乳動
物における障害又は状態を治療するための医薬組成物で
あって、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩、
及び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する医
薬組成物にも関する。
【００２０】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレートすることにより治療を実現又は促進するこ
とのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するの
に有効な量で、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的
に有効なその塩を、前記治療が必要な哺乳動物に投与す
ることを含む、前記障害又は状態を治療する方法に用い
ることができる。
【００２１】また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、
筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期
低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒
息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコー
ルの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖
性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコ
ール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網
膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パ
ーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、う
つ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、
脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並
びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択
した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物
であって、グルタメート神経伝達をモジュレートするの
に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学
的塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む
医薬組成物にも関する。
【００２２】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレートするのに有効な量の式（Ｉ）で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、発
作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー
病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんか
ん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神
病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、嵌
頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は
薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状
態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存症及
び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジア
ゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカインの依存症又
は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、
突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、パニック
性障害、精神分裂病、うつ病、双極性障害、強迫障害、
ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、
晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植
の後の大脳欠損から選択した状態の治療が必要な哺乳動
物に投与することを含む、哺乳動物における前記状態を
治療する方法に用いることもできる。
【００２３】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレートすることにより治療を実現又は促進するこ
とのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するた
めの医薬組成物であって、グルタメート神経伝達をモジ
ュレートするのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物
又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容する
ことのできる担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００２４】また、本発明は、グルタメート神経伝達の
モジュレートに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を、グルタメ
ート神経伝達をモジュレートすることにより実現又は促
進することのできる治療が必要な哺乳動物に投与するこ
とを含む、前記障害又は状態を治療する方法に用いるこ
とができる。
【００２５】また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、
筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期
低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒
息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコー
ルの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖
性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコ
ール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網
膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パ
ーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、う
つ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、
脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並
びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択
した状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
前記の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺
乳動物における前記状態を治療する方法に用いることも
できる。
【００２６】また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、
筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期
低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒
息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコー
ルの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖
性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコ
ール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網
膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パ
ーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、う
つ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、
脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並
びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択
した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物
であって、前記状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
で表される化合物又はその薬剤学的に許容することので
きる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む医薬組成物にも関する。
【００２７】また、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；
及び（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤［例えば、セルトラ
リン、フルオキセチン、又はフルボキサミン（ｆｌｕｖ
ｏｘａｍｉｎｅ）など］、若しくはセロトニン−１Ａ
（５ＨＴ1A）レセプターリガンド［例えば、ブスピロン
及びフレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）など］、
又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容する
ことのできる塩；を、グルタメート神経伝達をモジュレ
ートすることにより実現又は促進することのできる治療
が必要な哺乳動物に投与することを含む、グルタメート
神経伝達をモジュレートすることにより治療を実現又は
促進することのできる哺乳動物における障害又は状態を
治療する方法〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物
及びセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプタ
ーリガンドの前記方法における使用量は、その活性成分
２種の組合せが前記障害又は状態を治療するのに有効な
量である〕にも用いることができる。
【００２８】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレートすることにより治療を実現又は促進するこ
とのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するた
めの医薬組成物であって、 （ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩； （ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリ
ン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若し
くはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）レセプターリガンド
（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は
前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容すること
のできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体； を含有する〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物と
セロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプターリ
ガンドとの活性成分２種の組合せは、前記障害又は状態
を治療するのに有効な量で前記組成物中に含有されてい
るものとする〕医薬組成物にも関する。
【００２９】また、本発明は、（ａ）グルタメート神経
伝達モジュレート化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩；及び（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例
えば、セルトラリン、フルオキセチン、又はフルボキサ
ミンなど）、若しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）レ
セプターリガンド（例えば、ブスピロン又はフレシノキ
サンなど）、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学
的に許容することのできる塩；を、グルタメート神経伝
達をモジュレートすることにより実現又は促進すること
のできる治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、
グルタメート神経伝達をモジュレートすることにより治
療を実現又は促進することのできる哺乳動物における障
害又は状態を治療する方法〔ここで、前記グルタメート
神経伝達モジュレート化合物及びセロトニン再吸収阻害
剤若しくは５ＨＴ1Aレセプターリガンドの前記方法にお
ける使用量は、その活性成分２種の組合せが前記障害又
は状態を治療するのに有効な量である〕に用いることが
できる。
【００３０】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
モジュレートすることにより治療を実現又は促進するこ
とのできる哺乳動物における障害又は状態を治療するた
めの医薬組成物であって、 （ａ）グルタメート神経伝達モジュレート化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩； （ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリ
ン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若し
くはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）レセプターリガンド
（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は
前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容すること
のできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体； を含有する〔ここで、前記グルタメート神経伝達モジュ
レート化合物とセロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ
1Aレセプターリガンドとの活性成分２種の組合せは、前
記障害又は状態を治療するのに有効な量で前記組成物中
に含有されているものとする〕医薬組成物にも関する。
【００３１】また、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩；
及び（ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラ
リン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若
しくはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）レセプターリガン
ド（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又
は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩；を、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外
傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性
側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片
頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低
酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息
詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与
によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、
化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエ
ート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコ
カインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神
経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン
病、不安、パニック性障害、精神分裂病、うつ病、双極
性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢
性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バ
イパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した障害又
は状態の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物における前記障害又は状態を治療する方法〔こ
こで、前記式（Ｉ）で表される化合物及びセロトニン再
吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプターリガンドの前記
方法における使用量は、その活性成分２種の組合せが前
記障害又は状態を治療するのに有効な量である〕に用い
ることができる。
【００３２】また、本発明は、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、
筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期
低酸素症、低酸素症（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒
息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコー
ルの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖
性神経損傷、化学薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコ
ール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン、又はコカインの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網
膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パ
ーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂病、う
つ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、嘔吐、
脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並
びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択
した哺乳動物における障害又は状態を治療するための医
薬組成物であって、 （ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩； （ｂ）セロトニン再吸収阻害剤（例えば、セルトラリ
ン、フルオキセチン、又はフルボキサミンなど）、若し
くはセロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）レセプターリガンド
（例えば、ブスピロン又はフレシノキサンなど）、又は
前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤学的に許容すること
のできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体； を含有する〔ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物と
セロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプターリ
ガンドとの活性成分２種の組合せは、前記障害又は状態
を治療するのに有効な量で前記組成物中に含有されてい
るものとする〕医薬組成物にも関する。
【００３３】本明細書に記載されているアルキル基、及
び本明細書に記載されている別の基（例えば、アルコキ
シ基）のアルキル部分は、特に断らない限り、直鎖状又
は分枝状であることができる。また、それらは、環状
（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、又はシクロヘキシル基）、又は環状部分を
含む直鎖状若しくは分枝状であることもできる。
【００３４】本明細書において、「治療する」とは、そ
の用語が使用される障害若しくは状態、又は前記障害若
しくは状態の症状１個以上を、予防するか、あるいはそ
の進行を逆転する、緩和する、又は阻害することを意味
する。本明細書において、「治療」とは、治療する行為
（ここで「治療する」は、前記と同じ意味である）を意
味する。本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特
に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、又
はヨウ素原子を意味する。
【００３５】式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心
を有することがあり、従って種々のエナンチオマー形態
及びジアステレオマー形態で存在することができる。本
発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性
体、式（Ｉ）で表される化合物のその他全ての立体異性
体、並びにそれらの全てのラセミ体及びその他の混合物
に関する。また、本発明は、前記異性体又は混合物を含
む全ての前記医薬組成物、又は前記異性体又は混合物を
使用する全ての前記治療方法に関する。
【００３６】前記の式（Ｉ）で表される化合物には、そ
の構造式で示したとおりの化合物が含まれるが、実際に
は、水素原子又は炭素原子の１個以上がそれらの同位体
によって置換されている化合物も含まれる。前記化合物
は、代謝の薬物動態学的実験及び結合アッセイにおい
て、研究及び診断の道具として有用である。研究におけ
る特定の適用としては、放射性リガンド結合アッセイ、
オートラジオグラフィー実験、及びイン・ビボ結合実験
を挙げることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物は、反
応工程式１に記載の方法に従って調製することができ
る。反応工程式及びそれに続く記載において、ｎ、Ｚ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6、並びに構造式
（Ｉ）及び構造式（II）は、特に断らない限り前記と同
じ意味である。
【００３８】反応工程式１
【化２０】
【００３９】反応工程式２
【化２１】
【００４０】反応工程式３
【化２２】
【００４１】反応工程式１は、式（Ｉ）で表される化合
物のアミノ部分の窒素原子にＲ1がアルキル結合する式
（Ｉ）で表される全ての化合物の調製について示す。反
応工程式１を参照すると、式（III）で表される化合物
と、式： Ｒ1（ＣＨ2）mＣＨＯ （ここで、ｍはｎから１を引いた差と等しい）で表され
る適当なアルデヒドとを反応させて、式（IIＡ）で表さ
れる化合物を形成する。
【００４２】前記の還元的アミノ化反応は、当業者に周
知の標準的方法を用いて実施することができる。この反
応は、典型的には、還元剤［例えばナトリウムシアノボ
ロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイド
ライド、ナトリウムボロハイドライド、水素（又は化学
的水素源、例えばギ酸若しくはギ酸アンモニウム）］、
及び金属触媒（例えば、プラチナ、パラジウム又はロジ
ウム、亜鉛及び塩酸、ボランジメチルスルフィド、又は
ギ酸）の存在下で、約−６０℃〜約５０℃の温度で実施
する。この反応に適した反応不活性溶媒としては、低級
アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイ
ソプロパノール）、ジオキサン、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、酢酸、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を
挙げることができる。好ましくは、溶媒は塩化メチレン
又はジクロロエタンであり、温度は約２５℃であり、そ
して還元剤はナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ドである。
【００４３】前記の反応で形成した式（IIＡ）で表され
る化合物を、当業者に周知の方法を用いて酸又は塩基加
水分解することにより、式（Ｉ）で表される相当する所
望の化合物に変換することができる。式（IIＡ）で表さ
れる化合物の酸加水分解に用いるのに適した酸として
は、鉱酸、例えばフッ化水素酸、硫酸、塩酸、及び臭化
水素酸を挙げることができる。式（IIＡ）で表される化
合物の塩基加水分解に用いるのに適した塩基としては、
アルカリ金属の水酸化物及び水酸化バリウムを挙げるこ
とができる。前記の酸及び塩基加水分解反応の反応温度
は、約０℃〜約１００℃にすることができる。好ましく
は、おおよそその反応混合物の還流温度で実施する。
【００４４】Ｒ1がアリール基又はヘテロアリール基で
あり、そしてｎが０である式（Ｉ）で表される化合物
を、それぞれ反応工程式２及び反応工程式３に記載の通
りに、式（IIＡ’）又は式（IIＡ”）で表される相当す
る化合物から形成することができる。Ｒ1がアリール基
である式（IIＡ’）で表される化合物は、式（III）で
表される相当する化合物と、式：Ｒ1Ｘ［ここで、Ｘは
離脱基（例えば、ハロゲン原子、トリフレート、メシレ
ート、又はトシレート）である］で表される化合物と
を、反応工程式２に示したように反応させることによっ
て、反応工程式２に記載の通りに形成することができ
る。この反応は、一般的に、溶媒［例えば、エタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタ
ン、ジオキサン、又はジクロロエタン、好ましくはＤＭ
Ｆ］中で、約０℃〜約１６０℃の温度、好ましくはおお
よそ還流温度で実施する。反応工程式２は、特に、Ｒ1
が非置換フェニル基又は置換基としての電子吸引基（Ｅ
ＷＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ ｇ
ｒｏｕｐ）を０〜３個有するフェニル基である式（Ｉ）
で表される化合物の合成を示す。ＥＷＧとしては、以下
の基に限定されるものではないが、ニトロ基、炭素数１
〜６のアルキル−ＳＯ−基、炭素数１〜６のアルキル−
ＳＯ2−基、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−基、（炭素数１〜６のアルキル）2ＮＣ（＝Ｏ）−
基、シアノ基、−ＳＯ2Ｒ4基、及びＳＯ2ＮＲ5Ｒ6基を
挙げることができる。
【００４５】同様に、Ｒ1がヘテロアリール基であり、
そしてｎが０である式（Ｉ）で表される化合物を、反応
工程式３に記載の通りに調製することができる。反応工
程式３を参照すると、式（III）で表される化合物と、
式（Ｖ）で表される複素環式芳香族化合物［ここで、環
Ａは窒素原子を含有する複素環式環基であり、そしてＸ
は環窒素原子のオルト位に位置する脱離基（前記と同じ
意味）である］とを反応させる。前記反応において形成
される式（IIＡ”）で表される中間体を、前記条件下で
更に加水分解して、式（Ｉ）で表される所望の最終生成
物を産生することができる。式（Ｖ）で表される化合物
としては、例えば式：
【化２３】 で表される化合物、式：
【化２４】 で表される化合物、式：
【化２５】 で表される化合物、式：
【化２６】 で表される化合物、式：
【化２７】 で表される化合物、及び式：
【化２８】 で表される化合物を挙げることができる。前記ヘテロア
リール基上に、付加的なＥＷＧが存在する場合には、前
記ヘテロアリール基が更に活性化する。
【００４６】Ｒ1が別のアリール基又はヘテロアリール
基である化合物は、式：Ｒ1Ｘで表される適当な化合物
から出発する同様の方法によって合成することができ
る。Ｒ1が置換アリール基又は置換へテロアリール基で
ある式（Ｉ）で表される更なる化合物を、Ｒ1がニトロ
アリール基又はニトロへテロアリール基である式（II
Ａ）、式（IIＡ’）、又は式（IIＡ”）で表される化合
物から、周知の合成方法を用いることによって得ること
ができる。例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈにより「Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，第４版，ｐｐ７２１−７２５及びｐｐ１２１６−１
２１７」に記載された手順に従って、ニトロ基をアミン
に還元することができる。新しく形成されたアミンを、
ジアゾ化及び前記参考文献中にまとめられている別の反
応によって、別の置換基と置換することができる。例え
ば、Ｒ1が置換基としてのアミノ基、メルカプト基、ハ
ロゲン原子、シアノ基、又はフェニル基で置換されてい
るアリール基又はヘテロアリール基である式（Ｉ）で表
される化合物を、この方法で調製することができる。
【００４７】出発材料である式（IV）で表される化合物
及びその他の式：Ｒ1Ｘで表される化合物は、市販され
ているか、文献公知であるか、又は当業者に公知の方法
を用いて市販化合物若しくは公知化合物から容易に得る
ことができる。式（III）で表される出発材料は、文献
公知であり、例えば欧州特許出願６９６５７７Ａ１号公
報（前出）を参照されたい。
【００４８】Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子である式（I
I）で表される化合物は、式（IIＡ）、式（IIＡ’）、
又は式（IIＡ”）で表される相当する化合物を、部分的
加水分解することによって調製することができる。特に
断らない限り、前記各反応の圧力は、いずれも非臨界的
である。前記各反応は、一般的に、約１〜約３気圧、好
ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施する。前記反応の
組み合わせを用いることで、前記の実験操作を説明した
部分に特に記載されていない式（Ｉ）で表されるその他
の化合物の調製を達成できることが、当業者には明らか
であろう。
【００４９】本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される
化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多
様な種々の塩を形成することができる。本発明の塩基化
合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製
するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（す
なわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む
塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］
を形成する酸である。前記の塩は、動物に投与するため
には薬剤学的に許容することのできるものでなければな
らないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学
的に許容することのできない塩として前記の式（Ｉ）で
表される化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理す
ることにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換
して戻し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容する
ことのできる酸付加塩に変換することがしばしば望まし
い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質
中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくは
エタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等量
の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって容易
に調製される。この溶媒を注意深く蒸発させると、所望
の固体塩が得られる。
【００５０】本質的に酸性である式（Ｉ）で表される化
合物は、多様な薬剤学的に許容することのできるカチオ
ンによって、塩基塩を形成することができる。これらの
塩は、全て従来技術によって調製される。本発明の薬剤
学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬とし
て用いる化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物
と無毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩
基塩としては、薬剤学的に許容することのできるカチオ
ン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び
マグネシウムなど）から誘導される塩基塩を挙げること
ができる。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望
の薬剤学的に許容することのできるカチオンを含む水溶
液で処理し、次に得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは
減圧下で）することによって容易に調製することができ
る。あるいは、前記酸性化合物の低級アルカン酸溶液と
所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次
に得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することに
よって調製することもできる。いずれの場合でも、反応
の完了、及び所望の最終生成物の最大収量を保証するた
めに、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。
【００５１】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容することのできるその塩（以後、集合的に「本発明
の活性化合物」とも称する）は、神経変性、精神作用
性、及び薬剤又はアルコール誘発欠損の治療に有用であ
り、また、強力な代謝共役型グルタメートレセプターリ
ガンドのアンタゴニストである。従って、本発明の活性
化合物は、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿
失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症
（例えば、嵌頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰ま
り、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によ
って起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学
薬品依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエー
ト、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、又はコカ
インの依存症又は嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経
障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、
不安、嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジス
キネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳
欠損の治療又は予防に用いることができる。
【００５２】以下の手順を用いて、代謝共役型グルタメ
ートレセプターのアゴニスト及びアンタゴニストとして
の、本発明の治療剤の活性を決定することができる。チ
ャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、カルシ
ウム−ホスフェート法を用いてｃＤＮＡ（ｍＧｌｕＲ２
及びｐｃＤＮＡ３）でトランスフェクションした。ジェ
ネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）(Ｇ４１８，Ｇｉｂｃ
ｏ，５００−７００μｇ／ｍｌ)を用いてポジティブク
ローンを選別し、そしてＲＴ−ＰＣＲによってｍＧｌｕ
Ｒ２ｍＲＮＡ（ｍＧｌｕＲ２に対するプライマー：5'-A
AG TGCCCG GAG AAC TTC AAC GAA-3'及び5'-AAA GCG ACG
ACG TTG TTG AGT CCA-3'）の存在に関してアッセイし
た。ポジティブクローンを集密的になるまで生育し、そ
して１０μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）の
存在下でｃＡＭＰ応答を測定した。集密的クローンを凍
結し、そして液体窒素中で保存した。
【００５３】ラットの代謝共役型グルタメートレセプタ
ー（ｍＧｌｕＲ２）を安定にトランスフェクションした
チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ダル
ベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）変形イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）［Ｇｉｂｃｏ ｃａｔａｌｏｇ＃１１９６０−０４
４；透析ウシ胎児血清（１０％），プロリン（１％），
ピルビン酸ナトリウム（０．１１ｍｇ／ｍｌ），ジェネ
チシン（０．５ｍｇ／ｍｌ），Ｌ−グルタミン（２ｍ
Ｍ），及びペニシリン／ストレプトマイシンを含む］中
で、集密状態まで生育した。５ｍＭエチレンジアミンテ
トラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を用いて細胞を収穫し、次に
８００ｒｐｍ、４℃で冷却遠心分離した。得られたペレ
ットを、リン酸緩衝塩類溶液［ＨＥＰＥＳ（３０ｍＭ；
Ｇｉｂｏｏ，ｃａｔｉｎｏ，１５６３０−０８０），塩
化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）（５ｍＭ），３−イソブ
チル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（３００μ
Ｍ），及びデキストロース（０．１％）を含有する］中
に再懸濁した。その細胞懸濁液を、２００μｌアリコー
トで、平底ポリプロピレンチューブに加え、次に３７℃
に加熱した水浴中に２２分間配置した。或る化合物をア
ンタゴニスト活性に関して試験する場合には、水浴中の
前記の細胞と一緒に、最初の１１分間プレインキュベー
トしておいた。その１１分間の最後に、フォルスコリン
（５μＭ）と濃度の判明している供試化合物とを加え、
更に１１分間インキュベートを続けた。その化合物をア
ゴニスト活性に関して試験する場合には、最初の１１分
間、前記の細胞を水浴中で振盪しておき、次にフォルス
コリン（５μＭ）と濃度の判明しているアゴニストとを
加えて、残りの１１分間インキュベートを実施した。い
ずれの場合でも、６Ｎ過塩素酸（ＰＣＡ）（２５μｌ）
によって反応を停止し、その直後に各チューブを氷水浴
中に移す。水酸化カリウム（ＫＯＨ）の添加により各サ
ンプルをおおよそｐＨ８．０に調整し、そしてトリス
（ｐＨ７．４）の添加により安定化した。アリコート
（２５μｌ）を、市販の競合結合キット（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ ＴＲＫ．４３２）中でアッセイした。次に、９６
ウェルスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）収穫器を用いて、
０．５％ＰＥＩ中でコートしたＧＦ／Ｂフィルター上に
前記サンプルを収穫した。１２０５ベータプレート液体
シンチレーションカウンターを用いてサンプルを定量し
た。
【００５４】ベータプレートリーダーからのＣＰＭ値
を、エクセルのスプレッドシートを用いて、ｃＡＭＰ
（ｐｍｏｌ）／タンパク質（ｍｇ）／フォルスコリンと
一緒のインキュベート時間（分）に変換した。ＥＣ50値
及びＩＣ50値は、濃度応答データの直線回帰に基づいて
計算することができる。代謝共役型グルタメートレセプ
ターアゴニストとしての本発明の治療剤のアゴニスト活
性を決定するのに、以下の手順を用いることができる。
【００５５】ラットの代謝共役型グルタメートレセプタ
ー（ｍＧｌｕＲ２）で安定にトランスフェクションした
チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ＤＭ
ＥＭ［Ｇｉｂｃｏ ｃａｔａｌｏｇ＃１１９６０−０４
４；透析ウシ胎児血清（１０％），プロリン（１％），
ピルビン酸ナトリウム（０．１１ｍｇ／ｍｌ），ジェネ
チシン（０．５ｍｇ／ｍｌ），Ｌ−グルタミン（２ｍ
Ｍ），及びペニシリン／ストレプトマイシンを含む］中
で、集密状態まで生育した。５ｍＭ−ＥＤＴＡ溶液を用
いて細胞を収穫し、ガラス−テフロン手把持式ホモジェ
ナイザーを用いて１０ストロークでホモジェナイズし、
次にリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ；５０容量）を加え、
そしてその溶液を、１８０００ＲＰＭ、４℃で１０分間
遠心分離する。ペレットを再びホモジェナイズし、そし
てアッセイ緩衝液［ＨＥＰＥＳ（１００ｍｌ，ＥＧＴＡ
（１ｍＭ），ｐＨ７．５］中に、ウェル当たりのタンパ
ク質重量が約０．００９ｍｇとなる濃度で再懸濁する。
ＭｇＣｌ2（６ｍＭ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；
０．５ｍＭ）、３−イソブチル−１−メチルキサンチン
（ＩＢＭＸ，０．５ｍＭ）、グアノシン三リン酸（ＧＴ
Ｐ，０．１ｍＭ）、ホスホクレアチン（１０ｍＭ）、及
びクレアチンホスホキナーゼ（０．３１ｍｇ／ｍｌ）
（アッセイにおける最終濃度）を含有する反応混合物
を、実験の開始直前に調製する。供試化合物（２０μ
ｌ）、フォルスコリン（２０μｌ；最終５μＭ）、反応
混合物（２０μｌ）、及び組織（４０μｌ）を、連続的
順序で９６ウェルポリプロパリンプレート中に加える。
そのプレートを、加熱水浴中３７℃で、１５分間インキ
ュベートする。４０ｍＭ−ＥＤＴＡ（５０μｌ）の添加
により反応を停止させる。次に、前記プレートを氷浴に
移し、そして１０〜１５分間振盪し、その後、市販の競
合結合キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ．４３２）中
のアッセイ用に、アリコート（２５μｌ）を摘出する。
冷蔵庫中で２〜１８時間インキュベートした後に、９６
ウェルスカトロン収穫器を用いて、０．５％ポリエチレ
ンイミン（ＰＥＩ）中でコートしたＧＦ／Ｂフィルター
上にサンプルを収穫する。１２０５ベータプレート液体
シンチレーションカウンターを用いてサンプルを定量し
た。
【００５６】ベータプレートリーダーからのＣＰＭ値
を、エクセルのスプレッドシートを用いて、ｃＡＭＰ量
（ｐｍｏｌ）／ウェルに変換する。アゴニスト化合物
は、フォルスコリン信号減少率（％）によって、これも
エクセルにおいて同定する。ＥＣ 50値は、濃度応答デー
タの直線回帰に基づいて計算する。
【００５７】本発明の組成物は、薬剤学的に許容するこ
とのできる担体１種又はそれ以上を用いる従来の方法で
製剤化することができる。従って、本発明の活性化合物
は、経口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非
経口（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は
直腸投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入
による投与に適した形態で製剤化することができる。
【００５８】経口投与用に、前記の医薬組成物は、薬剤
学的に許容することのできる賦形剤、例えば結合剤（例
えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニ
ルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロ
ース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリ
カ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナト
リウムデンプングリコレート）；又は湿潤剤（例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来方法によって、
例えば錠剤又はカプセルの形態にすることができる。前
記錠剤は、当業界で周知の方法によってコートされてい
ることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶
液、シロップ若しくは懸濁液の形態にすることができる
か、又は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと共に
構成するための乾燥生成物にすることができる。前記液
体調製物は、薬剤学的に許容することのできる添加剤、
例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、
レシチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例え
ば、アーモンド油、油状エステル、又はエチルアルコー
ル）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）を用いる
従来方法によって調製することができる。
【００５９】経頬投与用に、前記の組成物を、従来方法
で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることがで
きる。本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル
技術又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤
化することができる。注射用の製剤は、保存剤を添加し
た単位投与形態［例えば、アンプル又はマルチ投与量容
器中の形態］であることができる。前記組成物は、例え
ば油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマル
ジョンの形態であることができ、また、製剤化剤（例え
ば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことが
できる。あるいは、活性成分は、使用前に適当なベヒク
ル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によって再
構成する粉末であることができる。
【００６０】また、本発明の活性化合物は、直腸用組成
物、例えば、坐剤又は保留浣腸［例えば従来の坐剤ベー
ス（例えばココアバター又は他のグリセリド）を含有す
るもの］中に製剤化することもできる。鼻腔内投与又は
吸入による投与用に、本発明の活性化合物を、患者が握
りしめる又はポンプ操作するポンプスプレー容器からの
溶液又は懸濁液の形態で、あるいは、適当な噴射剤（例
えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、
又はその他の適当なガス）の使用により加圧した容器又
はネブライザーから提供されるエアゾールスプレーとし
て、便利に到達させることができる。加圧したエアゾー
ルの場合には、バルブを装備して計測量を到達させるこ
とによって、単位投与量を決定することができる。加圧
した容器又はネブライザーは、前記活性化合物の溶液又
は懸濁液を含むことができる。吸入器又は注入器中で用
いるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製の
もの）は、本発明の化合物と適当な粉末ベース（例え
ば、ラクトース又はデンプン）との混合粉を含んで製剤
化することができる。
【００６１】前記の状態（例えば、発作）を治療する目
的で平均的成人へ経口、非経口、又は経頬投与するため
の本発明の活性化合物の推奨投与量は、単位投与量当た
りの活性成分が０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇとなる量であ
り、これを例えば１日当たり１〜４回で投与することが
できる。
【００６２】平均的成人における前記の状態（例えば、
発作）治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾ
ールの各計量投与量又は「パフ」が本発明の化合物２０
ｍｇ〜１０００ｍｇを含有するように調節する。エアゾ
ールによる１日の全投与量は、１００ｍｇ〜１０ｍｇの
範囲になるであろう。投与は、１日当たり数回、例え
ば、２、３、４、又は８回で、例えば各回１、２、又は
３投与量で与えることができる。
【００６３】
【実施例】以下の実施例において、本発明の化合物の調
製方法を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用
した。融点は補正していない。特に断らない限り、全て
のＮＭＲデータは、ジューテロクロロホルム中で、２５
０、３００、又は４００ＭＨｚにおいて記録し、そして
供試溶媒からのジューテリウムロックシグナルを参照し
て、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）
（δ）の単位で報告する。全ての非水反応は、便利さ及
び最大の収率を得るために、不活性雰囲気下で、乾燥溶
媒を有する乾燥ガラス器具中で実施した。特に断らない
限り、全ての反応は、マグネチック撹拌棒によって撹拌
した。特に断らない限り、全てのマススペクトルは、化
学的衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は室温とは、２
０℃〜２５℃を意味する。ＨＰＬＣの条件は、以下のと
おりである。 （ａ）カラム：Waters Symmetry C18（３．９×１５０ｍｍ）， パーツ番号（WAT046980），ロット番号（T71961R87） 溶媒系：イソクラチック（isocratic）７５％５ｍＭ酢酸アンモニウム緩 衝液（無調整）／２５％アセトニトリル 流速：０．８ｍｌ／分 実施時間：１０分 注入容量：２０μｌ 検出波長：２０６．４ｎｍ （ｂ）カラム：Waters Symmetry C18（４．６×２５０ｍｍ）， パーツ番号（WAT054275），ロット番号（T71141U02） 溶媒系：イソクラチック５％５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（無調整）／ ９５％アセトニトリル 流速：０．８ｍｌ／分 実施時間：１０分 注入容量：２０μｌ 検出波長：２０３．９ｎｍ （ｃ）カラム：Waters Spherisorb Phenyl（４．６×２５０ｍｍ） 溶媒系：イソクラチック 流速：１．０ｍｌ／分 実施時間：１０分 注入容量：１５μｌ 検出波長：２０３．９ｎｍ
【００６４】
【実施例１】《工程１》ねじ蓋式の１．０ｍｌバイアル
内の、ジクロロメタン（０．９２ｍｌ）中のジエチル２
−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジ
カルボキシレート（０．００９２ｇ，０．０３８ｍｍｏ
ｌ）及びベンズアルデヒド（０．０４６ｍｍｏｌ）の混
合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（０．０４０３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして
その混合物を周囲温度で一晩攪拌した。活性度１のアル
ミナＢ（５０〜２００メッシュ，０．１０ｇ）を加え、
そしてその混合物を更に３０分間攪拌し、その後、活性
度１のアルミナＢ（０．５ｇ）に通してろ過した。前記
アルミナを５％メタノール／ジクロロメタン（２ｍｌ）
で洗浄した。ろ液のアリコートを、ＨＰＬＣによって、
反応しなかったジエチル２−アミノビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレートに関して分
析した。この出発材料が残っている場合には、その混合
物については工程２を実施しなかった。溶液を５０℃
（１９インチＨｇ）で濃縮して、油状中間体生成物を得
た。
【００６５】《工程２》工程１の中間体生成物を、ねじ
蓋式の１．０ｍｌバイアル中の６Ｎ−ＨＣｌ（０．５０
ｍｌ）と一緒にし、そして１００℃で一晩攪拌した。Ｈ
ＰＬＣ分析用にアリコートを抽出した。ＨＰＬＣ分析に
よって、工程１の中間体生成物が消費され尽くしたこと
が示された場合は、反応物を周囲温度まで冷却し、そし
て強カチオン交換樹脂（Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａ
ｃｋｓｏｎ ＳＣＸ，０．５０ｇ；溶離剤のｐＨが〜
４．５になるまで予め水で洗浄したもの）に与えた。生
成物を、水（２ｍｌ）で溶離した。７０℃（１９インチ
Ｈｇ）で溶出液を濃縮して、灰白色固体生成物を得た。
その生成物を、ＨＰＬＣ保持時間、及びマススペクトル
親イオンによって特徴付けした。
【００６６】同様の手順を用いて、以下の式（Ｉ）で表
される化合物を調製した。
【化２９】
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ ６２５Ｂ ６２６ ６２６Ｎ ６２６ ６２６Ｇ ６２６Ｋ ６２６Ｌ ６２７ ６２７Ａ ６４３ ６４３Ｄ ６４３ 31/19 31/19 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/40 31/40 31/415 ６０９ 31/415 ６０９ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ 31/44 ６０１ 31/44 ６０１ ６０２ ６０２ ６０３ ６０３ 31/445 31/445 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 233/64 １０５ 233/64 １０５ 277/24 277/24 333/20 333/20

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは、０〜６であり；Ｚは、炭素数１〜４のア
    ルキレン基、酸素原子、イオウ原子、ＮＨ基、又はＮ−
    （炭素数１〜６のアルキル）基であり；Ｒ1は、水素原
    子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、又はヘテ
    ロアリール基であり、前記アリール基はフェニル基及び
    ナフチル基から選択した基であり、前記ヘテロアリール
    基は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から独立し
    て選択したヘテロ原子１〜４個を含有する５員及び６員
    の芳香族複素環式環基から選択した基であり、そして前
    記アリール部分及びヘテロアリール部分は、場合によ
    り、ハロゲン原子、−ＳＯ（炭素数１〜６のアルキル）
    基、−ＳＯ2Ｒ4基、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6基、フッ素原子１
    〜７個で置換されていることのある炭素数１〜６のアル
    キル基、フッ素原子１〜７個で置換されていることのあ
    る炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    シアノ基、カルボキシ基、−ＣＯ2（炭素数１〜６のア
    ルキル）基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭
    素数１〜６のアルキル）アミノ基、フェノキシ基、アニ
    リノ基、及びフェニルチオ基から独立して選択した置換
    基１個以上で置換されていることがあり；Ｒ4は、−Ｏ
    （炭素数１〜６のアルキル）基、フェニル基、又は炭素
    数１〜６のアルキル基であり；そしてＲ5及びＲ6は、水
    素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及びフェニル基か
    ら独立して選択した基であるが；但し、ｎが０の場合
    は、Ｒ1は水素原子以外の基であり、そして前記ヘテロ
    アリール部分は、環中に、酸素原子２個以上又はイオウ
    原子２個以上を含有することができないものとする］で
    表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできる
    その塩。
  2. 【請求項２】 ＺがＣＨ2である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、メタ位及びパラ位に置換基を有
    する二置換フェニル基である、請求項１又は２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、パラ位に置換基１個を有する一
    置換又は二置換フェニル基である、請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1（ＣＨ2）n基が、式： 【化２】 で表される基、式： 【化３】 で表される基、式： 【化４】 で表される基、式： 【化５】 で表される基、式： 【化６】 で表される基、式： 【化７】 で表される基、式： 【化８】 で表される基、又は式： 【化９】 で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （ａ）グルタメート神経伝達をモジュレ
    ートすることにより治療することのできる哺乳動物にお
    ける障害又は状態；又は（ｂ）発作、大脳虚血、脊髄外
    傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
    病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、
    片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、
    低酸素症、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存
    症及び嗜癖、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発
    性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂
    病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、
    嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジ
    ー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損か
    ら選択した哺乳動物における障害又は状態を治療するた
    めの医薬組成物であって、前記障害又は状態を治療する
    のに有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に
    許容することのできる担体を含有する前記医薬組成物。
  7. 【請求項７】 （ａ）グルタメート神経伝達をモジュレ
    ートすることにより治療することのできる、哺乳動物に
    おける障害又は状態；又は（ｂ）発作、大脳虚血、脊髄
    外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
    病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、
    片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、
    低酸素症、心拍停止、低血糖性神経損傷、化学薬品依存
    症及び嗜癖、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発
    性パーキンソン病、不安、パニック性障害、精神分裂
    病、うつ病、双極性障害、強迫障害、ツレット症候群、
    嘔吐、脳水腫、慢性及び急性の痛み、晩発性ジスキネジ
    ー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損か
    ら選択した哺乳動物における障害又は状態を治療するた
    めの医薬組成物であって、 （ａ）請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩； （ｂ）セロトニン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプ
    ターリガンド、又は前記阻害剤若しくはリガンドの薬剤
    学的に許容することのできる塩；及び （ｃ）薬剤学的に許容することのできる担体； を含有し、請求項１に記載の前記化合物と前記セロトニ
    ン再吸収阻害剤若しくは５ＨＴ1Aレセプターリガンドと
    の活性成分２種の組合せが、前記障害又は状態を治療す
    るのに有効な量で前記組成物中に含有されているものと
    する、前記医薬組成物。
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