KR19990029528A - 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료를 위한 ａｍｐａ 수용체 길항제 함유 조성물 - Google Patents

도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료를 위한 ａｍｐａ 수용체 길항제 함유 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990029528A
KR19990029528A KR1019980036442A KR19980036442A KR19990029528A KR 19990029528 A KR19990029528 A KR 19990029528A KR 1019980036442 A KR1019980036442 A KR 1019980036442A KR 19980036442 A KR19980036442 A KR 19980036442A KR 19990029528 A KR19990029528 A KR 19990029528A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ampa receptor
dopamine agonist
treatment
agonist therapy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1019980036442A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100457756B1 (ko
Inventor
버트란드 리오 쉐나드
존 티모시 그리나마이어
프랑크 사무엘 메니티
윌라드 맥코완 쥬니어 웰치
Original Assignee
존 티모시 그리나마이어
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존 티모시 그리나마이어, 데이비드 존 우드, 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 존 티모시 그리나마이어
Publication of KR19990029528A publication Critical patent/KR19990029528A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100457756B1 publication Critical patent/KR100457756B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해 치료에 유효한 양의 AMPA 수용체 길항제 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 상기 운동 장해 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 설명되는 바와 같은 도파민 아고니스트 치료법은 일반적으로 파킨슨 질병과 같은 중추 신경계 장애의 치료에 사용한다.

Description

도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료를 위한 ＡＭＰＡ 수용체 길항제 함유 조성물
본 발명은 사람과 같은 포유 동물에서 도파민 아고니스트 치료법의 사용으로 인하여 생성되는 운동 장해를 치료하기 위한 AMPA 수용체 길항제 조성물 또는 그의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명에 설명된 바와 같은 도파민 아고니스트 치료법은 일반적으로 파킨슨 질병과 같은 중추 신경계 장애의 치료에 사용한다.
운동 장해는 무도병, 진전, 진전마비, 근긴장 이상, 무정위 운동증, 간대성근경련 및 안면 경련을 포함할 수 있는 불수의 운동이다. 운동 장해는 종종 파킨슨 질병의 이학적 증상의 치료로부터 발생한다. 파킨슨 질병은 진전, 경직, 운동완서 및 체위 불안정을 특징으로 한다. 이러한 운동 근육 이상은 도파민 수용체 자극을 증가시키는 치료에 의해 생성될 수 있다. 이러한 치료는 도파민 수용체를 직접 자극하는 약제 (예를 들면, 브로모크립틴) 또는 도파민의 농도를 증가시키는 약제 (예를 들면, L-도파 또는 도파민 대사를 억제하는 약제)를 포함한다. 본 발명에서는, 일반적으로 도파민 수용체 자극을 증가시키는 이러한 치료법을 도파민 아고니스트 치료법이라고 한다. 파킨슨 질병을 치료하기 위하여 도파민 아고니스트 치료법을 장기간 시행한 후에는, 새로운 운동 근육 이상이 출현할 수 있다. 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 근육 이상은 무도병적인 운동 장해 및 근긴장 이상을 포함한다. 본 발명은 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료시에, 특히 파킨슨 질병의 치료시에 AMPA 수용체 길항제의 투여를 통하여 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 약제는 글루타메이트 수용체의 AMPA 특수형의 길항제이다. 글루타메이트는 포유 동물의 중추 신경계에서 주된 흥분 신경전달자이다. 글루타메이트 시냅스 전달은 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA), N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), 카이닌산 (KA) 및 대사성 수용체를 포함하는 몇 가지 수용체 군에 의하여 중개된다. AMPA 수용체 시냅스는 운동에 관계되는 영역을 포함하여, 두뇌를 통하여 급속한 흥분 전달을 중개한다. AMPA 수용체 길항제의 투여를 통하여 AMPA 수용체를 억제함으로써, 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해를 하기에 기술된 바와 같은 본 발명에 따라 치료할 수 있다.
AMPA 수용체 길항제는 하기의 등록된 미국 특허를 포함하여 몇몇 공개된 특허에 설명되어 있다 (특허 번호순으로 나열하였으며, 괄호 안은 등록일임): 5,654,303호 (1997년 8월 5일); 5,639,751호 (1997년 6월 17일); 5,614,532호 (1997년 3월 25일); 5,614,508호 (1997년 3월 25일); 5,606,062호 (1997년 2월 25일); 5,580,877호 (1996년 12월 3일); 5,559,125호 (1996년 9월 24일); 5,559,106호 (1996년 9월 24일); 5,532,236호 (1996년 7월 2일); 5,527,810호 (1996년 6월 18일); 5,521,174호 (1996년 5월 28일); 5,519,019호 (1996년 5월 21일); 5,514,680호 (1996년 5월 7일); 5,631,373호 (1997년 5월 20일); 5,622,952호 (1997년 4월 22일); 5,620,979호 (1997년 4월 15일); 5,510,338호 (1996년 4월 23일); 5,504,085호 (1996년 4월 2일); 5,475,008호 (1995년 12월 12일); 5,446,051호 (1995년 8월 29일); 5,426,106호 (1995년 6월 20일); 5,420,155호 (1995년 5월 30일); 5,407,935호 (1995년 4월 18일); 5,399,696호 (1995년 3월 21일); 5,395,827호 (1995년 3월 7일); 5,376,748호 (1994년 12월 27일); 5,364,876호 (1994년 11월 15일); 5,356,902호 (1994년 10월 18일); 5,342,946호 (1994년 8월 30일); 5,268,378호 (1993년 12월 7일); 및 5,252,584호 (1993년 10월 12일).
본 발명은 사람과 같은 포유 동물에서 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해를 치료하는 조성물 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 운동 장해를 치료하는데 유효한 양의 AMPA 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 또는 상기 운동 장해를 치료하는데 유효한 양의 AMPA 수용체 길항제를 상기 포유류에게 투여하는 것으로 이루어진다.
상기 방법의 특정 실시태양에서, 상기 도파민 아고니스트 치료법은 L-도파 또는 카르비도파 (carbidopa) 또는 벤세르아지드 (benserazide)와 같은 말초 신경 도파데카르복실라아제의 억제제와 혼합된 L-도파의 투여를 포함하는 치료이다.
상기 방법의 또 다른 특정 실시태양에서, 상기 AMPA 수용체 길항제는 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 또는 그의 제약상 허용 가능한 염이다.
또한, 본 발명은 사람과 같은 포유 동물에서 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해를 치료하는 방법에 관한 것으로, AMPA 수용체 길항 유효량의 AMPA 수용체를 상기 포유류에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 명세서에 사용된 용어 치료법은 달리 지시되지 않으면, 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 증세 진행의 반전, 완화, 억제, 또는 이러한 질병 또는 증세, 또는 이러한 질병 또는 증세의 하나 이상의 증상의 억제를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 치료는 상기에 정의된 바와 같은 치료법의 적용을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 운동 장해(들)는 달리 지시되지 않으면, 무도병, 진전, 진전마비, 근긴장 이상, 무정위 운동증, 간대성근경련 및 안면 경련을 포함하는 비정상적이거나 억제할 수 없는 운동을 의미하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 또는 구 도파민 아고니스트 치료법은 달리 언급되지 않으면, 도파민 수용체를 직접적으로 자극하는 치료법 (예를 들면, 브로모크립틴) 및 도파민의 농도를 증가시키는 치료법 (예를 들면, L-도파 또는 도파민 대사를 억제하는 약제)을 포함하는 도파민 수용체 자극을 증가시키는 치료법을 의미하지만, 이에 제한되지는 않는다. 도파민 아고니스트 치료법은 하나 이상의 하기의 약제를 투여하는 것으로 이루어지는 치료법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
L-도파, 카르비도파 또는 벤세르아지드와 같은 L-도파 데카르복실라아제의 억제제와 혼합된 L-도파, 브로모크립틴, 디히드로에르고크립틴, 에티술레르긴 (etisulergine), AF-14, 아랍타이드 (alaptide), 페르골라이드 (pergolide), 피리베딜 (piribedil), A-68939, A-77636, 디히드렉신 (dihydrexine) 및 SKF-38393과 같은 도파민 D1 수용체 아고니스트; 카르베르골린 (carbergoline), 리슈라이드 (lisuride), N-0434, 낙사골라이드 (naxagolide), PD-118440, 프라미펙솔 (pramipexole), 퀸피롤 (quinpirole) 및 로피니롤 (ropinirole)과 같은 도파민 D2 수용체 아고니스트; DPDMS 및 도펙스아민 (dopexamine)과 같은 도파민/β-아드레날린 수용체 아고니스트; 록신돌 (roxindole)과 같은 도파민/5-HT 흡수 억제제/5-HT-1A 아고니스트; NIH-10494와 같은 도파민/아편제 수용체 아고니스트; 테르구라이드 (terguride)와 같은 α2-아드레날린 길항제/도파민 아고니스트; 에르골린스 및 탈리펙솔과 같은 α2-아드레날린 길항제/도파민 D2 아고니스트; GBR-12909, GBR-13069, GYKI-52895 및 NS-2141과 같은 도파민 흡수 억제제; 셀레길린 (selegiline), N-(2-부틸)-N-메틸프로파르길아민, N-메틸-N-(2-펜틸)프로파르길아민, AGN-1133, 에르고트 (ergot) 유도체, 라자베마이드 (lazabemide), LU-53439, MD-280040 및 모페길린 (mofegiline)과 같은 모노아민 산화효소-B 억제제; 및 CGP-28014, 엔타카폰 (entacapone) 및 톨카폰 (tolcapone)과 같은 COMP 억제제. 본 발명에서 설명된 바와 같은 도파민 아고니스트 치료법은 파킨슨 질병과 같은 중추 신경계 장애의 치료에 사용되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 또는 구 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해는 달리 언급되지 않으면, 도파민 아고니스트 치료법을 수반하거나 도파민 아고니스트 치료법의 과정을 거치는 운동 장해, 또는 도파민 아고니스트 치료법에 의해 야기된, 그에 관계된, 또는 그에 의하여 악화된 운동 장해를 의미한다 (여기서, 운동 장해 및 도파민 아고니스트 치료법은 상기 정의된 바와 같다).
또한, 본 발명의 방법은 AMPA 수용체 길항제의 제약상 허용 가능한 산 부가 염의 사용에 관한 것이다. 상술한 AMPA 수용체 길항제의 제약상 허용 가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 주석산염, 이주석산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모산염 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 제약상 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
또한, 본 발명은 AMPA 수용체 길항제의 염기 부가염의 사용에 관한 것이다. 본래 산성인 상기 AMPA 수용체 길항제의 제약상 허용 가능한 염기성 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용할 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비독성의 염기성 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기성 염의 예로는, 알칼리 금속 양이온 (즉, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (즉, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 이러한 제약상 허용 가능한 양이온, N-메틸글루카민 (메글루민)과 같은 암모늄-용해성 또는 수용성 아민 부가염, 및 저급 알칸올암모늄 및 기타의 제약상 허용 가능한 유기 아민의 염기성 염으로부터 유도된 것들이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법은 당업자에 의해 용이하게 실시된다. 그의 가장 광범위한 영역에서, 본 발명의 방법은 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해를 치료하기 위한 임의의 AMPA 길항제의 사용을 포함한다. 여러 가지 AMPA 수용체 길항제는 상기 종래 기술 부분에 나열된 등록된 미국 특허에 언급한 AMPA 수용체 길항제를 포함하는 당 기술 분야의 당업자에게는 일반적인 것이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 방법은 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해를 치료하기 위하여 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 함유하는 제약 조성물 또는 이를 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어진다. AMPA 수용체 길항제인 상술한 화합물은 하기에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
방법 A
6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온
빙초산 200 ㎖ 및 아세트산 무수물 20 ㎖ 중의 2-니트로-5-플루오로벤조산 12.95 g (70.0 mmol)의 용액을 54.5 psi의 초기 압력에서 탄소 상 10 % 팔라듐 0.625 g으로 처리하여 환원시켰다. 수소 흡수는 2 시간 후에 완결되었다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내는 시간인 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 최소량의 2-프로판올 중에서 분해되는 반결정질 덩어리로 증발시키고, 빙욕에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정질 고상물을 여과하여 분리하고, 최소량의 차가운 2-프로판올을 사용하여 세척하고, 공기 건조시켜 갈색 고상물로서 목적하는 생성물 5.79 g (46 %)을 수득하였다 (융점: 127.5 내지 128.5 ℃).
5-플루오로-2-니트로벤조산의 합성은 슬로토우워, 제이. 에이치. (Slothouwer, J.H)의 문헌 [Recl. Trav. Chim. Pays-Bas.33, 336 (1914)]에 기재되어 있다.
방법 B
3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4-(3H)-퀴나졸리논
빙초산 약 20 ㎖ 중의 6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온 2.50 g (14.0 mmol) 및 2-클로로아닐린 1.96 g (15.4 mmol)의 용액을 질소 대기 하에서 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 대부분의 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 증발시키고, 잔사를 에탄올 중에 용해시키고, 냉장시켰다. 냉장고에서 6 일 후, 형성된 결정을 여과하고, 최소량의 차가운 에탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물 1.79 g (44 %)을 수득하였다 (융점: 137 내지 138 ℃).
방법 C
6-(2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일-비닐)피리딘-2-카르브알데히드
촉매량의 무수 염화 아연 (약 100 ㎎)을 디옥산 20 내지 25 ㎖ 및 아세트산 무수물 1.0 ㎖ 중의 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 576 ㎎ (2.0 mmol) 및 2,6-피리딘디카르복스알데히드 270 ㎎ (2.0 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 3 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하여 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 탈색시킨 탄소를 사용하여 처리하고, 여과하고, 용매를 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다. 이것을 2:1의 에테르/펜탄에 용해시키고, 결정을 여과하여 생성물 266 ㎎ (33 %)을 수득하였다 (융점: 247 내지 248 ℃).
피리딘-2,6-디카르복스알데히드의 합성은 파파도파울로스 (Papadopoulos) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 31, 615 (1966)]에 기재되어 있다.
방법 D
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
실온의 질소 분위기 하에서 염화메틸렌 10 ㎖ 중의 6-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]-비닐}피리딘-2-카르브알데히드 65 ㎎ (0.16 mmol)의 용액을 디에틸아민 3 액적 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 73 ㎎ (0.34 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 묽은 염산 및 에테르 사이에 분배시키고, 30 분 동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 에테르를 사용하여 1회 더 추출하고, 에테르 추출물을 버렸다. 수성 산성 용액을 10 % 수산화나트륨 (얼음조 냉각)을 사용하여 pH = 14까지 조정한 후, 에테르를 사용하여 2 회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 및 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 메실레이트 염을 형성하기 위한 단계 후에, 에틸 아세테이트 중의 재생된 유리 염기를 소량의 에틸 아세테이트에 용해된 말레산 7.5 ㎎ (0.06 mmol)을 사용하여 처리하였다. 생성되는 용액으로부터 형성된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 세척하여 모노말레산염 22 ㎎ (24 %)을 수득하였다 (융점: 170.5 내지 171.5 ℃).
본래는 염기성인, 본 발명에 사용되는 AMPA 수용체 길항제는 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 광범위하게 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에게 투여하기에 제약상 허용 가능한 것임에 틀림없다 할지라도, 실제적으로는 먼저 제약상 허용되지 않는 염인 반응 혼합물로부터 상기 AMPA 수용체 길항제를 단리시키고 나서, 알칼리성 시약을 사용하여 처리하여 상기 제약상 허용되지 않는 염을 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 계속하여 유리 염기를 제약상 허용 가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 방법에 따른 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 선택한 실질적으로 동량의 무기산 또는 유기산을 사용하여 염기 화합물을 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 주의하여 증발시키는 동안, 원하는 고상의 염이 수득된다.
본 발명에 사용되는 AMPA 수용체 길항제의 제약상 허용 가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 이황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염 또는 산 시트르산염, 주석산염 또는 이주석산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 및 파모산염 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 제약상 허용 가능한 음이온을 함유하는 염이다.
본래 산성인, 본 발명에 사용되는 이러한 AMPA 수용체 길항제는 다양한 제약상 허용 가능한 양이온과 함께 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 염, 및 특히 나트륨 및 칼륨염이 있다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조한다. 본 발명의 제약상 허용 가능한 염기성 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본 발명에 사용되는 AMPA 수용체 길항제와 비독성 염기성 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기성 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 제약상 허용 가능한 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 제약상 허용 가능한 양이온을 함유하는 수성 용액을 사용하여 처리한 후, 생성되는 용액을 바람직하게는 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켜 용이하게 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성되는 용액을 상술된 바와 동일한 방식으로 건조될 때까지 증발시켜 제조할 수도 있다. 두 가지 경우 모두에서, 원하는 최종 생성물의 수율이 최대가 되도록 반응을 완결시키기 위하여 화학량론적인 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
AMPA 수용체 길항제에 대하여 본 발명에서 사용되는 화합물의 생체외 및 생체내 활성은 당업자에게는 일반적인 방법에 의하여 측정할 수 있다. 상기 화합물의 활성도를 측정하기 위한 하나의 방법은 AMPA 수용체 활성-유도된45Ca2+의 뉴런으로의 흡수를 차단하는 것이다. AMPA 수용체 활성-유도된45Ca2+의 뉴런으로의 흡수 차단을 측정하는 특정 방법이 하기에 기재되어 있다.
뉴런 1차 배양
쥐 소뇌 입자성 뉴런의 1차 배양을 박, 티.엔. (Parks, T.N.), 아트만, 엘.디. (Artman, L.D.), 알라스티, 엔. (Alasti, N.), 및 네메쓰, 이.에프. (Nemeth, E.F.)의 문헌 [Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552 13-22 (1991)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 방법에 따라, 소뇌를 8 일 지난 CD 쥐로부터 제거하고, 1 ㎜ 조각으로 저미고, 0.1 % 트립신을 함유하는 칼슘-마그네슘이 없는 타이로드 (Tyrode) 용액 중에서 37 ℃에서 15 분 동안 배양시켰다. 계속하여, 조직을 미세한 보어 파스퇴르 피펫을 사용하여 저작하였다. 세포 현탁액을 웰 당 105셀의 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 조직 배양 플레이트 상에 입혔다. 매질은 어얼 (Earle) 염, 열 비활성화된 소 태아 혈청 10 %, L-글루타민 2 mM, 글루코스 21 mM, 페니실린-스트렙토마이신 (㎖ 당 100 단위) 및 KCl 25 mM를 함유하는 최소량의 필수 성분 매질 (Minimal Essential Medium: MEM)로 구성된다. 24 시간 후, 세포 분열을 억제하기 위하여 매질을 사이토신 아라비노사이드 10 μM를 함유하는 새로운 매질로 대체하였다. 배양물을 6 일 내지 8일 후에 사용하였다.
AMPA 수용체 활성-유도된 45 Ca 2+ 흡수
AMPA 수용체 활성-유도된45Ca2+에 대한 약제의 영향은 상기 기재된 바와 같이 제조한 쥐 소뇌 입자성 세포 배양에서 평가할 수 있다. 96 웰 플레이트 내의 배양물을 혈청이 없는 매질 내에서 약 3 시간 동안 예비 배양시킨 후, DTT 0.5 mM, 글리신 10 μM 및 최종 농도의 두 배인 약제를 함유하는 Mg2+가 없는 균질 염 용액 [NaCl 120, KCl 5, NaH2PO40.33, CaCl21.8, 글루코스 22.0 및 pH 7.4에서 HEPES 10.0 (mM)] 내에서 10 분 동안 예비 배양시켰다. 반응은 AMPA 수용체 아고니스트 카인산 100 μM 및45Ca2+(최종 특이적 활성 250 Ci/mmol)를 함유하는 동일한 부피의 균질 염 용액을 급속 첨가하여 개시하였다. 25 ℃에서 10 분 후에,45Ca2+함유 용액을 흡입하고, 부가된 칼슘이 없고, EDTA 0.5 mM을 함유하는 얼음 냉각된 균질 염 용액 내에서 세포를 5 회 세척하여 반응을 종결시켰다. 계속하여, 세포를 트리톤-엑스 100 (Triton-X 100) 0.1 % 내에서 밤새 배양하여 용해시킨 후, 용해질 내의 방사능을 측정하였다.
도파민 아고니스트 치료법에 관련된 운동 장해에 대한 생체내 모델
파킨슨 질병 치료 중의 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료시에 하기의 절차를 사용하여 AMPA 수용체 길항제의 효능을 평가할 수 있다. 나이 든 암컷 레수스 원숭이를 하기와 같이 파킨슨 증후군에 걸리게 하였다. 각각의 원숭이에게 먼저 우측 체내 목동맥을 통하여 MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘) 0.4 ㎎/㎏을 주입하였다. 3 내지 6 주 동안 거동을 평가하고 안정한 일측성 결손을 갖는지를 판단한 후, 동물에게 좌측 체내 목동맥을 통하여 제2의 MPTP를 주사하였다. 이러한 프로토콜에 따라 손상된 원숭이는 L-도파 및 아포모르핀에 대하여 반응하는 안정한 양측성 결손을 가짐을 나타내었다. 일단 원숭이가 파킨슨 증후군을 나타내면, 원숭이에게 약 3 내지 6 주의 장기간에 걸쳐 PHNO ((+)-4-프로필-9-히드록시나프톡사진, 도파민 아고니스트)를 매일 2 회 피하 주사하여 처리함으로써 운동 장해를 발생시켰다. PHNO를 주사한 지 30 분 후 및 다음의 120 분 동안 매 30 분 마다 (5회 측정) 운동 장해의 유형 (무도병, 근긴장 이상); 강도 (0 = 없음; 1 = 가벼움; 2= 보통; 3 = 심함); 및 국소학 (일반화된 팔, 다리, 몸통)을 고려하여 운동 장해를 평가하였다. 전체 수치 (0 - 3)는 5 회 측정치를 평균하였다. 스코어링은 녹화된 비디오테이프로부터 임의로 수행하였다. 계속하여, AMPA 수용체 길항제를 0.05 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏ 범위의 투여량으로 도파민 아고니스트와 함께 투여하였다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물을 당업자에게 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 사용하기 위한 AMPA 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물 (이하, 활성 화합물)을 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체를 사용하는 종래의 방식으로 제제화할 수 있다. 따라서, 활성 화합물을 경구, 구강, 비강내, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하), 혈관내 (예를 들면, 패치, 연고, 크림 또는 이온 이동), 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 적합한 투여 형태로 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물을 결합제 (예를 들면, 예비 젤라틴화한 옥수수 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들면, 락토스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 감자 녹말 또는 나트륨 녹말 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 라우릴 황산나트륨)와 같은 제약상 허용 가능한 부형제와 함께 종래의 방법에 의해 제조한 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제의 형태로 제조할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들면, 용액제, 시럽제 또는 현탁제 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클을 사용하는 구조를 위해 건조 생성물로 제제화할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제 (예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 기름); 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클 (예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 제약상 허용 가능한 첨가제와 함께 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
구강 투여를 위해, 제약 조성물을 종래의 방식으로 제제화한 정제 또는 로젠지 형태로 제조할 수 있다.
활성 화합물은 종래의 카테테르화 기술 또는 주입법의 사용을 포함하여, 주사에 의하여 비경구 투여를 위해 제제화할 수 있다. 주사용 제제는 가해진 보존제와 함께, 예를 들면 앰퓰 또는 다중 투여 용기의 단위 투여형으로 제제화할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 내의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태로 제조할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 발열 물질이 없는 살균수를 사용하는 재생을 위해 분말 형태일 수 있다.
또한, 활성 화합물은 좌약과 같은 직장 조성물로서, 또는 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제를 함유하는 분비물 관장약으로 제제화할 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물은 환자가 압착하거나 펌핑하는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액 형태로, 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제제 형태로 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 용이하게 전달한다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들면, 젤라틴으로 제조함)는 활성 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화할 수 있다.
치료를 요하는 평균의 성인 사람에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위하여 본 발명의 방법에 사용하기 위한 활성 화합물의 바람직한 투여량은 투여될 수 있는 단위 투여량, 예를 들면 1 일 1 내지 4 회 당 활성 성분 0.01 내지 100 ㎎/㎏이다.
평균 성인 사람의 치료시 본 발명의 방법에 사용하기 위한 에어로졸 제제는 각각의 계량된 투여량 또는 에어로졸의 퍼프가 활성 화합물 20 ㎍ 내지 1000 ㎍을 함유하도록 하는 범위가 바람직하다. 에어로졸을 사용하는 전체 일일 투여량은 100 ㎍ 내지 10 ㎎ 범위 내일 것이다. 투여는 예를 들면, 매 회 1, 2 또는 3의 투여량으로 매일 수회, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8 회 투여할 수 있다.
경피 투여를 위하여, 조성물을 1991년 4월 2일 및 1994년 11월 15 일에 각기 등록된 미국 특허 제5,004,610호 및 동 제5,364,630호에 기재된 바와 같은 통상의 방식으로 제제화된 패치, 크림, 연고 또는 이온 이동의 형태로 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 상술한 본 발명의 양태를 단지 예시하기 위한 것으로 제공된다. 또한, 이것은 특허 청구 범위에 기재된 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1
원숭이에게 도파민 뉴런 독소 MPTP를 경동맥 내에 주사하여 파킨슨 증후군을 나타내게 하였다. L-도파를 투여한 후, 선택적으로 D2 아고니스트 PHNO를 장기 투여하여 한 원숭이에게 무도병 및 이상 긴장성 운동 장해를 발생시켰다. 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 (0.3 ㎎/㎏, 피하주사)은 도파민 아고니스트에 의해 발생한 무도병 운동 장해를 80 % 감소시켰다. (MPTP를 처리하거나 처리하지 않은) 다른 원숭이에서는, 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 (0.3 ㎎/㎏, 피하주사)이 거동 효과를 나타내지 않았다.
본 발명에 따른 AMPA 수용체 길항제를 포함하는 제약 조성물을 사람을 포함하는 포유 동물에게 투여함으로써, 도파민 아고니스트 치료법에 의해 발생하는 운동 장해를 치료할 수 있다.

Claims (8)

  1. 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해 치료에 유효한 양의 AMPA 수용체 길항제 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 상기 운동 장해 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트 치료법이 L-도파 또는 말초 도파데카르복실라아제의 억제제와 혼합된 L-도파의 투여를 포함하는 치료법인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 말초 도파데카르복실라아제의 억제제가 카르비도파 또는 벤세르아지드인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 길항제가 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 제약 조성물.
  5. AMPA 수용체 길항 유효량의 AMPA 수용체의 길항제인 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해 치료용 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트 치료법이 L-도파 또는 말초 도파데카르복실라아제의 억제제와 혼합된 L-도파의 투여를 포함하는 치료법인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 말초 도파데카르복실라아제의 억제제가 카르비도파 또는 벤세르아지드인 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 제약 조성물.
KR10-1998-0036442A 1997-09-05 1998-09-04 도파민아고니스트치료법과관련된운동장해의치료를위한ampa수용체길항제함유조성물 KR100457756B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5796597P 1997-09-05 1997-09-05
US60/057,965 1997-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990029528A true KR19990029528A (ko) 1999-04-26
KR100457756B1 KR100457756B1 (ko) 2005-04-14

Family

ID=22013812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0036442A KR100457756B1 (ko) 1997-09-05 1998-09-04 도파민아고니스트치료법과관련된운동장해의치료를위한ampa수용체길항제함유조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20010034345A1 (ko)
EP (1) EP0900567A3 (ko)
JP (1) JP3547624B2 (ko)
KR (1) KR100457756B1 (ko)
AU (1) AU8319398A (ko)
CA (1) CA2246560C (ko)
HU (1) HUP9802022A2 (ko)
IL (1) IL125953A0 (ko)
NZ (1) NZ331636A (ko)
TW (1) TW490304B (ko)
ZA (1) ZA988009B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100807480B1 (ko) * 2003-07-17 2008-02-25 르 라보레또레 쎄르비에르 피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20005049U1 (de) * 2000-03-20 2000-05-18 Dewert Antriebs Systemtech Elektromotorische Antriebseinheit
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
JPWO2006109876A1 (ja) * 2005-04-08 2008-11-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 不随意運動治療剤
DK2010184T3 (da) * 2006-04-06 2013-03-25 Nupathe Inc Implatanter til behandlingen af dopamin associerede tilstande
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DE69722613T2 (de) * 1996-05-15 2004-05-13 Pfizer Inc. 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100807480B1 (ko) * 2003-07-17 2008-02-25 르 라보레또레 쎄르비에르 피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP3547624B2 (ja) 2004-07-28
US20010034345A1 (en) 2001-10-25
HUP9802022A2 (hu) 1999-05-28
EP0900567A2 (en) 1999-03-10
CA2246560A1 (en) 1999-03-05
NZ331636A (en) 2000-08-25
JPH11139991A (ja) 1999-05-25
TW490304B (en) 2002-06-11
HU9802022D0 (en) 1998-10-28
EP0900567A3 (en) 2001-05-02
AU8319398A (en) 1999-03-18
CA2246560C (en) 2002-12-17
KR100457756B1 (ko) 2005-04-14
ZA988009B (en) 2000-03-22
IL125953A0 (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100440659B1 (ko) 도파민작용물질요법과관련된운동이상증을치료하기위한알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산수용체길항제를포함한약학조성물
CA2194984C (en) 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
JP2008506738A (ja) インドロン誘導体、その製造方法及びその使用
BRPI0111015B1 (pt) An adenosine A2a receptor antagonist compound, pharmaceutical composition comprising the same, the use thereof and processes for the preparation of intermediate compounds
KR20050035155A (ko) 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의이미다조（4,3-ｅ）-1,2,4-트리아졸로（1,5-ｃ） 피리미딘
JP2004501962A (ja) 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤
BRPI0915064B1 (pt) Derivados de quinoxalinadiona, seus usos, e medicamentos
MX2007000694A (es) Combinacion de un inhibidor selectivo de reabsorcion de noradrenalina y un inhibidor.
JPH05279256A (ja) 血小板凝集抑制剤
SK657890A3 (en) Chroman derivative, methods for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
CN110240557B (zh) 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
KR101021042B1 (ko) 구아닐레이트 사이클라제 활성화제로서의 설포닐아미노카복실산 ｎ-아릴아미드를 포함하는 약제학적 조성물
AU2016313138A1 (en) Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
KR19990029528A (ko) 도파민 아고니스트 치료법과 관련된 운동 장해의 치료를 위한 ａｍｐａ 수용체 길항제 함유 조성물
JP5116207B2 (ja) 神経保護、抗うつおよび抗虚血活性を有する新規アダマンタン誘導体、およびその製造法
FI90771C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2014514259A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
JP4914346B2 (ja) ベンズオキサゾロン誘導体、その調製方法及びその使用
JP2008542198A (ja) β‐アミノ酸誘導体
CA2458388A1 (en) Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use
JP3727791B2 (ja) 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
US8404863B2 (en) Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
Baudy Agents for the treatment of neurodegenerative diseases: January-June 1998
JP2003514799A (ja) ニューロン活性を有するアザ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee