TW490304B - Methods of administering an AMPA receptor antagonist to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy - Google Patents

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490304 A7 ______ B7 五、發明説明（1 ) 本發明的背景 本發明關於一種治療方法，它是將A Μ P A受體拮抗 劑用於治療哺乳動物（如：人類）體中由於使用多巴胺激 動劑治療法所導致之運動困難。如本發明所提及的，多巴 胺激動劑治療法通常是用來治療中樞神經系統方面的疾病 ’如：巴金森氏症。 經濟部中夾標攀局兵二消费合作社印製 ''運動困難〃爲不自主的生理動作，這些可包括··舞 蹈症，震顫，搐弱狀態，肌肉緊張不足，指痙病，肌陣攣 及抽搐。運動困難通常是由於治療巴金森氏症之生理症狀 後所引起的。巴金森氏症的特徵爲：震顫，僵硬，運動徐 緩’姿勢不穩。此類動作異常症可以藉著增加多巴胺受體 刺激的治療法而得以減輕。這些治療法包括直接刺激多巴 胺受體的藥物（如：溴癮亭）或增加多巴胺的濃度（如： 可抑制多巴胺代謝的藥物或L -多巴）。在本發明中，此 類可增加多巴胺受體刺激的治療法一般稱爲多巴胺激動齊(J 治療法。治療巴金森氏病時，在經過一段給予多巴胺激動 劑之慢性治療後也可能會出現新的動作異常症。與多巴胺 激動劑治療法有關之動作異常症包括：舞蹈病的運動困難 及肌肉緊張不足。本發明是關於治療與多巴胺激動劑治療 法有關的運動困難，而此種多巴胺激動劑治療法是用來治 V. 療中樞神經系統（C N S )的疾病，特別是巴金森氏症， 本發明的治療法是經由給予一種A Μ P A受體拮抗劑來進 行的。 可根據本發明來使用的試劑爲谷胺酸鹽受體之 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適州中KS家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 490304 Λ7 B7 五、發明説明（2 ) (讀先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) A Μ P A次型拮抗劑。谷胺酸鹽爲哺乳動物之中樞神經系 糸充中的主要神經傳導者。谷胺酸鹽胞突接合的傳導是由數 種受體族群所促成的，包括：α —胺基一 3 —羥基一 5 -甲基一異噁唑丙酸（AMPA) ，Ν —甲基一 D —門冬氨 酉夂鹽（NMDA )，卡因酸（ΚΑ )，及 metabotropic (趨 代謝性）受體。該A Μ P A受體次型促成了通過整個腦部 (包括牽涉到的動作的區域）的快速興奮傳導。經由給予 一種A Μ P A受體拮抗劑來抑制A Μ P A受體以使與多巴 月安激動劑治療法相關的運動困難可依本發明之下述方法來 進行治療法。 AMP A受體拮抗劑可參考許多已發表之專利申請案 ’包括下列已刊出的美國專利申請案（以專利號列出，後 方括弧內爲刊出曰期）：5 ，654 ，3〇3 (8月5 ， 1 9 9 7 ) ;5’ 639，751 (6 月 17，1997 )’5 ’614，532(3 月 25，1997)； 5 ’614’ 5 08(3 月 25， 1997)， 5 ’6〇6， 062(2 月 25， 1997)； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印^ 5 ’580 ’8 了了（12 月 3，1996); 5 ’559，125(9 月 24，1996); 5 ’559，1〇6(9 月 24，1996); 5 ’53 2，236(7 月 2，1996) ; 5 ’527， 81 〇（6 月 18， 1996); 5 ’521，174 (5 月 28，1996); 5 ’519 ’〇 19(5 月 21， 1996); 本紙張尺度適川屮國囤家標年（（、奶）/\4規格（210'乂 297公慶） 經濟部中决標ιί-^ΰ〈工消费合作社印製 490304 A7 B7 五、發明説明（3 ) 5 ， 514， 68 〇（5 月 7， 1996); 5 ， 631， 373(5 月 2 〇，1997)； 5，62 2，952(4 月 22，1997)； 5， 62 0， 979(4 月 15， 1997) ' 5， 510， 338(4 月 23， 1996); 5 ， 504 ，〇 85(4 月 2， 1996)； 5 ， 475 ，〇〇 8(12 月 12， 1995)； 5 ， 446 ，〇 51 (8 月 29， 1995) •’ 5.，426，1〇6(6月20，1995)； 5 ， 42 0， 155(5 月 3 〇，1995); 5，407，935(4 月 18，1995)； 5，399，696(3 月 21，1995); 5，395，827(3 月 7，1995)； 5，376，748(12 月 27，1994); 5，364，876(11 月 15，1994)； 5，356，9〇2(1〇月18，1994)； 5 ， 342， 946(8 月 3 〇，1994)； 5，268，378(12 月 7，1993 );和 5， 252， 584(10 月 12， 1993)。 本發明的總論 本發明關於一種用來治療哺乳動物（如：人類）體內 與多巴胺激動劑治療法相關之運動困難的方法，它包含給 予該哺乳動物一治療上有效量的A Μ P A受體拮抗劑。 本紙張尺度適用中國S家標缚.（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 争 490304 A7 B7 五、發明説明（4 ) 在上述方法的一個特殊體系中，該多巴胺激動劑治療 法是一種包括了給予病人L -多巴或是L -多巴合倂一種 外周性多巴脫羧酶抑制劑（如：卡比多巴或苄絲肼）的治 療方法。 在上述方法的另一個體系中，該AMP A受體拮抗劑 爲3 -（2 —氯基—苯基）一 2 —〔2 — (6 —二乙胺基 甲基—吡啶—2 —基）—乙烯基〕一 6 —氟基一 3H —喹 唑啉一 4 一酮或一種其藥學上可接受的鹽。 本發明也關於一種用來治療哺乳動物（如：人類）體 內與多巴胺激動劑治療法相關之運動困難的方法，它包含 了給予該哺乳動物一種能使A Μ P A受體拮抗化之有效量 的A Μ P A受體拮抗劑。 此處所使用的治療〃一詞，除非另外指出，是指逆 轉，緩解，抑制或預防此名詞所適用之疾病或情況，或此 種疾病或情況之一或多種症狀的進展。此處所使用的 ''治 療法〃一詞，是指 ''治療〃的行爲，而治療〃一詞的定 義即與上述所指的 ''治療〃同義。 此處所指的 ''運動困難〃一詞，除非另外指出，是指 任何不正常的或無法控制的行動，包括但不侷限於··舞蹈 症，震顫，搐弱狀態，肌肉緊張不足，指痙病，肌陣攣及 v 抽搐。 此處所使用的名詞或片語、、多巴胺激動劑治療法〃 ’ 除非另外指出，是指任何可增加多巴胺受體刺激的治療法 包括，但不侷限於：可直接刺激多巴胺受體的治療法（如 '本紙浪尺度適用中國®家標冷（CNS ) M規格（2丨0X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -3 經漪部中次標準局貨工消f合作社印製 490304 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) :溴癮亭）及可增加多巴胺濃度的治療法（如· L -多巴 或可抑制多巴胺代謝的藥物）。多巴胺激動劑治療法包括 ’但不侷限於：包括給予一或多種下列試劑的治療法L 一 多巴，L 一多巴與一種L 一多巴脫羧酶抑制劑（如··卡比 多巴或苄絲阱）合倂使用’溴隱早’二氫麥角隱亨’ ''艾 提蘇耳金"(etisulergme ) ;AF — 14’ 乂拉肽 （ alaptide )，硫丙麥角林， 比利班德"（Pinbedl1 ) ’多 巴胺D 1受體激動劑如：A - 6 8 9 3 9 ’ A — 7 7 6 3 6， '' 戴海德辛"（dihydrexine );及 S K F — 3 8 3 9 3 ;多巴胺D 2受體激動劑如： ''卡比高林〃（ carbergoline )，麥角乙脲’ N — 〇 4 3 4 ’丨母沙局來 (haxagolide ) PD— 118440 , '、普瑞米培索（ pramipexole ) ^ '、奎因比洛 ( duinpirole ) ’ '、洛比尼洛 爾〃 （r 〇 p i n i r ο 1 e );多巴胺/ Θ —腎上腺素受體激動劑如 :DPDMS ，多百山明（dbpexamine );多巴胺 / 5 — Η T攝取抑制劑/ 5 - Η T - 1 A激動劑，如：洛辛多爾 (roxindole );多巴胺/鴉片製劑受體激動劑’ $口 ： N I Η — 1 0 4 9 4 ; α 2 —腎上腺素拮抗劑/多巴胺激 動劑，如··特蓋德（t e r g u 1 d e ) ; a 2 -腎上腺素洁抗劑/ 多巴胺D 2激動劑如：耳高林斯（ergolines )及泰利派索 (uHpexole );多巴胺攝取抑制劑如：G B R -1 2 9 0 9 ，GBR — 13 0 69 ^ GYKI-5289 5 ，及N S — 2 1 4 1 ;—胺氧化酶—B抑制劑如：西利 吉利（selegiline )，N — ( 2 - 丁基）—N —甲基丙炔月女 ----^---!------ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 紙張尺度ΐ州中SK家標率(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） .Q . 490304 Μ Β7 五、發明説明（6 ) ，N —甲基—N —（ 2 —苯基）丙炔胺，AGN — 1 1 3 3，麥角衍生物，拉之具邁德（lazabemide )， LU— 5;i3439 ，MD — 28〇〇4〇及莫非吉林（ motegiline );及（3〇]\/1丁 抑制劑，如：CGP — 28014，因他卡邦（entacapone )及多卡邦（ tolcapone )多巴胺激動劑治療法（如本發明中所提及的） 是用來治療中樞神經系統疾病的（如：巴金森氏病，但不 侷限於此）。 此處所使用之 ''與多巴胺激動劑治療法相關的運動困 難〃一詞或片語，除非另外指出，是指在多巴胺激動劑治 療法之過程中所伴隨著或跟著來的任何運動困難，或是由 多巴胺激動劑治療法所引起的，相關的，或加重的運動困 難，其中運動困難和多巴胺激動劑治療法之定義如上。 本發明的方法也關於A Μ P A受體拮抗劑之藥學上可 接受的酸加成鹽的用途。可用來製備前述AMP A受體拮 抗劑之藥學上可接受的麗加成鹽的麗眉..那些可歷.處_I! 酸加成鹽的..酸，屬於非毒性酸.加.成鹽者.有:氫氯酸鹽，氫 溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽 ’酸式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸 鹽’酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，順-丁烯二酸鹽 ，富馬酸鹽，葡萄酸鹽，糖二酸鹽，苯酸鹽，甲磺酸鹽， 乙磺酸鹽’苯磺酸鹽，對—甲苯横酸鹽及pamoate〔即：1 ，1 > —甲撐一雙—（2 —羥基一 3 —萘酸鹽）〕。 本發明也關於一種A Μ P A受體拮抗劑之鹼加成鹽的 本紙張尺度過州中國國家標净（rNkS ) Λ4規格（21〇、χ 297公釐）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經漭部中决標準局貝.X消资合作社印製 490304 A7 ____—________ B7 五、發明説明（7 ) 用途。本質上爲酸性可用來做爲試劑以製備該A M p a受 體拮抗劑之樂學上可接受的鹼式鹽的化學驗爲那些可與該 類化合物形成非毒性鹼式鹽者。這類非一毒一性驗式鹽包括， 但不侷限於那些衍生自此類藥學上可接受之陽離子的鹽， 如：鹼金屬陽離子鹽（如··鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子鹽 (如：鈣及鎂），銨或水溶解性胺加成鹽，如：N —甲基 還原葡糖胺（meglumine )，及低院醇錢和其它藥學上可接 受之有機胺的鹼式鹽。 本發明的詳細說明 本發明的方法可以由內行人士很容易地進行。本發明 之方法最廣義的範圍可包含使用任何A Μ P A拮抗劑來治 療與多巴胺激動劑治療法相關的運動困難。有許多 A Μ P A受體拮抗劑都是內行人士所熟悉的，包括在上述 _· 本發明之背景〃中所列舉的美國專利法中所提及的 A Μ P A受體拮抗劑。 在本發明的一個特殊體系中，該方法包含將3 —（ 2 一氯基一苯基）—2 —〔2 — (6 —二乙胺基甲基一吡啶 —2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟基一 3H —喹唑啉一 4 — 酮’或一種其藥學上可接受的鹽給予一種哺乳動物以治療 與多巴胺激動劑治療法相關的運動困難。該前述化合物（ 爲一種A Μ P A受體拮抗劑）可依下述方法來製備。 3 —（2 —氯苯基）—2 —〔2— (6 —二乙胺基甲基吼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適州中g围家標殚（CNsTa4^ ( 21〇X 297^f ) 彳〇 : 490304 A7 B7 五、發明説明（8 ) 啶一 2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟基一 3H — α奎唑啉一 4 一酮 方法A 1 6 -氟基一 2 —甲基喹噚啉一 4 一酮 將含有12 · 95尭（7〇·〇〇毫莫耳）之2 —硝 基一 5 —氟苯酸的冰醋酸（2 0 0毫升）溶液加和2 0毫 升的醋酸酐以0 · 6 2 5克之1 0 %碳上鈀處理，並在起 始壓力5 4 · 5 p s i的氫氣下進行還原。二小時後，氫 的吸收已完全再以過濾法去除催化劑並將過濾液加熱至回 流2小時，此時T L C ( 1 : 1己烷/醋酸乙酯）顯示出 反應已完成。將反應混合物蒸發成一種半結晶塊，再以最 少量之2 -丙醇使結晶塊裂開並在冰浴中攪拌1小時。以 過濾法將結晶固體分離出以最少量的冷2 -丙醇淸洗之並 於空氣中加以乾燥以產生5 · 7 9克（4 6 % )之所需要 的產物，此爲一種棕色固體，熔點1 2 7 . 5〜 12 8.5。。。 經濟部中央標卑局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 -氟基一 2 -硝苯酸的合成方法描述於 ''史洛沙爾 ，J.H·，所著之 Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 33_, 3 3 6 ( 1 9 1 4)中 // ο

方法B

3 — (2 —氯苯基）—6 —氟基—2 —甲基—4 — (3H )一喹唑啉酮 將一含有2 . 50克（14 · 0毫莫耳）6 —氟基〜 本紙张尺度適州中HS家標净.（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -11 - 490304 經濟部中央«準而ΰ(_τ.消费合作私印製 A7 ______ B7 五、發明説明（9 ) 2 —甲基咱哼啉一 4 一酮與1 . 96克（15 · 4毫莫耳 )2 -氯苯胺的冰醋酸（約2 0毫升）溶液在氮氣下，於 回流溫度加熱6小時。當大部分的溶劑都自冷卻的反應混 合物中蒸發後再自乙醇中提取剩餘物並冷藏之。在冰箱內 6天後，過濾掉所形成的結晶並以最少量的乙醇淸洗之， 於空氣中加以乾燥後可產生1 . 7 9克（4 4 % )之產物 ，熔點 137 〜138 °C。

方法C 6 — (2 —〔3 — (2 —氯苯基）—6 —氟基—4 —氧合 一 3 ，4 —二氫喹唑啉一 2 —基—乙烯基〕吡啶一 2 —碳 醛 將一催化量（約1 〇 〇毫克）的無水氯化鋅加入一由 下列物質所組成的溶液中：①5 7 6毫克之3 -（ 2 -氯 苯基）—6 —氟基—2 —甲基一 4 (3H)—喹唑啉酮， ②含270毫克（2 · 0毫莫耳）2 ，6 -吡啶二羧醛的 二螺烷（20〜2 5毫升），③1 · 0毫升之醋酸酐。在 氮氣下’將混合物於回流溫度加熱3小時，直至T L C顯 示出起始物質已用盡。將冷卻的反應混合物倒入水中並以 醋酸乙酯萃取之。以鹽水和硫酸鎂將合倂的萃取液加以乾 燥後再以脫色碳處理之並進行過濾，除去溶劑後可得所需 要的產物。將此產物在2 : 1乙醚/戊烷中加以提取，過 濾出結晶後可得產物2 6 6毫克（3 3 % )，熔點爲 247 〜248。。。 本紙張尺度適州中_家標卑(_(，NS ) Λ4規格（^^χ 297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

490304 A7 __ B7 五、發明説明（1〇 ) 吡啶一 2 ，6 -二羧醛的合成方法插述於 '、帕巴道普

洛斯等人著之有機化學，31 ，615 (X966)"中 方法D (2 —氯苯基）一 2 — 〔2 — （6 —二乙胺基甲基〇比 症—2 -基）一乙稀基〕—6 -氟基—3 H —喹1:1坐啉—4 -酮 在氮氣下，室溫中，將含有65毫克（〇 . 16毫莫 耳）6— { 2 —〔 3— (2 —氯苯基）—6 —氟基—4 — 氧合—3 ，4 一二氫喹唑啉—2 -基）—乙烯基）吡啶一 2 -碳醛的二氯甲烷（1 〇毫升）溶液以3滴二乙胺和 7 3毫克（0 . 3 4毫莫耳）的三醋酸基氫硼化鈉加以處 理。在室溫下攪拌2 %小時後，將溶劑蒸除並將剩餘物分 經滴部中央樣準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 佈於稀釋的氫氯酸和乙醚間，再攪拌3 0分鐘。將乙醚層 分開並以乙醚再次萃取該水溶液層，再將乙醚萃取液丟棄 。將水溶性酸溶液以1 〇 %氫氧化鈉（冰浴冷卻之調整成 p Η二1 4 ，然後再以乙醚萃取二次。將合倂的醚萃取液 以鹽水乾燥’再以硫酸鎂乾燥，並將溶劑蒸發除去。形成 一次甲磺酸鹽後，將在醋酸乙酯中重新作用的游離鹼以溶 於少量醋酸乙酯中的順一丁烯二酸7 · 5毫克（〇 · 〇 6 毫莫耳）處理之並以醋酸乙酯加以淸洗，以產生2 2毫克 之—順一丁烯二酸鹽（2 4 % )，熔點1 7 0 · 5〜 1 7 1 . 5 °C。 木紙張尺度適川中國囤家標埤（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐）_ 13 _ 490304 經滴部中央標準局努JI消贽合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) 本發明中所使用之本質上爲驗性的A Μ P A受體捨抗 劑可以與許多種不同的無機及有機酸形成不同的鹽類。雖 然此類鹽類必·須爲藥學上可接受的才可用來給予動物，但 實行上通常是先將該AMP A受體拮抗劑以藥學上不可接 受的鹽形式自反應混合物中分離出來，再將它轉化成游離 鹼化合物。這種轉化作用是先以一種鹼性試劑處理，然後 再將此游離鹼轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明方 法的鹼化合物的酸加成鹽可以下述方法很容易地製備：在 一種水溶性溶劑介質或合適的有機溶劑（如：甲醇或乙醇 )中’以實質上等量之所選擇的礦物或有機酸來處理該鹼 化合物，然後·，再將溶劑小心地蒸發掉以得到所需要的固 體鹽。 製備本發明中所使用之A Μ P A受體拮抗劑的藥學上 可接受的酸加成鹽時，所用的爲那些可形成非毒性酸加成 鹽的酸，所謂非毒性之酸加成鹽，即：含藥學上可接受之 陰離子的鹽，如：氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸 鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，醋酸鹽， 乳酸鹽’檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫 鹽，琥珀酸鹽，順-丁烯二酸鹽，富馬酸鹽，葡萄酸鹽， 糖二酸鹽苯酸鹽，甲磺酸鹽及pamoate〔即：1 ，1 > —甲 撐—雙—（2—羥基一3-萘酸鹽）〕。^ 在本發明中所使用之本質上爲酸性的A Μ P A受體拮 抗劑可以與不同之藥學上可接受的陽離子一起形成鹼式鹽 。此類鹽的實施例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，特別是鈉 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中國國家標净.（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） -14- 490304 A7 B7 五、發明説明（彳2 ) 鹽及鉀鹽。這些鹽都可以傳統技術來製備。用來做爲試劑 以製備本發明藥學上可接受之鹼式鹽的化學鹼爲那些可與 本發明中所使用之A Μ P A受體拮抗劑一起形成非毒性鹼 式鹽者。這些非毒性鹼式鹽包括那些自藥學上可接受之陽 離子（如：鈉，鉀，鈣及鎂等）所衍生出來的鹽類。這些 鹽可以依下述方法很容易地製備：先以一種含有所需要之 藥學上可接受的陽離子的水溶液來處理相對應的酸性化合 % ’然後，將所產生的溶液蒸至乾燥（以在減壓的環境下 進行較佳）。或者，也可將該酸性化合物的低烷醇溶液與 戶斤需要的鹼金屬醇鹽混合在一起再將所產生的溶液以前述 相同的方法蒸至乾燥。在這二種方法中，最好是使用化學 計量的試劑來確定反應完全以產生最大量的最後產物。 本發明中用於A Μ P A受體拮抗作用所使用之化合物 的體內和玻管內活性可以用本領域中一般人士所知的方法 來測定。評定該化合物的方法之一是藉著阻斷神經元攝取 c a 2 f來進行的（該對C a 2 +的攝取作用是由a Μ P A受 體的活性所誘發的），下述爲一種用來決定對神經元攝取 經滴部中央標卒局妇Η消贽合作·ΐ印^ C 2 (此由Α Μ P A受體活性化所誘發的）之阻斷作用 的方法： 神經元的初期培養 '' 老鼠小腦質粒神經元的初期培養方法是依照派克下N ’ 乂門，L · D ♦，阿拉斯特，N ·，和尼邁斯E · F · ’所發表的、、在老鼠小腦質粒細胞中，對於由N _甲基一 -15- (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度1¾则，緖彳("7ns )八4现格（210x^97公t i 490304 經濟部中夾標準局Θ工消费合作社印父 A7 B7 五、發明説明（13 ) D -門冬酸鹽受體所促成之細胞溶質鈣增加的調節作用〃 (腦的硏究，5 5 2 ’ 1 3 - 2 2 ( 1 9 9 1 )的方法來 進行。根1據這個方法，首先自8天大的C D老鼠體內取出 小腦，將它切成1 m m的碎片並將它在含0 · 1 %胰蛋白 酶且不含鈣—鎂的 ''泰洛氏〃 （Tyrode’s )水溶液中，於 3 7 °C下培養1 5分鐘。接著，用細內徑的巴斯德吸管來 碾製小腦組織。然後，將細胞懸浮液移至帶有9 6凹槽並 塗有聚- D -賴氨酸的組織培養盤中，每個槽內移植1〇 個細胞。培養介質是由下列物質所組成的：最低必需培養 介質（MEM)，而立氏鹽（Earle’s salt ) ，1 0%之經 加熱去活性的胎牛血淸，2 m M L -谷醯胺，2 1 m Μ 葡萄糖，盤尼西林一鏈黴素（每毫升1 0 0單位）及2 5 m Μ K C 1 。2 4小時後以新鮮之含有1 〇 # Μ的胞嘧 啶阿拉伯糖苷介質來抑制細胞分裂，待6至8天後便能使 用培養好的細胞。 由A Μ Ρ Α受體活性化所誘發的4 5 C a 2 +吸收 利用上述培養好的小腦質粒細胞來決定藥物對由 A Μ P A受體活性化所發誘之4 5 C a 2 +吸收的影響。將 9 6凹槽培養盤中的培養物先在不含血淸的培養介質中培 養3小時，然後在沒有M g 2 +的平衡鹽水溶液（以m Μ表 示：120NaCl，5KCl，〇.33 N a Η 2 P 〇 4 ，1 · 8 C a C 1 2，2 2 .〇葡萄糖和 1〇· OHEPES ，pH値爲7 · 4)中培養1〇分鐘 本纸張尺度適州中國國家標冷（（、NS )八4規格（210X 297公釐） -16 - (請先閱讀背16之注意事項再填寫本頁)

490304 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) ’此水溶液中含有0 · 5mM DTT ’ 1 〇mM甘氨酸 和最終濃度爲2 X的藥。本反應在快速加入等量之平衡鹽 水溶液後開始，此平衡鹽水溶液含有1 〇 〇 a Μ的 A Μ Ρ Α受體激動劑卡因酸和4 5 c a 2 +(最終特定活性爲 250Ci/mmol)。在25°C下反應1〇分鐘後， 將含4 5 C a 2 +的水溶液吸出來以停止反應。接著，在不含 鈣和0 · 5 m Μ E D Τ Α的冰冷平衡鹽水溶液中沖洗細 胞5次。然後，將細胞置於〇 · 1 %三通一 X 1 0 0 (

Tnton-XlOO )中過夜培養以進行溶胞，然後再檢定溶胞產 物的放射活性。 與多巴胺激動劑治療法相關之運動困難的體內模型 下列步驟可以用來評估一種用來治療與多巴胺激動劑 治療法相關之運動困難的A Μ P A受體拮抗劑的效果（此 多巴胺激動劑治療法是用來治療法巴金森氏症）將年老的 母恆河猴以下列方法處理來引發巴金森氏症：經由內部右 側頸動脈以注射方式給予每一隻猴子0 . 4 m g / k g的 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印欠 MPTP ( 1—甲基一4 —苯基一1 ，2 ，3 ，6 —四氫 吡啶），然後觀察這些猴子的行爲3至6週直至單側出現 穩定的缺陷反應，接著經由內部左側頸動脈對這些動物注 射第二劑Μ P Τ P。根據這個實驗計劃可使猴子產生穩定 的雙側缺陷反應，而這些缺陷對L -多巴和阿朴嗎啡的治 療有反應。一旦這些猴子成爲巴金森氏症患者後，於3至 6週的時間內連續一天二次以皮下注射方式給予牠們 -17- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標净·（ rNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 490304 A7 B7 五、發明説明（15 ) ΡΗΝΟ ( ( + ) — 4一丙基一 9 —羥基蔡酚啞嗪）（一 種多巴胺激動劑）來引發運動困難。注射Ρ Η Ν〇3 0分 鐘後開始_ 3 0分鐘評估一次運動困難度，持續1 2 0分 鐘（共5次測量）。評估的範圍包括：①運動困難的種類 (舞蹈症，緊張不全）強度（0二完全沒有，1二輕度’ 中度，3二重度）：和②局部記載學大體而言：手臂 ，腳，軀幹。最後總分（0 - 3 )是五次測量的總平均。 這些評估是從做過記號的錄影帶上不記名評分的。然後， 將多巴胺激動劑與一種A Μ Ρ Α受體拮抗劑（劑量爲 〇·〇5mg/kg至lmg/kg) —起給予動物。 經濟部中夾標準局貞工消费告作社印來 本發明之方法中所使用的藥學組成物可根據內行人士 所熟知的方法來製備。例如：本發明中所使用之含有一種 A Μ Ρ A受體拮抗劑（以下稱爲活性化合物）的藥學組成 物，可以使用一或多種藥學上可接受的載媒經由傳統方法 來製備。因此，這些活性化合物可以製成經由口腔，口頰 ，鼻腔內，注射（如：靜脈，肌肉，皮下注射），皮膚（ 如：貼布，油膏，乳霜或電游子透入法），肛門等途徑給 予或製成適合經由噴霧吸入或吹入的配方形弍來給予。 用於口服給予時，這些藥學組成物可以利用傳統方法 製成錠劑或膠束劑，並且使用適合的賦形劑，如：黏合齊u (如：事先凝膠化的玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基 甲基纖維素）；塡充劑（如：乳糖，微結晶纖維素或磷酸 鈣）；潤滑劑（如：硬脂酸鎂，滑石粉，或矽石），崩解 劑（如：馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或濕潤劑（如： -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適州中國國家標净.（（、NS ) Λ4規格（210X 297公楚） 490304 A7 B7 五、發明説明（彳6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 月桂基硫酸鈉）。這些錠劑可以經由本領域的已知方法來 製成糖衣錠。口服用旳液體配方可以做成下列型式，如： 水溶液’糖漿或懸浮液，或者也可製成一種乾燥成品在使 用前才以水或其它合適的溶劑溶解。這種液體製劑可以藉 著傳統的方法使用藥學上合適的加成劑來製備，如：懸浮 劑（例如：卵磷脂或金合歡）；非水溶性溶劑（如：核桃 油’油性酯或乙醇）；及防腐劑（如：對-羥基苯酸丙酯 或對一羥基苯酸甲酯或山梨酸）。 用於口頰給予的配方中，該藥學組成物可以經由傳統 的方法製成錠劑或喉片。 活性化合物可以製成以注射方式給予的配方，包括使 用傳統導管化或點滴等方式給予。注射用配方可以單位劑 量的型式存在，如：加有防腐劑在內的安瓶或多次劑量的 容器。這些組成物可以以下列型式存在：於油溶性或水溶 性溶劑中的懸浮液，水溶液或乳劑。這些配方也可以含有 形成劑，例如：懸浮劑，安定劑和/或者分散劑，而活性 成分也可以爲粉末型式再於使用前用合適的溶劑（如：無 菌，無熱原的水）溶解之。 活性化合物也可以製成肛門組成物的型式，如：栓齊ij 或保留式灌腸劑，也就是含有傳統式的栓劑基礎劑，如： 椰子油或其它的甘油醇。 用於鼻腔內或噴霧吸入給予時’可將活性化合物用唧 筒噴霧容器以水溶液或懸浮劑的型式，由病人以擠壓或泵 抽該容器的方式運送出來。氣溶膠噴霧是將化合物自一個 本紙張尺度適用中國g家標净（) Λ4規格（210X 297公慶） -19 - 490304 經濟部中央標準局劳-Τ-消轮合作社印^ Α7 Β7 五、發明説明（17) 事先加壓的容器中運送出來，而噴霧器則是使用一種合適 的推進劑（如：二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷’二氯四氟乙 烷，二氧化碳或其它合適的氣體）。當使用事先加壓的噴 氣時，劑量單位可藉著提供一種活門來運送計算好的量。 事先加壓的容器或噴霧器中可以裝有一種含活性化合物的 水溶液或懸浮液。用於噴霧吸入器或吹入器內的膠束和藥 筒（如：用明膠製成），可以製劑成含有活性化合物和合 適粉末基質（如：乳糖或澱粉）的粉末混合物。 本發明之方法中的活性化合物若以口服，注射或口頰 等途徑給予需要治療的成人時，其給予劑量是每個計算單 位內含有0 . 0 1至1 0 0 m g / k g活性成分，一天給 予1至4次。 本發明之方法中所用的噴霧配方在治療一般成人時， 以每噴霧一次提供2 〇 // g至1 〇 〇 // g活性化合物的計 算劑量較佳，一天的噴霧劑量則在1 0 0 // g至1 0 m g 之間’給予時可以分2 ，3 ，4或8次，每次給予時可以 爲1 ，2或3個劑量。 當經由皮膚給予時，可以利用貼存，乳霜，油膏或電 游子透入法等方法來給予，並依照美國專利 5 ’〇〇 4， 610 和 5， 364， 63 〇，199 1 年 1 1月1 5日，4月2日，1 9 9 1所出刊之美國專利中 所描述的傳統方法來製備。 下列實施例僅是用來說明此處已描述之本發明的目的 ’而不是用來侷限申請專利範圍中之本發明所宣示的內容 木纸張尺度適川中國X 297公釐)—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

490304 A7 —^_____ 五、發明説明（18) 實施例1 ! 經由頸動脈內注射多巴胺神經元毒素Μ P T P，以使 猴子產生巴金森氏症。在一隻猴子中先慢性給予L -D〇P A ( L —多巴），接著再給予選擇性的D 2激動劑 p HN〇，以誘發猴子的舞蹈症和緊張不足等運動困難， 然後，給予3 — (2 -氯基一苯基）一2 -〔2— (6 -二乙胺基甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕一6 —氟基一 3H—II奎π坐啉一 4 一酮（0 · 3毫克/公斤 s c)以還 原8 0 %之由多巴胺激動劑所引起的舞蹈症運動困難。在 其它猴子（以MPTP處理或未處理）中，3 — (2 —氯 基一苯基）一 2 —〔2 —（6 —二乙胺基甲基一吡啶一2 一基）一乙烯基〕—6 —氟基—3H —喹唑啉一 4 —酮（ 〇· 3毫克/公斤，s c ·)並無行爲上的效果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中决標準^ΰ<,τ.消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國S家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 21 -

Claims (1)

1. 490304 S 7.0 S 0〇 ABC D 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 夂、申請專利範圍 1 . 一種用來治療哺乳動物體內與多巴胺激動劑治療 法相關的運動困難的藥學組成物，它包含了 一種在治療該 運動困難中有效量的A Μ P A受體拮抗劑。 2 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該多 巴胺激動劑治療法是一種包含了給予L -多巴或L -多巴 合倂一種外周性多巴脫羧酶.抑制劑的治療法。 3 ·如申請專利範圍第2項的藥學組成物，其中該外 周性多巴脫羧酶抑制劑爲卡比多巴或苄絲肼。 4 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該化 合物爲3 — (2 —氯基—苯基）一2 -〔2 — (6 —二乙 胺基甲基一 11比陡一 2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟基—3 Η 一喹唑啉一 4 一酮或一種其藥學上可接受的鹽。 5 · —種用來治療哺乳動物體內與多巴胺激動劑治療 法相關之運動困難的藥學組成物，它包含了一種能使A Μ Ρ Α受體拮抗化之有效量的化合物或該化合物藥學上可接 受的鹽，而此化合物爲一種A Μ P A受體拮抗劑。 6 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該多 巴胺激動劑治療法是一種包含了給予L -多巴或L -多巴 合倂一種外周性多巴脫羧酶抑制劑的治療法。 7 ·如申請專利範圍第6項的藥學組成物，其中該外 周性多巴脫羧酶抑制劑爲卡比多巴或苄絲肼。 8 ·如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該化 合物爲3 — (2 —氯基—苯基）—2 —〔2 -（6 —二乙 胺基甲基-吡卩定—2 —基）—乙烯基〕-6 —氟基一3 Η ---7---0—^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 490304 S 8 800 ABC P 六、申請專利範圍一喹唑啉一 4 -酮或一種其藥學上可接受的鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 23