JPH11139991A - ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置するためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト投与方法 - Google Patents
ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置するためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト投与方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドーパミンアゴニスト療法により起きるジス
キネジーを処置する方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、哺乳動物においてドーパミン
アゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であ
って、該哺乳動物に、有効量のＡＭＰＡ受容体にアンタ
ゴニストを投与することを含む方法に関する。本発明に
おいて述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパー
キンソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられ
る。
キネジーを処置する方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、哺乳動物においてドーパミン
アゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であ
って、該哺乳動物に、有効量のＡＭＰＡ受容体にアンタ
ゴニストを投与することを含む方法に関する。本発明に
おいて述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパー
キンソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物、たとえ
ばヒトにおいて、ドーパミンアゴニスト療法を用いた結
果起きるジスキネジーを処置するためにＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストを投与する方法に関する。本発明におい
て述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパーキン
ソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられる。
ばヒトにおいて、ドーパミンアゴニスト療法を用いた結
果起きるジスキネジーを処置するためにＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストを投与する方法に関する。本発明におい
て述べるドーパミンアゴニスト療法は、一般にパーキン
ソン病のような中枢神経系障害の処置に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】ジスキネジーは、舞踏病、振せん、バリ
スム、ジストニー、アテトーシス、ミオクローヌスおよ
びチックを含めた不随意の身体運動である。ジスキネジ
ーはパーキンソン病の身体症状を治療した結果起きるこ
とがしばしばある。パーキンソン病は、振せん、硬直、
運動緩徐および体位不安定を特色とする。このような運
動異常は、ドーパミン受容体刺激を高める療法によって
軽減できる。これらの療法には、ドーパミン受容体を直
接に刺激する薬物（たとえばブロモクリプチン（ｂｒｏ
ｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、またはドーパミン濃度を高
める薬物（たとえばＬ−ドーパまたはドーパミン代謝阻
害薬）が含まれる。本発明において、ドーパミン受容体
刺激を高める療法を全般的にドーパミンアゴニスト療法
と呼ぶ。パーキンソン病の治療のためにドーパミンアゴ
ニストを長期投与する療法を行った後、新たな運動異常
が発生することがある。ドーパミンアゴニスト療法に伴
うこれらの運動異常には、舞踏病性ジスキネジーおよび
ジストニーが含まれる。本発明は、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害、特にパーキンソン病を治療するドーパミンア
ゴニスト療法に伴うジスキネジーを、ＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニスト投与により処置することに関する。
スム、ジストニー、アテトーシス、ミオクローヌスおよ
びチックを含めた不随意の身体運動である。ジスキネジ
ーはパーキンソン病の身体症状を治療した結果起きるこ
とがしばしばある。パーキンソン病は、振せん、硬直、
運動緩徐および体位不安定を特色とする。このような運
動異常は、ドーパミン受容体刺激を高める療法によって
軽減できる。これらの療法には、ドーパミン受容体を直
接に刺激する薬物（たとえばブロモクリプチン（ｂｒｏ
ｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、またはドーパミン濃度を高
める薬物（たとえばＬ−ドーパまたはドーパミン代謝阻
害薬）が含まれる。本発明において、ドーパミン受容体
刺激を高める療法を全般的にドーパミンアゴニスト療法
と呼ぶ。パーキンソン病の治療のためにドーパミンアゴ
ニストを長期投与する療法を行った後、新たな運動異常
が発生することがある。ドーパミンアゴニスト療法に伴
うこれらの運動異常には、舞踏病性ジスキネジーおよび
ジストニーが含まれる。本発明は、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害、特にパーキンソン病を治療するドーパミンア
ゴニスト療法に伴うジスキネジーを、ＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニスト投与により処置することに関する。
【０００３】本発明により使用できる物質は、ＡＭＰＡ
サブタイプのグルタミン酸受容体のアンタゴニストであ
る。グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系のおもな興奮
性神経伝達物質である。グルタミン酸のシナプス伝達
は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イ
ソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニ
ン酸（ＫＡ）受容体および代謝指向型受容体を含めた幾
つかの受容体ファミリーにより仲介される。ＡＭＰＡ受
容体サブタイプは、運動に関与する領域を含めた脳全体
への迅速な興奮性伝達を仲介する。以下に記載する本発
明に従ってＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの投与により
ＡＭＰＡ受容体を阻害することによって、ドーパミンア
ゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置できる。
サブタイプのグルタミン酸受容体のアンタゴニストであ
る。グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系のおもな興奮
性神経伝達物質である。グルタミン酸のシナプス伝達
は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イ
ソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニ
ン酸（ＫＡ）受容体および代謝指向型受容体を含めた幾
つかの受容体ファミリーにより仲介される。ＡＭＰＡ受
容体サブタイプは、運動に関与する領域を含めた脳全体
への迅速な興奮性伝達を仲介する。以下に記載する本発
明に従ってＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの投与により
ＡＭＰＡ受容体を阻害することによって、ドーパミンア
ゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置できる。
【０００４】ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、発行さ
れた以下の米国特許明細書を含めた幾つかの公開された
特許明細書中で述べられている（特許番号を挙げる；か
っこ内は発行日）；５，６５４，３０３（１９９７年８
月５日）；５，６３９，７５１（１９９７年６月１７
日）；５，６１４，５３２（１９９７年３月２５日）；
５，６１４，５０８（１９９７年３月２５日）；５，６
０６，０６２（１９９７年２月２５日）；５，５８０，
８７７（１９９６年１２月３日）；５，５５９，１２５
（１９９６年９月２４日）；５，５５９，１０６（１９
９６年９月２４日）；５，５３２，２３６（１９９６年
７月２日）；５，５２７，８１０（１９９６年６月１８
日）；５，５２１，１７４（１９９６年５月２８日）；
５，５１９，０１９（１９９６年５月２１日）；５，５
１４，６８０（１９９６年５月７日）；５，６３１，３
７３（１９９７年５月２０日）；５，６２２，９５２
（１９９７年４月２２日）；５，６２０，９７９（１９
９７年４月１５日）；５，５１０，３３８（１９９６年
４月２３日）；５，５０４，０８５（１９９６年４月２
日）；５，４７５，００８（１９９５年１２月１２
日）；５，４４６，０５１（１９９５年８月２９日）；
５，４２６，１０６（１９９５年６月２０日）；５，４
２０，１５５（１９９５年５月３０日）；５，４０７，
９３５（１９９５年４月１８日）；５，３９９，６９６
（１９９５年３月２１日）；５，３９５，８２７（１９
９５年３月７日）；５，３７６，７４８（１９９４年１
２月２７日）；５，３６４，８７６（１９９４年１１月
１５日）；５，３５６，９０２（１９９４年１０月１８
日）；５，３４２，９４６（１９９４年８月３０日）；
５，２６８，３７８（１９９３年１２月７日）；および
５，２５２，５８４（１９９３年１２月１２日）。
れた以下の米国特許明細書を含めた幾つかの公開された
特許明細書中で述べられている（特許番号を挙げる；か
っこ内は発行日）；５，６５４，３０３（１９９７年８
月５日）；５，６３９，７５１（１９９７年６月１７
日）；５，６１４，５３２（１９９７年３月２５日）；
５，６１４，５０８（１９９７年３月２５日）；５，６
０６，０６２（１９９７年２月２５日）；５，５８０，
８７７（１９９６年１２月３日）；５，５５９，１２５
（１９９６年９月２４日）；５，５５９，１０６（１９
９６年９月２４日）；５，５３２，２３６（１９９６年
７月２日）；５，５２７，８１０（１９９６年６月１８
日）；５，５２１，１７４（１９９６年５月２８日）；
５，５１９，０１９（１９９６年５月２１日）；５，５
１４，６８０（１９９６年５月７日）；５，６３１，３
７３（１９９７年５月２０日）；５，６２２，９５２
（１９９７年４月２２日）；５，６２０，９７９（１９
９７年４月１５日）；５，５１０，３３８（１９９６年
４月２３日）；５，５０４，０８５（１９９６年４月２
日）；５，４７５，００８（１９９５年１２月１２
日）；５，４４６，０５１（１９９５年８月２９日）；
５，４２６，１０６（１９９５年６月２０日）；５，４
２０，１５５（１９９５年５月３０日）；５，４０７，
９３５（１９９５年４月１８日）；５，３９９，６９６
（１９９５年３月２１日）；５，３９５，８２７（１９
９５年３月７日）；５，３７６，７４８（１９９４年１
２月２７日）；５，３６４，８７６（１９９４年１１月
１５日）；５，３５６，９０２（１９９４年１０月１８
日）；５，３４２，９４６（１９９４年８月３０日）；
５，２６８，３７８（１９９３年１２月７日）；および
５，２５２，５８４（１９９３年１２月１２日）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題および解決手段】本発明
は、哺乳動物、たとえばヒトにおいてドーパミンアゴニ
スト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、
該哺乳動物に、ジスキネジーの処置に有効な量のＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関
する。
は、哺乳動物、たとえばヒトにおいてドーパミンアゴニ
スト療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、
該哺乳動物に、ジスキネジーの処置に有効な量のＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関
する。
【０００６】上記方法の具体的態様において、ドーパミ
ンアゴニスト療法は、Ｌ−ドーパまたは末梢ドーパデカ
ルボキシラーゼ阻害薬、たとえばカルビドーパ（ｃａｒ
ｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚ
ｉｄｅ）と組み合わせたＬ−ドーパを投与することを含
む療法である。
ンアゴニスト療法は、Ｌ−ドーパまたは末梢ドーパデカ
ルボキシラーゼ阻害薬、たとえばカルビドーパ（ｃａｒ
ｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚ
ｉｄｅ）と組み合わせたＬ−ドーパを投与することを含
む療法である。
【０００７】上記方法の他の具体的態様において、ＡＭ
ＰＡ受容体アンタゴニストは３−（２−クロロフェニ
ル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オンまたはその薬剤学的に許容できる塩で
ある。
ＰＡ受容体アンタゴニストは３−（２−クロロフェニ
ル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オンまたはその薬剤学的に許容できる塩で
ある。
【０００８】本発明はまた、哺乳動物、たとえばヒトに
おいてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを
処置する方法であって、該哺乳動物に、ＡＭＰＡ受容体
に拮抗するのに有効な量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニス
トを投与することを含む方法に関する。
おいてドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを
処置する方法であって、該哺乳動物に、ＡＭＰＡ受容体
に拮抗するのに有効な量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニス
トを投与することを含む方法に関する。
【０００９】本明細書中で用いる“処置する”という用
語は、別途指示しない限り、この用語を適用する障害も
しくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１も
しくはそれ以上の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻
止し、または予防することを意味する。本明細書中で用
いる“処置”という用語は、処置する行為を意味し、
“処置する”は上記に定義したとおりである。
語は、別途指示しない限り、この用語を適用する障害も
しくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１も
しくはそれ以上の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻
止し、または予防することを意味する。本明細書中で用
いる“処置”という用語は、処置する行為を意味し、
“処置する”は上記に定義したとおりである。
【００１０】本明細書中で用いる“ジスキネジー”とい
う用語は、別途指示しない限り、異常な、または制御で
きない、いかなる運動をも意味し、これには舞踏病、振
せん、バリスム、ジストニー、アテトーシス、ミオクロ
ーヌスおよびチックが含まれるが、これらに限定されな
い。
う用語は、別途指示しない限り、異常な、または制御で
きない、いかなる運動をも意味し、これには舞踏病、振
せん、バリスム、ジストニー、アテトーシス、ミオクロ
ーヌスおよびチックが含まれるが、これらに限定されな
い。
【００１１】本明細書中で用いる“ドーパミンアゴニス
ト療法”という用語は、別途指示しない限り、ドーパミ
ン受容体刺激を高めるいかなる療法をも意味し、これに
はドーパミン受容体を直接に刺激する療法（たとえばブ
ロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、お
よびドーパミン量を増加させる療法（たとえばＬ−ドー
パ、またはドーパミン代謝を阻害する薬物）が含まれる
が、これらに限定されない。ドーパミンアゴニスト療法
には、以下の薬物１種もしくはそれ以上を投与すること
を含む療法が含まれるが、これらに限定されない：Ｌ−
ドーパ、Ｌ−ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬（たとえ
ばカルビドーパまたはベンセラジド）と組み合わせたＬ
−ドーパ、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチ
ン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｒｙｐｔｉｎｅ）、エチ
スレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、ＡＦ−１
４、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄｅ）、ペルゴリド（ｐ
ｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ピリベジル（ｐｉｒｉｂｅｄｉ
ｌ）、ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、たとえばＡ−
６８９３９、Ａ−７７６３６、ジヒドレキシン（ｄｉｈ
ｙｄｒｏｒｅｘｉｎｅ）およびＳＫＦ−３８３９３；ド
ーパミンＤ２受容体アゴニスト、たとえばカルベルゴリ
ン（ｃａｒｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、リスリド（ｌｉｓｕ
ｒｉｄｅ）、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド（ｎａｘａｇ
ｏｌｉｄｅ）、ＰＤ−１１８４４０、プラミペキソール
（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、キンピロール（ｑｕｉｎ
ｐｉｒｏｌｅ）およびロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏ
ｌｅ）；ドーパミン／β−アドレナリン性受容体アゴニ
スト、たとえばＤＰＤＭＳおよびドーペキサミン（ｄｏ
ｐｅｘａｍｉｎｅ）；ドーパミン／５−ＨＴ取込み阻害
薬／５−ＨＴ−１Ａアゴニスト、たとえばロキシンドー
ル（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）；ドーパミン／オピエート受
容体アゴニスト、たとえばＮＩＨ−１０４９４；α２−
アドレナリン性アンタゴニスト／ドーパミンアゴニス
ト、たとえばテルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）；α２
−アドレナリン性アンタゴニスト／ドーパミンＤ２アゴ
ニスト、たとえばエルゴリン（ｅｒｇｏｌｉｎｅ）類お
よびタリペキソール（ｔａｌｉｐｅｘｏｌｅ）；ドーパ
ミン取込み阻害薬、たとえばＧＢＲ−１２９０９、ＧＢ
Ｒ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９５およびＮＳ−２
１４１；モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害薬、たとえば
セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、Ｎ−（２−ブチ
ル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１
３３、エルゴット誘導体、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍ
ｉｄｅ）、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４０およ
びモフェギリン（ｍｏｆｅｇｉｌｉｎｅ）；ならびにＣ
ＯＭＴ阻害薬、たとえばＣＧＰ−２８０１４、エンタカ
ポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）およびトルカポン（ｔｏ
ｌｃａｐｏｎｅ）。本発明において述べるドーパミンア
ゴニスト療法は、中枢神経系の障害、たとえばパーキン
ソン病の処置に用いられるが、これに限定されない。
ト療法”という用語は、別途指示しない限り、ドーパミ
ン受容体刺激を高めるいかなる療法をも意味し、これに
はドーパミン受容体を直接に刺激する療法（たとえばブ
ロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、お
よびドーパミン量を増加させる療法（たとえばＬ−ドー
パ、またはドーパミン代謝を阻害する薬物）が含まれる
が、これらに限定されない。ドーパミンアゴニスト療法
には、以下の薬物１種もしくはそれ以上を投与すること
を含む療法が含まれるが、これらに限定されない：Ｌ−
ドーパ、Ｌ−ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬（たとえ
ばカルビドーパまたはベンセラジド）と組み合わせたＬ
−ドーパ、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチ
ン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｒｙｐｔｉｎｅ）、エチ
スレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、ＡＦ−１
４、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄｅ）、ペルゴリド（ｐ
ｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ピリベジル（ｐｉｒｉｂｅｄｉ
ｌ）、ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、たとえばＡ−
６８９３９、Ａ−７７６３６、ジヒドレキシン（ｄｉｈ
ｙｄｒｏｒｅｘｉｎｅ）およびＳＫＦ−３８３９３；ド
ーパミンＤ２受容体アゴニスト、たとえばカルベルゴリ
ン（ｃａｒｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、リスリド（ｌｉｓｕ
ｒｉｄｅ）、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド（ｎａｘａｇ
ｏｌｉｄｅ）、ＰＤ−１１８４４０、プラミペキソール
（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、キンピロール（ｑｕｉｎ
ｐｉｒｏｌｅ）およびロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏ
ｌｅ）；ドーパミン／β−アドレナリン性受容体アゴニ
スト、たとえばＤＰＤＭＳおよびドーペキサミン（ｄｏ
ｐｅｘａｍｉｎｅ）；ドーパミン／５−ＨＴ取込み阻害
薬／５−ＨＴ−１Ａアゴニスト、たとえばロキシンドー
ル（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）；ドーパミン／オピエート受
容体アゴニスト、たとえばＮＩＨ−１０４９４；α２−
アドレナリン性アンタゴニスト／ドーパミンアゴニス
ト、たとえばテルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）；α２
−アドレナリン性アンタゴニスト／ドーパミンＤ２アゴ
ニスト、たとえばエルゴリン（ｅｒｇｏｌｉｎｅ）類お
よびタリペキソール（ｔａｌｉｐｅｘｏｌｅ）；ドーパ
ミン取込み阻害薬、たとえばＧＢＲ−１２９０９、ＧＢ
Ｒ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９５およびＮＳ−２
１４１；モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害薬、たとえば
セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、Ｎ−（２−ブチ
ル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１
３３、エルゴット誘導体、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍ
ｉｄｅ）、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４０およ
びモフェギリン（ｍｏｆｅｇｉｌｉｎｅ）；ならびにＣ
ＯＭＴ阻害薬、たとえばＣＧＰ−２８０１４、エンタカ
ポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）およびトルカポン（ｔｏ
ｌｃａｐｏｎｅ）。本発明において述べるドーパミンア
ゴニスト療法は、中枢神経系の障害、たとえばパーキン
ソン病の処置に用いられるが、これに限定されない。
【００１２】本明細書中で用いる“ドーパミンアゴニス
ト療法に伴うジスキネジー”という用語または句は、別
途指示しない限り、ドーパミンアゴニスト療法に付随す
るか、もしくはその途中にみられる、またはドーパミン
アゴニスト療法が原因で起きるか、この療法に関連する
か、もしくはこの療法により悪化する、いかなるジスキ
ネジーをも意味する。ここでジスキネジーおよびドーパ
ミンアゴニスト療法は前記に定義したとおりである。
ト療法に伴うジスキネジー”という用語または句は、別
途指示しない限り、ドーパミンアゴニスト療法に付随す
るか、もしくはその途中にみられる、またはドーパミン
アゴニスト療法が原因で起きるか、この療法に関連する
か、もしくはこの療法により悪化する、いかなるジスキ
ネジーをも意味する。ここでジスキネジーおよびドーパ
ミンアゴニスト療法は前記に定義したとおりである。
【００１３】本発明方法は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニ
ストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の使用にも関す
る。前記ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの薬剤学的に許
容できる酸付加塩を製造するために用いられる酸は、以
下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるア
ニオンを含有する塩類を形成する酸である：たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸
水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］。
ストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の使用にも関す
る。前記ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの薬剤学的に許
容できる酸付加塩を製造するために用いられる酸は、以
下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるア
ニオンを含有する塩類を形成する酸である：たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸
水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］。
【００１４】本発明は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト
の塩基付加塩の使用にも関する。酸性である前記ＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる塩基塩
を製造する物質として使用できる塩基は、それらの化合
物と無毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような無
毒性塩基塩には、薬理学的に許容できるカチオン、たと
えばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナ
トリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば
カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムから誘
導されるもの、または水溶性アミン、たとえばＮ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）の付加塩、および低級アル
カノールアンモニウム塩、その他の薬剤学的に許容でき
る有機アミンの塩基塩が含まれるが、それらに限定され
ない：発明の詳細な記述 本発明方法は当業者が容易に実施できる。本発明方法
は、その最も広い範囲においては、ドーパミンアゴニス
ト療法に伴うジスキネジーを処置するための、いかなる
ＡＭＰＡアンタゴニストの使用をも含む。当業者には、
前記に挙げた米国特許中に述べられたＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニストを含めた各種ＡＭＰＡ受容体アンタゴニス
トが知られている。
の塩基付加塩の使用にも関する。酸性である前記ＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニストの薬剤学的に許容できる塩基塩
を製造する物質として使用できる塩基は、それらの化合
物と無毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような無
毒性塩基塩には、薬理学的に許容できるカチオン、たと
えばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナ
トリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば
カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムから誘
導されるもの、または水溶性アミン、たとえばＮ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）の付加塩、および低級アル
カノールアンモニウム塩、その他の薬剤学的に許容でき
る有機アミンの塩基塩が含まれるが、それらに限定され
ない：発明の詳細な記述 本発明方法は当業者が容易に実施できる。本発明方法
は、その最も広い範囲においては、ドーパミンアゴニス
ト療法に伴うジスキネジーを処置するための、いかなる
ＡＭＰＡアンタゴニストの使用をも含む。当業者には、
前記に挙げた米国特許中に述べられたＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニストを含めた各種ＡＭＰＡ受容体アンタゴニス
トが知られている。
【００１５】本発明の具体的態様において本方法は、３
−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチル
アミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−
フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンまたはその薬剤
学的に許容できる塩を、哺乳動物にドーパミンアゴニス
ト療法に伴うジスキネジーの処置のために投与すること
を含む。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであるこの化合
物は、以下の記載に従って製造できる。
−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチル
アミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−
フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンまたはその薬剤
学的に許容できる塩を、哺乳動物にドーパミンアゴニス
ト療法に伴うジスキネジーの処置のために投与すること
を含む。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであるこの化合
物は、以下の記載に従って製造できる。
【００１６】３−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（６−ジエチルアミノメチル−ピリ ジン−２−イル）−
ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 方法Ａ ６−フルオロ−２−メチルキノキサリン−４−オン 氷酢酸２００ｍＬおよび無水酢酸２０ｍＬ中における２
−ニトロ−５−フルオロ安息香酸１２．９５ｇ（７０．
０ｍｍｏｌ）の溶液を、初期圧力５４．５ｐｓｉにおい
てカーボン上１０％パラジウム０．６２５ｇで処理して
還元した。２時間後に水素の取込みが終了した。触媒を
ろ過により分離し、ろ液を２時間加熱還流した。この時
点でＴＬＣ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）は反応が
完了したことを示した。反応混合物を蒸発させて半結晶
質素材を得た。これを最小量の２−プロパノール中で破
砕し、氷浴中で１時間撹拌した。この結晶質固体をろ過
により分離し、最小量の冷２−プロパノールで洗浄し、
風乾して、目的生成物５．７９ｇ（４６％）を褐色固体
として得た。融点１２７．５〜１２８．５℃。
（６−ジエチルアミノメチル−ピリ ジン−２−イル）−
ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 方法Ａ ６−フルオロ−２−メチルキノキサリン−４−オン 氷酢酸２００ｍＬおよび無水酢酸２０ｍＬ中における２
−ニトロ−５−フルオロ安息香酸１２．９５ｇ（７０．
０ｍｍｏｌ）の溶液を、初期圧力５４．５ｐｓｉにおい
てカーボン上１０％パラジウム０．６２５ｇで処理して
還元した。２時間後に水素の取込みが終了した。触媒を
ろ過により分離し、ろ液を２時間加熱還流した。この時
点でＴＬＣ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）は反応が
完了したことを示した。反応混合物を蒸発させて半結晶
質素材を得た。これを最小量の２−プロパノール中で破
砕し、氷浴中で１時間撹拌した。この結晶質固体をろ過
により分離し、最小量の冷２−プロパノールで洗浄し、
風乾して、目的生成物５．７９ｇ（４６％）を褐色固体
として得た。融点１２７．５〜１２８．５℃。
【００１７】５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸の合
成については、Ｓｌｏｔｈｏｕｗｅｒ，Ｊ．Ｈ．，Ｒｅ
ｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，３３，
３３６（１９１４）に記載されている。
成については、Ｓｌｏｔｈｏｕｗｅｒ，Ｊ．Ｈ．，Ｒｅ
ｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，３３，
３３６（１９１４）に記載されている。
【００１８】方法Ｂ ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチ
ル−４（３Ｈ）− キナゾリノン 氷酢酸約２０ｍＬ中における６−フルオロ−２−メチル
キノキサリン−４−オン２．５０ｇ（１４．０ｍｍｏ
ｌ）および２−クロロアニリン１．９６ｇ（１５．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に６時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物から大部分の溶媒を蒸発させ、
残留物をエタノールに装入し、冷蔵した。冷蔵庫内に６
日おいた後、生じた結晶を濾過し、最小量の冷エタノー
ルで洗浄し、風乾して、生成物１．７９ｇ（４４％）を
得た。融点１３７〜１３８℃。
ル−４（３Ｈ）− キナゾリノン 氷酢酸約２０ｍＬ中における６−フルオロ−２−メチル
キノキサリン−４−オン２．５０ｇ（１４．０ｍｍｏ
ｌ）および２−クロロアニリン１．９６ｇ（１５．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に６時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物から大部分の溶媒を蒸発させ、
残留物をエタノールに装入し、冷蔵した。冷蔵庫内に６
日おいた後、生じた結晶を濾過し、最小量の冷エタノー
ルで洗浄し、風乾して、生成物１．７９ｇ（４４％）を
得た。融点１３７〜１３８℃。
【００１９】方法Ｃ ６−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオ
ロ−４−オキソ−３，４ −ジヒドロ−キナゾリン−２−
イル］−ビニル｝−ピリジン−２− カルボアルデヒド 触媒量（約１００ｍｇ）の無水塩化亜鉛を、ジオキサン
２０〜２５ｍＬおよび無水酢酸１．０ｍＬ中における３
−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン５７６ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）および２，６−ピリジンジカルボキシアルデヒド２
７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混
合物を窒素雰囲気下に、出発物質が消費されたことをＴ
ＬＣが示すまで３時間、加熱還流した。冷却した反応混
合物を水に注入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥
させ、脱色用カーボンで処理し、ろ過し、溶媒を除去し
て、目的生成物を得た。これを２：１ エーテル／ペン
タンに装入し、結晶をろ過して、生成物２２６ｍｇ（３
３％）を得た。融点２４７〜２４８℃。
ロ−４−オキソ−３，４ −ジヒドロ−キナゾリン−２−
イル］−ビニル｝−ピリジン−２− カルボアルデヒド 触媒量（約１００ｍｇ）の無水塩化亜鉛を、ジオキサン
２０〜２５ｍＬおよび無水酢酸１．０ｍＬ中における３
−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン５７６ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）および２，６−ピリジンジカルボキシアルデヒド２
７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混
合物を窒素雰囲気下に、出発物質が消費されたことをＴ
ＬＣが示すまで３時間、加熱還流した。冷却した反応混
合物を水に注入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥
させ、脱色用カーボンで処理し、ろ過し、溶媒を除去し
て、目的生成物を得た。これを２：１ エーテル／ペン
タンに装入し、結晶をろ過して、生成物２２６ｍｇ（３
３％）を得た。融点２４７〜２４８℃。
【００２０】ピリジン−２，６−ジカルボキシアルデヒ
ドの合成については、Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６１５（１
９６６）に記載されている。
ドの合成については、Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６１５（１
９６６）に記載されている。
【００２１】方法Ｄ ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチ
ルアミノメチル−ピリ ジン−２−イル）−ビニル］−６
−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 塩化メチレン１０ｍＬ中における６−｛２−［３−（２
−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピ
リジン−２−カルボアルデヒド６５ｍｇ（０．１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下にジエチルアミン
３滴およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド７３
ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時
間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を希塩酸とエー
テルの間で分配し、３０分間撹拌した。エーテル層を分
離し、水層をエーテルで再抽出し、エーテル抽出液を捨
てた。酸性水溶液を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１
４に調整し（氷浴冷却）、次いでエーテルで２回抽出し
た。エーテル抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。メシラート塩
形成を１回行った後、この再処理した遊離塩基を酢酸エ
チル中において、少量の酢酸エチルに溶解したマレイン
酸７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られ
た溶液から生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し
て、モノマレイン酸塩２２ｍｇ（２４％）を得た。融点
１７０．５〜１７１．５℃。
ルアミノメチル−ピリ ジン−２−イル）−ビニル］−６
−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 塩化メチレン１０ｍＬ中における６−｛２−［３−（２
−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピ
リジン−２−カルボアルデヒド６５ｍｇ（０．１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下にジエチルアミン
３滴およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド７３
ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時
間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を希塩酸とエー
テルの間で分配し、３０分間撹拌した。エーテル層を分
離し、水層をエーテルで再抽出し、エーテル抽出液を捨
てた。酸性水溶液を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１
４に調整し（氷浴冷却）、次いでエーテルで２回抽出し
た。エーテル抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。メシラート塩
形成を１回行った後、この再処理した遊離塩基を酢酸エ
チル中において、少量の酢酸エチルに溶解したマレイン
酸７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られ
た溶液から生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し
て、モノマレイン酸塩２２ｍｇ（２４％）を得た。融点
１７０．５〜１７１．５℃。
【００２２】本発明に用いる塩基性のＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニストは、種々の無機酸および有機酸と多様な塩
類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するため
には薬剤学的に許容できるものでなければならないが、
実際にはそのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを薬剤学的
に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで
これを単にアルカリ試薬で遊離塩基化合物に戻し、続い
てこの遊離塩基を薬剤学的に許容できる酸付加塩に変換
することがしばしば望ましい。本発明方法の塩基性化合
物の酸付加塩は、その塩基性化合物を実質的に当量の選
ばれた鉱酸または有機酸で、水性溶媒または適した有機
溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において
処理して固体塩を得ることにより、容易に製造される。
ンタゴニストは、種々の無機酸および有機酸と多様な塩
類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するため
には薬剤学的に許容できるものでなければならないが、
実際にはそのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを薬剤学的
に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで
これを単にアルカリ試薬で遊離塩基化合物に戻し、続い
てこの遊離塩基を薬剤学的に許容できる酸付加塩に変換
することがしばしば望ましい。本発明方法の塩基性化合
物の酸付加塩は、その塩基性化合物を実質的に当量の選
ばれた鉱酸または有機酸で、水性溶媒または適した有機
溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において
処理して固体塩を得ることにより、容易に製造される。
【００２３】本発明に用いるＡＭＰＡ受容体アンタゴニ
ストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の製造に用いる酸
は、以下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容で
きるアニオンを含有する塩類を形成する酸である：たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すな
わち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート）］。
ストの薬剤学的に許容できる酸付加塩の製造に用いる酸
は、以下の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容で
きるアニオンを含有する塩類を形成する酸である：たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すな
わち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート）］。
【００２４】本発明に用いる酸性のＡＭＰＡ受容体アン
タゴニストは、薬理学的に許容できる種々のカチオンと
塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカ
リ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム
塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類は、すべ
て常法により製造される。本発明の薬剤学的に許容でき
る塩基塩を製造する物質として用いられる塩基は、本発
明に用いる酸性のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと無毒
性の塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基
塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグ
ネシウムなど薬理学的に許容できるカチオンから誘導さ
れるものが含まれる。これらの塩類は、対応する酸性化
合物を薬理学的に許容できる目的カチオンを含有する水
溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧
下で蒸発乾固することによって、容易に製造できる。あ
るいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と
目的とするアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで
得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによって
も製造できる。いずれの場合も、目的とする最終生成物
の最大生成物収率となる反応完結を保証するために、化
学量論的量の物質を用いることが好ましい。
タゴニストは、薬理学的に許容できる種々のカチオンと
塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカ
リ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム
塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類は、すべ
て常法により製造される。本発明の薬剤学的に許容でき
る塩基塩を製造する物質として用いられる塩基は、本発
明に用いる酸性のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと無毒
性の塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基
塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグ
ネシウムなど薬理学的に許容できるカチオンから誘導さ
れるものが含まれる。これらの塩類は、対応する酸性化
合物を薬理学的に許容できる目的カチオンを含有する水
溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧
下で蒸発乾固することによって、容易に製造できる。あ
るいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と
目的とするアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで
得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによって
も製造できる。いずれの場合も、目的とする最終生成物
の最大生成物収率となる反応完結を保証するために、化
学量論的量の物質を用いることが好ましい。
【００２５】本発明においてＡＭＰＡ受容体との拮抗に
用いる化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当業
者に慣用される方法で測定できる。その化合物の活性を
測定するための１方法は、ニューロンへのＡＭＰＡ受容
体活性化誘発性−45Ｃａ2+取込みの遮断によるものであ
る。ニューロンへのＡＭＰＡ受容体活性化誘発性−45Ｃ
ａ2+取込みの遮断を測定するための具体的方法を、以下
に記載する。
用いる化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当業
者に慣用される方法で測定できる。その化合物の活性を
測定するための１方法は、ニューロンへのＡＭＰＡ受容
体活性化誘発性−45Ｃａ2+取込みの遮断によるものであ
る。ニューロンへのＡＭＰＡ受容体活性化誘発性−45Ｃ
ａ2+取込みの遮断を測定するための具体的方法を、以下
に記載する。
【００２６】ニューロンの初代培養 ラット小脳顆粒ニューロンの初代培養物を、Ｐａｒｋ
ｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔ
ｉ，Ｎ． ａｎｄ Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，培養ラッ
ト小脳顆粒細胞におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸受容体仲介−細胞質ゾルカルシウム増加の調節，Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）の記
載に従って調製する。この方法に従って、８日齢ＣＤラ
ットの小脳を摘出し、１ｍｍ片に細断し、０．１％トリ
プシンを含有する、カルシウム−マグネシウムを含有し
ないタイロード液中において、３７℃で１５分間インキ
ュベートする。次いでこの組織を、小径パスツールピペ
ットで摩砕処理する。この細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リ
シンコーティングした９６ウェル組織培養プレートに、
ウェル当たり１０5個接種する。培地は、アール塩類
（Ｅａｒｌｅ’ｓ ｓａｌｔｓ）、１０％の熱不活性化
したウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、２１ｍＭ
のグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０
０Ｕ／ｍｌ）および２５ｍＭのＫＣｌを含有する最小必
須培地（ＭＥＭ）からなる。２４時間後、細胞分裂を阻
止するために１０μＭシトシンアラビノシドを含有する
新鮮な培地と培地交換する。６〜８日後に培養物を使用
する。
ｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔ
ｉ，Ｎ． ａｎｄ Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，培養ラッ
ト小脳顆粒細胞におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸受容体仲介−細胞質ゾルカルシウム増加の調節，Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）の記
載に従って調製する。この方法に従って、８日齢ＣＤラ
ットの小脳を摘出し、１ｍｍ片に細断し、０．１％トリ
プシンを含有する、カルシウム−マグネシウムを含有し
ないタイロード液中において、３７℃で１５分間インキ
ュベートする。次いでこの組織を、小径パスツールピペ
ットで摩砕処理する。この細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リ
シンコーティングした９６ウェル組織培養プレートに、
ウェル当たり１０5個接種する。培地は、アール塩類
（Ｅａｒｌｅ’ｓ ｓａｌｔｓ）、１０％の熱不活性化
したウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、２１ｍＭ
のグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０
０Ｕ／ｍｌ）および２５ｍＭのＫＣｌを含有する最小必
須培地（ＭＥＭ）からなる。２４時間後、細胞分裂を阻
止するために１０μＭシトシンアラビノシドを含有する
新鮮な培地と培地交換する。６〜８日後に培養物を使用
する。
【００２７】ＡＭＰＡ受容体活性化により誘発された45
Ｃａ2+取込み 薬物がＡＭＰＡ受容体活性化により誘発された45Ｃａ2+
取込みに及ぼす影響は、前記に従って調製したラット小
脳顆粒細胞培養物において測定できる。９６ウェルプレ
ート中の培養物を、無血清培地中で約３時間、次いで
０．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭグリシンおよび薬物（最
終濃度の２倍）を含有する無Ｍｇ2+−平衡塩類溶液（ｍ
Ｍで：１２０ ＮａＣｌ，５ ＫＣｌ，０．３３ Ｎａ
Ｈ2ＰＯ4，１．８ＣａＣｌ2，２２．０グルコースおよ
び１０．０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中で１０分間、
プレインキュベートする。ＡＭＰＡ受容体アゴニストで
あるカイニン酸１００μＭおよび45Ｃａ2+（最終比放射
能２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する等容量の平衡塩類
溶液を速やかに添加することにより、反応を開始する。
２５℃で１０分後、45Ｃａ2+溶液を吸引することにより
反応を停止し、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有するカルシ
ウム無添加の氷冷した平衡塩類溶液で、細胞を５回洗浄
する。次いで０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ１
００中で一夜インキュベートすることにより細胞を溶解
し、次いで溶解物の放射能を測定する。
Ｃａ2+取込み 薬物がＡＭＰＡ受容体活性化により誘発された45Ｃａ2+
取込みに及ぼす影響は、前記に従って調製したラット小
脳顆粒細胞培養物において測定できる。９６ウェルプレ
ート中の培養物を、無血清培地中で約３時間、次いで
０．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭグリシンおよび薬物（最
終濃度の２倍）を含有する無Ｍｇ2+−平衡塩類溶液（ｍ
Ｍで：１２０ ＮａＣｌ，５ ＫＣｌ，０．３３ Ｎａ
Ｈ2ＰＯ4，１．８ＣａＣｌ2，２２．０グルコースおよ
び１０．０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中で１０分間、
プレインキュベートする。ＡＭＰＡ受容体アゴニストで
あるカイニン酸１００μＭおよび45Ｃａ2+（最終比放射
能２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する等容量の平衡塩類
溶液を速やかに添加することにより、反応を開始する。
２５℃で１０分後、45Ｃａ2+溶液を吸引することにより
反応を停止し、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有するカルシ
ウム無添加の氷冷した平衡塩類溶液で、細胞を５回洗浄
する。次いで０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ１
００中で一夜インキュベートすることにより細胞を溶解
し、次いで溶解物の放射能を測定する。
【００２８】ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネ
ジーのインビボモデル パーキンソン病を処置する際のドーパミンアゴニスト療
法に伴うジスキネジーの処置における、ＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストの効力を評価するために、以下の方法を
採用できる。高齢の雌アカゲザルを、以下によりパーキ
ンソン病にする。それぞれのサルに、まず０．４ｍｇ／
ｋｇのＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン）を、右頸動脈から注入
する。３〜６週間に挙動を評価して安定一側性欠落（ｕ
ｎｉｌａｔｅｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔ）を示すと判定さ
れた後、これらの動物に２回目のＭＰＴＰ注入を左頸動
脈から行う。このプロトコールにより病変を起したサル
は、Ｌ−ドーパおよびアポモルフィンに応答する安定二
側性欠落を生じることが示されている。サルがパーキン
ソン病になった時点で、サルを約３〜６週間にわたる１
日２回のＰＨＮＯ（（＋）−４−プロピル−９−ヒドロ
キシナフトキサジン）（ドーパミンアゴニスト）皮下注
射により、ジスキネジーを誘発する。ＰＨＮＯ注射の３
０分後、およびその後３０分ごとに１２０分間（５回の
測定）、以下の点を考慮してジスキネジーを評価する：
ジスキネジーのタイプ（舞踏病、ジストニー）；程度
（０＝なし；１＝軽度；２＝中程度；３＝重度）；およ
び局所所見（腕、足、体幹、全身）。全得点（０〜３）
を５回の測定につき平均する。コードを付けたビデオテ
ープから盲検法により採点を行う。次いでＡＭＰＡ受容
体アンタゴニストをドーパミンアゴニストと一緒に０．
０５〜１ｍｇ／ｋｇの量で投与する。
ジーのインビボモデル パーキンソン病を処置する際のドーパミンアゴニスト療
法に伴うジスキネジーの処置における、ＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストの効力を評価するために、以下の方法を
採用できる。高齢の雌アカゲザルを、以下によりパーキ
ンソン病にする。それぞれのサルに、まず０．４ｍｇ／
ｋｇのＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン）を、右頸動脈から注入
する。３〜６週間に挙動を評価して安定一側性欠落（ｕ
ｎｉｌａｔｅｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔ）を示すと判定さ
れた後、これらの動物に２回目のＭＰＴＰ注入を左頸動
脈から行う。このプロトコールにより病変を起したサル
は、Ｌ−ドーパおよびアポモルフィンに応答する安定二
側性欠落を生じることが示されている。サルがパーキン
ソン病になった時点で、サルを約３〜６週間にわたる１
日２回のＰＨＮＯ（（＋）−４−プロピル−９−ヒドロ
キシナフトキサジン）（ドーパミンアゴニスト）皮下注
射により、ジスキネジーを誘発する。ＰＨＮＯ注射の３
０分後、およびその後３０分ごとに１２０分間（５回の
測定）、以下の点を考慮してジスキネジーを評価する：
ジスキネジーのタイプ（舞踏病、ジストニー）；程度
（０＝なし；１＝軽度；２＝中程度；３＝重度）；およ
び局所所見（腕、足、体幹、全身）。全得点（０〜３）
を５回の測定につき平均する。コードを付けたビデオテ
ープから盲検法により採点を行う。次いでＡＭＰＡ受容
体アンタゴニストをドーパミンアゴニストと一緒に０．
０５〜１ｍｇ／ｋｇの量で投与する。
【００２９】本発明方法に用いる薬剤組成物は、当業者
に周知の方法で調製できる。本発明方法に用いるＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニスト（以下、“有効化合物”）を含
有する薬剤組成物は、たとえば薬剤学的に許容できる１
種またはそれ以上のキャリヤーを用いて、常法により配
合できる。たとえば有効化合物を経口、口内、鼻内、非
経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（た
とえばパッチ剤、軟膏剤、クリーム剤またはイオントフ
ォレーシス）、または直腸投与用として、あるいは吸入
または吹入による投与に適した剤形で配合できる。
に周知の方法で調製できる。本発明方法に用いるＡＭＰ
Ａ受容体アンタゴニスト（以下、“有効化合物”）を含
有する薬剤組成物は、たとえば薬剤学的に許容できる１
種またはそれ以上のキャリヤーを用いて、常法により配
合できる。たとえば有効化合物を経口、口内、鼻内、非
経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（た
とえばパッチ剤、軟膏剤、クリーム剤またはイオントフ
ォレーシス）、または直腸投与用として、あるいは吸入
または吹入による投与に適した剤形で配合できる。
【００３０】経口投与用としては、薬剤組成物は薬剤学
的に許容できる下記の賦形剤を用いて常法により調製さ
れた、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態をとること
ができる：たとえば結合剤（たとえば予めゲル化したト
ウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば
乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑
沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまた
はシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプンまた
はデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤
（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）。錠剤は当技術分
野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投
与用の液体製剤は、たとえば液剤、シロップ剤または懸
濁液剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水そ
の他の適したベヒクルで再構成するための乾燥製品とし
て供給されてもよい。このような液体製剤は、薬剤学的
に許容できる添加物、たとえば沈殿防止剤（たとえばソ
ルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化し
た食用油脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビ
アゴム）；非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油
性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤
（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、またはソルビン酸）を用いて、常法により調製で
きる。
的に許容できる下記の賦形剤を用いて常法により調製さ
れた、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態をとること
ができる：たとえば結合剤（たとえば予めゲル化したト
ウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば
乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑
沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまた
はシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプンまた
はデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤
（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）。錠剤は当技術分
野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投
与用の液体製剤は、たとえば液剤、シロップ剤または懸
濁液剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水そ
の他の適したベヒクルで再構成するための乾燥製品とし
て供給されてもよい。このような液体製剤は、薬剤学的
に許容できる添加物、たとえば沈殿防止剤（たとえばソ
ルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化し
た食用油脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビ
アゴム）；非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油
性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤
（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、またはソルビン酸）を用いて、常法により調製で
きる。
【００３１】口内投与のためには、薬剤組成物は常法に
より配合された錠剤またはトローチの形態をとることが
できる。
より配合された錠剤またはトローチの形態をとることが
できる。
【００３２】有効化合物は、注射による非経口投与用と
して配合することができ、これには慣用されるカテーテ
ル挿入法または注入が含まれる。注射用配合物は、単位
用量剤形で、たとえばアンプル中または多数回分の容器
中に、防腐剤を添加して供給することができる。これら
の組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液剤、液
剤または乳剤の形態をとることができ、沈殿防止剤、安
定剤および／または分散剤などの配合剤を含有してもよ
い。あるいは有効化合物は、適したベヒクル、たとえば
発熱物質を含有しない無菌水で使用前に再構成するため
の粉末状であってもよい。
して配合することができ、これには慣用されるカテーテ
ル挿入法または注入が含まれる。注射用配合物は、単位
用量剤形で、たとえばアンプル中または多数回分の容器
中に、防腐剤を添加して供給することができる。これら
の組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液剤、液
剤または乳剤の形態をとることができ、沈殿防止剤、安
定剤および／または分散剤などの配合剤を含有してもよ
い。あるいは有効化合物は、適したベヒクル、たとえば
発熱物質を含有しない無菌水で使用前に再構成するため
の粉末状であってもよい。
【００３３】有効化合物は、直腸用組成物、たとえばカ
カオ脂その他のグリセリドなど慣用される坐剤基剤を含
有する坐剤または停留浣腸剤中に配合されてもよい。
カオ脂その他のグリセリドなど慣用される坐剤基剤を含
有する坐剤または停留浣腸剤中に配合されてもよい。
【００３４】鼻内投与または吸入による投与のために
は、液剤または懸濁液剤の形態で、患者が絞り出すか、
または押し出すポンプスプレー容器から、あるいは適し
た噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素その他の適したガスを用いて加圧した容器ま
たはネブライザーから、有効化合物を投与するのが好都
合である。加圧エアゾールの場合、用量単位は計量され
た量を配分する弁を取り付けることにより決定できる。
加圧した容器またはネブライザーに、有効化合物の液剤
または懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器中に
使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえば
ゼラチン製）は、有効化合物と、乳糖またはデンプンな
ど適した粉末基剤との粉末配合物を内包した形態で配合
できる。
は、液剤または懸濁液剤の形態で、患者が絞り出すか、
または押し出すポンプスプレー容器から、あるいは適し
た噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素その他の適したガスを用いて加圧した容器ま
たはネブライザーから、有効化合物を投与するのが好都
合である。加圧エアゾールの場合、用量単位は計量され
た量を配分する弁を取り付けることにより決定できる。
加圧した容器またはネブライザーに、有効化合物の液剤
または懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器中に
使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえば
ゼラチン製）は、有効化合物と、乳糖またはデンプンな
ど適した粉末基剤との粉末配合物を内包した形態で配合
できる。
【００３５】本発明方法において、処置を必要とする平
均的成人に経口、非経口または口内投与するために用い
るものとして提示される有効化合物の用量は、１回につ
き有効成分０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを、たとえば１
日１〜４回である。
均的成人に経口、非経口または口内投与するために用い
るものとして提示される有効化合物の用量は、１回につ
き有効成分０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを、たとえば１
日１〜４回である。
【００３６】平均的成人を処置する際に本発明方法に用
いるエーロゾル配合物は、計量された単位量、すなわち
“一吹き”のエーロゾルが２０〜１０００μｇの有効化
合物を含有するように調整するのが好ましい。エーロゾ
ルによる全１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇであろう。
投与は１日数回、たとえば２、３、４または８回で、た
とえば各回１、２または３単位量であってよい。
いるエーロゾル配合物は、計量された単位量、すなわち
“一吹き”のエーロゾルが２０〜１０００μｇの有効化
合物を含有するように調整するのが好ましい。エーロゾ
ルによる全１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇであろう。
投与は１日数回、たとえば２、３、４または８回で、た
とえば各回１、２または３単位量であってよい。
【００３７】経皮投与のためには組成物は、たとえば米
国特許第５，００４，６１０および５，３６４，６３０
号（それぞれ１９９１年４月２日および１９９４年１２
月１５日発行）に記載の常法により配合されたパッチ、
クリーム剤、軟膏剤またはイオントフォレーシスの形態
をとることができる。
国特許第５，００４，６１０および５，３６４，６３０
号（それぞれ１９９１年４月２日および１９９４年１２
月１５日発行）に記載の常法により配合されたパッチ、
クリーム剤、軟膏剤またはイオントフォレーシスの形態
をとることができる。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は本発明の説明のために記載す
る。この実施例は、発明の範囲を制限するためのもので
はない。
る。この実施例は、発明の範囲を制限するためのもので
はない。
【００３９】実施例１ サルの頸動脈に、ドーパミンニューロン毒素のＭＰＴＰ
を注射してパーキンソン症状を誘発した。一頭のサルに
はＬ−ＤＯＰＡの継続投与に続き選択的Ｄ２アゴニスト
のＰＨＮＯを投与して、舞踏病性およびジストニー性の
ジスキネジーを生じさせた。3-(2-クロロフェニル)-2-
[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]
-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン（０．３mg／kg皮下
投与）は、ドーパミンアゴニストにより誘発された舞踏
病性ジスキネジーを８０％抑制した。別のサル（ＭＰＴ
Ｐ処理または未処理）では、3-(2-クロロフェニル)-2-
[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]
-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン（０．３mg／kg皮下
投与）による挙動の変化は認められなかった。
を注射してパーキンソン症状を誘発した。一頭のサルに
はＬ−ＤＯＰＡの継続投与に続き選択的Ｄ２アゴニスト
のＰＨＮＯを投与して、舞踏病性およびジストニー性の
ジスキネジーを生じさせた。3-(2-クロロフェニル)-2-
[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]
-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン（０．３mg／kg皮下
投与）は、ドーパミンアゴニストにより誘発された舞踏
病性ジスキネジーを８０％抑制した。別のサル（ＭＰＴ
Ｐ処理または未処理）では、3-(2-クロロフェニル)-2-
[2-(6-ジエチルアミノメチルピリジン-2-イル)-ビニル]
-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン（０．３mg／kg皮下
投与）による挙動の変化は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バートランド・レオ・チェナード アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ホエーリング・ドライ ブ ７ (72)発明者 ジョン・ティモシー・グリーナマイアー アメリカ合衆国ジョージア州30342，アト ランタ，ノースイースト，ストヴォール・ ブールヴァード 711 (72)発明者 フランク・サミュエル・メンニティ アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，レイノルズ・ヒル・ロード 10 (72)発明者 ウィラード・マクコーワン・ウェルチ，ジ ュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ピークォット・アベニュー 116
Claims (8)
- 【請求項１】 哺乳動物においてドーパミンアゴニスト
療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺
乳動物に、ジスキネジーの処置に有効な量のＡＭＰＡ受
容体アンタゴニストを投与することを含む方法。 - 【請求項２】 ドーパミンアゴニスト療法が、Ｌ−ドー
パまたは末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬と組み合
わせたＬ−ドーパを投与することを含む療法である、請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬が
カルビドーパまたはベンセラジドである、請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが３−
（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチルア
ミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フ
ルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンまたはその薬剤学
的に許容できる塩である、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 哺乳動物においてドーパミンアゴニスト
療法に伴うジスキネジーを処置する方法であって、該哺
乳動物に、ＡＭＰＡ受容体に拮抗するのに有効な量の、
ＡＭＰＡ受容体に対するアンタゴニストである化合物ま
たはその化合物の薬剤学的に許容できる塩を投与するこ
とを含む方法。 - 【請求項６】 ドーパミンアゴニスト療法が、Ｌ−ドー
パまたは末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬と組み合
わせたＬ−ドーパを投与することを含む療法である、請
求項５記載の方法。 - 【請求項７】 末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害薬が
カルビドーパまたはベンセラジドである、請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】 化合物が３−（２−クロロフェニル）−
２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２
−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン
−４−オンまたはその薬剤学的に許容できる塩である、
請求項５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5796597P | 1997-09-05 | 1997-09-05 | |
| US60/057965 | 1997-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11139991A true JPH11139991A (ja) | 1999-05-25 |
| JP3547624B2 JP3547624B2 (ja) | 2004-07-28 |
Family
ID=22013812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24964498A Expired - Fee Related JP3547624B2 (ja) | 1997-09-05 | 1998-09-03 | ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジーを処置するためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト投与方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010034345A1 (ja) |
| EP (1) | EP0900567A3 (ja) |
| JP (1) | JP3547624B2 (ja) |
| KR (1) | KR100457756B1 (ja) |
| AU (1) | AU8319398A (ja) |
| CA (1) | CA2246560C (ja) |
| HU (1) | HUP9802022A2 (ja) |
| IL (1) | IL125953A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ331636A (ja) |
| TW (1) | TW490304B (ja) |
| ZA (1) | ZA988009B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006109876A1 (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 不随意運動治療剤 |
| JP2007538037A (ja) * | 2004-05-18 | 2007-12-27 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物の新規の使用 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE20005049U1 (de) * | 2000-03-20 | 2000-05-18 | Dewert Antriebs Systemtech | Elektromotorische Antriebseinheit |
| FR2857594B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2005-09-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de piribedil |
| US8475829B2 (en) * | 2006-04-06 | 2013-07-02 | Nupathe Inc. | Implants for the treatment of dopamine associated states |
| AU2007303846B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-03-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4183931A (en) * | 1977-09-08 | 1980-01-15 | Research Corporation | 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones |
| WO1992013535A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
| PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
| CZ295565B6 (cs) * | 1996-05-15 | 2005-08-17 | Pfizer Inc. | 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi |
-
1998
- 1998-08-20 EP EP98306661A patent/EP0900567A3/en not_active Withdrawn
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- 1998-09-02 TW TW087114576A patent/TW490304B/zh active
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