CZ295565B6 - 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ295565B6
CZ295565B6 CZ19983526A CZ352698A CZ295565B6 CZ 295565 B6 CZ295565 B6 CZ 295565B6 CZ 19983526 A CZ19983526 A CZ 19983526A CZ 352698 A CZ352698 A CZ 352698A CZ 295565 B6 CZ295565 B6 CZ 295565B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
fluoro
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19983526A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ352698A3 (cs
Inventor
Mark Leonard Elliott
Willard Mckowan Welch Jr.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ352698A3 publication Critical patent/CZ352698A3/cs
Publication of CZ295565B6 publication Critical patent/CZ295565B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení neurodegenerativních stavů a stavů spojených s traumatem centrální nervové soustavy jako např. mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, svalové křeče, Alzheimerova choroba, migrénová bolest hlavy. Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2,3-disubstituovaných 4(3H)-chinazolinonů, jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení neurodegenerativních stavů a stavů spojených s traumatem centrální nervové soustavy a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antagonisty AMPA. Receptory AMPA jsou podtřídou 15 receptorů glutamátu, identifikované na základě své schopnosti vázat a-amino-3-hydroxy-5methy»isoxazolpropionovou kyselinu (AMPA), což je řadí k postsynaptickým neurotransmiterovým receptorům excitačních aminokyselin.
Role excitačních aminokyselin, jako je kyselina glutamová a kyselina asparagová, jako hlavních 20 mediátorů excitační synaptické transmise v centrálním nervovém systému byla dobře prokázána (Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165, 1981; Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365, 1989; Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25, 1990). Tyto aminokyseliny fungují v synaptické transmisi zejména prostřednictvím receptorů excitačních aminokyselin. Tyto aminokyseliny a jejich receptory se také 25 podílejí na různých jiných fyziologických procesech, jako je ovládání pohybu, dýchání, kardiovaskulární regulace, smyslové vnímání a poznávání.
Receptory excitačních aminokyselin se dělí na dva obecné typy. Receptory, které jsou přímo připojeny k otvorům kationtové kanálů v buněčné membráně neuronů se označují jak „ionotrop30 ní“. Tento typ receptorů se dále dělí na nejméně tři podtypy, které jsou charakterizovány depolarizačními účinky selektivních agonistů N-methyl-D-aspartátu (NMDA), cc-amino-3-hydroxy5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) a kainové kyseliny (KA). Druhým obecným typem je g-protein, neboli druhý k přenašeči vázaný „metabotropní“ receptor excitační aminokyseliny. Tento druhý typ, je-li aktivován agonisty chiskvalátu, ibotenátu nebo trans-l-amino35 cyklopentan-l,3-dikarboxylové kyseliny, vyvolává zvýšenou hydrolýzu fosfoinosoitidu vpostsynaptické buňce. Oba typy receptorů se nezúčastňují pouze mediování normální synaptické transmise podél excitační dráhy, ale podílejí se také na modifikaci synaptického spoje během rozvoje a při změnách výkonnosti synaptické transmise v průběhu celého života (Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508, 1990; McDonald a Johnson, Brain 40 Research Reviews, 15, 41, 1990).
Nadměrná nebo nevhodná stimulace receptorů excitačních aminokyselina vede k poškození nebo úbytku neuronů prostřednictvím mechanismu známého jako excitotoxita. O tomto procesu se má za to, že je mediátorem neuronální degenerace u různých stavů. Vzhledem k medicinálním sou45 vislostem takové neuronální degenerace představuje omezení těchto degenerativních neurologických procesů důležitý cíl.
Bylo zjištěno, že se excitotoxicita excitačních aminokyselin podílí na patofyziologii řady neurologických poruch. Zjistilo se, že se tato excitotoxicita podílí na patofyziologii akutních a chronic50 kých neurodegenerativních stavů, jako je mozková nedostatečnost po srdečních operacích bypass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním 55 alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, poškození zraku
-1 CZ 295565 B6 a retinopathie a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba. Jiné neurologické stavy, které jsou vyvolány glutamátovou dysfunkcí, vyžadují neuromodulaci. Jako příklady těchto jiných stavů je možno uvést svalové křeěe, migrénovou bolest hlavy, inkontinenci moči, psychózu, abstinenci u závislostí (jako alkoholových nebo drogových závislostí včetně opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), opiátovou toleranci, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronickou bolest, konvulse, retinální neuropathii, tinnitus a tarditivní dyskinesi. Použití neuroprotektivního činidla, jako antagonisty receptoru AMPA, je považováno za užitečné při léčbě těchto chorob a/nebo snižování rozsahu neurologických poškození spojených s těmito chorobami. Antagonisty EAA jsou rovněž užitečné jako analgetická činidla.
Několik studií ukázalo, že antagonisté receptoru AMPA vykazují neuroprotektivní účinek v modelech ložiskové a globální ischemie. O kompetitivním antagonistovi receptoru AMPA NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]chinoxalinu se uvádí, že je účinný při prevenci globálního a ložiskového ischemického poškození (Shaerdown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchán et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); Le Peillet et all, Brain Research, 571, 115 (1992)). Ukázalo se, že nekompetitivní antagonista receptoru AMPA gKYI 52466 je účinným neuroprotektivním činidlem v modelu globální ischemie u potkanů (Le Peillett et al., Brain Research, 571, 115 (1992)). Tyto studie silně nasvědčují tomu, že opožděná degenerace neuronů u mozkové ischemie zahrnuje glutamátovou excitotoxicitu mediovanou alespoň zčásti aktivací receptoru AMPA. Antagonisté receptoru AMPA se tedy mohou osvědčit jako užitečná neuroprotektivní činidla a zlepšit neurologické důsledky mozkové ischemie člověka.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/19346 jsou popsány určité 2-sulfonamidochinazolin-
2,4-diony. Od těchto sloučenin se sloučeniny podle vynálezu liší tím, žena chinazolinovém jádře obsahují jen jednu karbonylskupinu. Kromě toho neobsahují nárokované sloučeniny sulfonamidoskupinu, jako substituent na chinazolinovém atom dusíku.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/13535 jsou popsány sloučeniny obsahující Ci_5alkylový substituent v poloze 2, tj. na uhlíku, který leží mezi dvěma dusíkovými atomy. Sloučeniny podle vynálezu jsou naproti tomu chinazolinony, které v poloze 2 obsahují 2-arylethylový (nebo 2-arylvinylový) nebo 2-heteroarylethylový (nebo 2-arylvinylový) substituent.
V patentu US 3 558 610 jsou popsány 2-styryl-3-fenyl-6-nitro-4(3H)chinazolinony. Také od těchto sloučenin se nárokované sloučeniny výrazně liší svou strukturou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou v základním provedení a) 2,3-disubstituované 4(3H)-chinazolinony obecného vzorce I
(i) kde
R1 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu vzorce Ph1 nebo heteroarylskupinu, přičemž tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyrid-2-yl-, pyrid-3yl- a pyrid-4-ylskupiny a je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů
-2CZ 295565 B6 uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu až do maximálního počtu tří substituentů na kruh, kde substituent je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluormethylskupiny, skupiny amino-(CH2)n-, alkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupiny, alkyl-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny alkyl-C(=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, skupiny H-C(=O)-,alkyl-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové části, HO-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-O-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, NH2-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; kde
Ph1 představuje skupinu obecného vzorce
R2 představuje fenylskupinu Ph2 nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus, přičemž šestičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci
kde „N“ představuje dusík a kruhové členy „K“, „L“ a „M“ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávající z uhlíku a dusíku, přičemž i) pouze jeden ze členů „K“, „L“ a „M“ může představovat dusík, a ii) když „K“ představuje dusík, potom R15 chybí, když „L“ představuje dusík, potom R16 chybí nebo když „M“ představuje dusík, potom R17 chybí;
uvedený pětičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci
-3CZ 295565 B6 kde „T“ představuje -CH-, N, NH, O nebo S a kruhové členy „P“ a „Q“ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, přičemž pouze jeden z kruhových členů „P“, „Q“ a „T“ může představovat kyslík nebo síru a alespoň jeden z kruhových členů „P“, „Q“ a „T“ musí představovat heteroatom;
Ph2 představuje skupinu obecného vzorce
R3 představuje vodík, halogen, -CN, -NO2, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje vodík nebo halogen;
R7 představuje vodík nebo halogen;
R8 představuje vodík nebo halogen;
R9 představuje vodík, halogen, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino(CH2)s-, alkyl-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, H2N-(C=O)-(CH2)S-, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O(CH2)s-, RI3O-(C=O)-(CH2)s- H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s-H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H-(C=O)-(CH2)s-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a kyanoskupinu;
R10 a R14 představuje každý nezávisle vodík, halogen, CF3, alkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2)p-, alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH(CH2)P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p-s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N(alkyl)-alkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)P-, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylNH-(C=O)-(CH2)p se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O-(CH2)p~, RI3O
-4CZ 295565 B6 (C=O)-(CH2)P-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(O=C)-NH-(CH2)P-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H(C=O)-(CH2)P-, alkyl(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)~ N(alkyl)-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=O)-O(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkyl-O-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NHalkyl-O-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkyl-O(C=O)-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-O-(C=O)-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-O-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, kyanoskupinu, skupinu piperidin-(CH2)p, pyrrolidin-(CH2)p- a 3-pyrrolidin-(CH2)p-, přičemž piperidinový, pyrrolidinový a 3-pyrrolinový zbytek uvedené skupiny piperidin-(CH2)p, pyrrolidin-(CH2)p- a 3pyrrolin-(CH2)p- je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, CF3, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny amino(CH2)P-, alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-Oalkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-N(alkyl)-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)P-, alkyl-HN-(C=O)(CH)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O-(CH2)P-, R13O-(C=O)-(CH2)P-, H(O=C)-O-, H(0=C)-Oalkyl— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(O=C)-NH-(CH2)P-, alkyl-(O=C)-NH(CH2)p- s 1 až 6 uhlíku v alkylové části, -CHO, H-(C=O)-(CH2)P-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=O)O(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kyanoskupiny;
R11 představuje vodík nebo halogen;
R12 představuje vodík, kyanoskupinu nebo halogen;
R13 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkyl-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
-5CZ 295565 B6
R15 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R16 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R17 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-NH-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje celé číslo od 0 do 3;
p při každém svém výskytu nezávisle představuje celé čfelo od 0 do 3;
s představuje celé číslo od 0 do 4; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž
i) když R9 je vodík, potom jeden zR11 a R12 se liší od vodíku;
ii) když R3 představuje chlor, R5 představuje methylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a K, L a M představují atomy uhlíku, potom (a) jeden ze symbolů R14 až R17 musí být odlišný od vodíku nebo (b) R17 musí být odlišný od vodíku nebo methylskupiny; a iii) když R3 představuje nitroskupinu a R1 představuje fenylskupinu, potom R2 nepředstavuje fenylskupinu ani o-tolylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do rozsahu vynálezu spadají i následující výhodná provedení sloučenin obecného vzorce I definovaný výše a jejich farmaceuticky vhodných solí:
b) sloučeniny podle provedení a) kde R3 představuje fluor,
c) sloučeniny podle provedení a), kde R1 představuje skupinu Ph1 a jeden ze zbytků R5, R6, R7 a R8 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu,
d) sloučeniny podle provedení a), kde R1 představuje skupinu Ph1 a R5 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu,
e) sloučeniny podle provedení b), kde R1 představuje skupinu Ph1 a R5 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo triíluomethylskupinu,
f) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu,
g) sloučeniny podle provedení b), kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu,
-6CZ 295565 B6
h) sloučeniny podle provedení a), kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
i) sloučeniny podle provedení b), kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
j) sloučeniny podle provedení f), kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
k) sloučeniny podle provedení a), kde R1 představuje pyrid-3-ylskupinu popřípadě substituovanou chlorem nebo methylskupinou,
l) sloučeniny podle provedení a), kde R1 představuje pyrid-3-ylskupinu substituovanou v poloze 2 pyridinového kruhu chlorem nebo methylskupinou,
m) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje heteroarylskupinu, kde tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představují atomy uhlíku kde „K“ a „L“ představují atomy uhlíku a „M“ představuje atom dusíku (tj. představuje pyrimidin-2-ylskupinu), nebo tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje atom dusíku, „P“ představuje atom síry a „Q“ představuje atom uhlíku nebo „T“ představuje atom dusíku nebo síry, „Q“ představuje atom dusíku nebo síry, „Q“ představuje atom dusíku nebo síry a „P“ představuje atom uhlíku nebo „T“ představuje atom kyslíku a „P“ a „Q“ představuje každý atom uhlíku,
n) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představují atom uhlíku a R14 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl— N-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; R17 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; nebo R15 nebo R16 představují nezávisle vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu,
o) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představují atomy uhlíku a R14 představuje vodík, -CHO, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu,
p) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje dusík, „P“ představuje síru a „Q“ představuje uhlík a R14, R15nebo R16 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, chloru, fluoru, methylskupiny a kyanoskupiny,
q) sloučeniny podle provedení a), kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje dusík nebo síru, „Q“ představuje dusík nebo síru a „P“ představuje uhlík a R14 nebo R15 představuje nezávisle vodík, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu, a
r) sloučeniny podle provedení a), kterými jsou
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4on;
-7CZ 295565 B6
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vmyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethylpyrid-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-A-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
3- (2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyrid-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-
4- on; a
2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-3Hchinazolin-4-on.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, který je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrafická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4-(3H)-chinazolinon obecného vzorce I definovaný výše v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také 2,3-disubstituované 4(3H)-chinazolinony obecného vzorce I definované výše a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, u savců.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4-(3H)-chinazolinon obecného vzorce I definovaný výše v množství antagonizujících receptor AMPA a farmaceuticky vhodný nosič.
-8CZ 295565 B6
Předmětem vynálezu je dále také použití 2,3-disubstituovaného 4(3H)-chinazolinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofícká laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškozené oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, u savců.
Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, jichž se používá pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodné anionty. Tyto příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty].
Předmětem vynálezu jsou dále adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Chemické báze, jichž je možno použít jako reakčních činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, jsou takovými bázemi, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku) a amonia, nebo adiční soli s vodorozpustnými aminy, jako N-methylglukaminem (megluminem) a nižší alkanolamoniové soli a jiné s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoisomery a všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I (například R a S enantiomery), jakož i racemické, diastereomemí a jiné směsi takových izomerů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefínické dvojné vazby. V případě, že je taková vazba přítomna, mohou se sloučeniny podle vynálezu nacházet v cis a trans konfiguraci nebo v podobě směsi takových izomerů.
Alkylskupiny, jak jsou chápány v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například alkoxyskupiny), mohou mít řetězec lineární, rozvětvený a také cyklický (například mohou představovat cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu) nebojsou lineární nebo rozvětvené a obsahují cyklické zbytky.
Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, brom, chlor nebo jod.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými ve schématu 1. V tomto schématu a následující diskusi mají obecné symboly K, L, Μ, P, Q, T, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph1, Ph2, n, m, a p, pokud není uvedeno jinak, významu uvedené v definici obecného vzorce I.
-9CZ 295565 B6
- 10CZ 295565 B6 i
Schéma 2 (V)
O
(II)
-11 CZ 295565 B6
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce V jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno převést na acetamid obecného vzorce IV reakcí s acetylchloridem nebo acetanhydridem za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést methylenchlorid, dichlorethan, tetrahydrofuran a dioxan, přednostním rozpouštědlem je methylenchlorid. Jako vhodné báze lze uvést trialkylaminy, jako triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný. Přednost se dává triethylamidinu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 35 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, přednostně při teplotě asi 30 °C podobu asi 3 hodin.
Acetamid obecného vzorce IV se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s dehydratačním činidlem, za přítomnosti katalyzátoru, v suchém rozpouštědle inertním vůči této reakci. Vodnými dehydratačními činidly jsou například acetanhydrid, oxid fosforečný, dicyklohexalkarbodiimid a acetylchlorid, přednostně acetanhydrid. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést octan sodný nebo draselný, kyselinu octovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo etherát fluoridu boritého, přednostně octan sodný. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést dioxan, toluen, diglyme nebo dichlorethan, přednostně dioxan. Tato rekce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 110 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně při asi 100 °C po dobu asi 3 až 10 hodin.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce V možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s acetanhydridem za přítomnosti kyselého katalyzátoru v rozpouštědle. Vhodným kyselým katalyzátorem je například kyselina octová, kyselina sírová nebo kyselina ptoluensulfonová, přednostně kyselina octová. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést kyselinu octovou, toluen nebo xylen, přednostně kyselinu octovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 150 °C po dobu asi 10 minut až asi 10 hodin, přednostně při asi 120 °C po dobu asi 2 až 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce III, připravená některým zvýše uvedených postupů, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce R1NH2 v polárním protickém rozpouštědle za přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Jako vhodné kyselé katalyzátory je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu sírovou, přednostně kyselinu octovou. Vhodným polárním protickým rozpouštědlem je například kyselina octová, methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, přednostně kyselina octová. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 117 °C po dobu 1 až 24 hodin, přednostně při asi 117 °C po dobu asi 6 hodin.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce IV možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s dehydratačním činidlem, aminem obecného vzorce R’NH2 s bází, v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná dehydratační činidla je možno uvést chlorid fosfority, oxychlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo thionylchlorid, přednostně chlorid fosforitý. Vhodnými bázemi jsou například pyridin, lutidin, dimethylaminopyridin, triethylamin nebo Nmethylmorfolin, přednostně pyridin. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést toluen, cyklohexan, benzen nebo xylen, přednostně toluen. V některých případech, kdy je reakční směs kapalná, je reakci možno provádět in substancia. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 50 do asi 150 °C po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně při asi 110 °C po dobu asi 4 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce R2CHO za přítomnosti katalyzátoru a dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést chlorid zinečnatý, octan sodný, chlorid hlinitý, chlorid cínu nebo etherát fluoridu boritého, přednostně chlorid zinečnatý nebo octan sodný. Vhodnými dehydratačními činidly jsou například acetanhydrid, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluoroctové kyseliny nebo anhydrid polární rozpouštědla lze
-12CZ 295565 B6 uvést kyselinu octovou, dioxan, dimethoxyethan nebo kyselinu propionovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 60 do asi 100 °C po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin, přednostně při asi 100 °C po dobu asi 3 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, je možno připravovat hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž se pracuje za použití standardních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat působením plynného vodíku (H) za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia a uhlíku (Pd/C), palladia na síranu bamatém (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) nebo chloridu bis(trifenylfosfín)rhodného (Wilkinsonova katalyzátor) ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu. Tato reakce se provádí za tlaku asi 98 až asi 490 kPa při teplotě asi 10 až asi 60 °C, jak je to popsáno vCatalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V přednostním provedení se tato reakce provádí za použití palladia na uhlíku, v methanolu, při 25 °C za tlaku vodíku 343,5 kPa. Tento postup také umožňuje zavádění izotopů vodíku (tj. deuterua, tritia), když se namísto ’H2 použije 2H2 nebo 3H2.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce V možno převést na sloučeninu obecného vzorce II způsobem znázorněným ve schématu 2. Takto vzniklou sloučeninu obecného vzorce II lze převést na sloučeninu obecného vzorce I za použití postupu znázorněného ve schématu 1. Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s kopulačním činidlem, aminem obecného vzorce R1NH2 a bází v rozpouštědle inertním vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Vhodnými kopulačními činidly, která aktivují karboxylovou funkční skupinu, jsou například dicyklohexylkarbodiimid, N-3-dimethylarninopropyl-N'-eťhylkarbodiimid, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (FEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Jako vhodné báze je možno uvést dimethylaminopyridin (DMAP), hydroxybenzotriazol (HBT) nebo triethylamin, přednostně dimethylaminopyridin. Kopulace se provádí v inertním rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou například acetonitril, dichlormethan, dichlorethan a dimethylformamid. Jako rozpouštědlu se přednost dává dichlormethanu. Výše popsaná reakce se provádí obvykle při asi -30 až asi 80 °C, přednostně při asi 0 až asi 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII reakcí s acetylchloridem nebo acetanhydridem za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Takovým vhodným rozpouštědlem je například methylenchlorid, tetrahydrofuran a chloroform, přednostně methylenchlorid. Jako vhodné báze lze uvést trialkylaminy, jako triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný, přednostně triethylamin. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 35 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, přednostně při asi 30 °C po dobu asi 3 hodin.
Sloučenina obecného vzorce VII se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s trifenylfosfínem, bází a dialkylazodikarboxylátem v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné báze je možno uvést pyridin, triethylamin a 4-dimethylaminopyridin, přednostně 4-dimethylaminopyridin. Vhodným rozpouštědlem je například dimethylformamid, tetrahydrofuran a dioxan, přednostně dioxan. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně při asi 100 °C po dobu asi 8 až 15 hodin. Sloučeninu obecného vzorce II je na sloučeninu obecného vzorce I možno převést způsobem popsaným ve schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce lije také možno připravovat způsoby popsanými v Miyashita et al., Heterocycles 42, 2, 691 až 699 (1996).
-13 CZ 295565 B6
Pokud není uvedeno jinak, tlak ve všech výše popsaných reakcích nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce je možno provádět za tlaku asi 98,1 až 294,3 kPa; přednostně se provádí za okolního tlaku (asi 98,1 kPa).
V případě, že R2 představuje heteroarylskupinu, je odborníkům v tomto oboru zřejmé, že tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyridm-2-yl, l,3-pyrazin-4-yl-, 1,4pyrazin-3-yl-, 1,3-pyrazin-2-yl-pyrrol-2-yl-, 1,3-imidazo»yl-, l,3-imidazol-2-yl, 1,3,4— triazol-2-yl- l,3-oxazol-4-yl, l,3-oxazol-2-yl-, 1,3-thiazol—4-yl-, l,3-thiazol-2-yl- 1,2,4oxadiazol-3-yl-, l,2,4-oxadiazol-5-yl-, fur-2-yl-, l,3-oxazol-5-yl- a l,3,4-oxadiazol-2ylskupiny, přičemž tato heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z atomů schopných tvořit přídavkou vazbu až do maximálního počtu 3 substituentů.
Sloučenin obecného vzorce I, které mají bazickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často jev praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maláty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty apamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Tyto sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem „účinné sloučeniny podle vynálezu“) jsou užitečné při léčbě neurodegenerativních stavů a stavů spojených s traumatem centrální nervové soustavy a jsou účinnými antagonisty receptorů AMPA. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno používat při léčbě nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofícká laterální skleróza, epilepsie, demence, vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením,
-14CZ 295565 B6 tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo tarditivní dyskinese.
Antagonistickou účinnost in vitro a in vivo sloučenin podle vynálezu na receptor AMPA je možno stanovit za použití postupů dostupných odborníkům v tomto oboru. Jedním z postupů jak stanovit účinnost sloučenin podle vynálezu je inhibice záchvatů indukovaných pentylentetrazolem (PTZ). Dalším postupem stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu je blokování uptake 45Ca2+ indukovaného aktivací receptoru AMPA.
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu je pentylentetrazolem (PTZ)-indukované záchvaty u myší je možno stanovit postupem, který je popsán dále. Při této zkoušce se zkoumá schopnost sloučenin blokovat záchvaty a úhyn vyvolané PTZ. Měří se doba latence klonických a tonických záchvatů a smrti. Na základě procentické ochrany se stanoví hodnoty IQ0·
Jako subjektů se použije samců myši CD-1 od firmy Charles River, kteří měli při příjmu hmotnost 14 až 16 g a v době zkoušky 25 až 35 g. Myši se chovají v počtu 13 jedinců/klec za standardních laboratorních podmínek s osvětlovacím cyklem s délkou dne od 7 do 19 hodin po dobu alespoň 7 dnů před zkouškou. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup ke krmivu a vodě.
Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula se použije v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Screening se však obvykle provádí za použití vodného roztoku chloridu sodného, destilované vody nebo E:D:S/5:5:90 (5 % emulforu (E), 5 % DMSO (D) a 90 % vodného roztoku chloridu sodného (S)) jako vehikula pro injekce.
Myším se podají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum (intraperitoneálně, subkutánně nebo perorálně). Ošetřené myši se umístí do plexisklových klecí po skupinách o 5 jedincích. V předem stanovenou dobu po tomto podání s myším injekčně podá PTZ (intraperitoneálně, 120 mg/kg) a myši se umístí do individuálních plexisklových klecí. Během následujících 5 minut zkouškového období se měří: (1) doba latence klonických záchvatů, (2) doba latence tonických záchvatů a (3) doba latence úhynu. Ošetřená skupina se porovná se skupinou ošetřenou pouze vehikulem pomocí testů Kruskal-Wallis Anova a Mann-Whitney U (Statview). Při každém měření se pro každou skupinu vypočítá relativní ochrana (v %) (počet přeživších subjektů bez záchvatu po 300 sekundách). Hodnoty ID50 se stanoví analýzou probit (Biostat).
Jiným způsobem, jak stanovit účinnost těchto sloučenin, je stanovení jejich účinku na koordinaci pohybu u myší. Přitom je možno použít následujícího postupu.
Jako subjektů se použije samců myši CD-1 od firmy Charles River, kteří měli při příjmu hmotnost 14 až 16 g a v době zkoušky 23 až 35 g. Myši se chovají v počtu 13 jedinců/klec za standardních laboratorních podmínek s osvětlovacím cyklem s délkou dne od 7 do 19 hodin po dobu alespoň 7 dnů před zkouškou. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup ke krmivu avodě.
Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula se použije v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Screening se však obvykle provádí za použití vodného roztoku chloridu sodného, destilované vody nebo E:D:S/5:5:90 (5 % emulforu (E), 5 % DMSO (D) a 90 % vodného roztoku chloridu sodného (S)) jako vehikula pro injekce.
Přístroj, kterého se používá při této zkoušce sestává ze skupiny pěti čtvercových drátěných sít o velikosti 13,34 x 13,34 cm zavěšeným na 11,43 cm ocelových sloupcích spojených s 165,1 cm sloupkem, který je 38,1 cm nad deskou laboratorního stolu. Tato čtvercová drátěná síta je možno obracet vzhůru nohama.
-15 CZ 295565 B6
Myším se podají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum (intraperitoneálně, subkutánně nebo perorálně). Ošetřené myši se umístí do plexisklových klecí po skupinách o 5 jedincích. V předem stanovenou dobu po tomto podání se myši umístí na horní povrch čtvercových drátěných sít, které se rychlým pohybem převrátí tak, že zůstanou zavěšenou vzhůru nohama. V průběhu jedné minuty se myši hodnotí následujícím způsobem: myš spadne ze síta- 0, myš zůstane viset na sítu - 1, myš vyleze na horní povrch síta - 2. Skupiny myší ošetřených sloučeninou se porovnají se skupinou šetřenou vehikulem za použití testů Kruskal-Wallis Anova a Mann-Whitney U (Statview).
Dále je popsán specifický postup stanovení blokády uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA.
Primární kultury neuronů
Primární kultury neuronů cerebellámí granuly potkana se připraví způsobem popsaným v Parks, T.N., Artman L. D., Alasti, N. aNemeth E. F., Modulation OfN-Methyl-D-Aspartate ReceptorMediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar granule Cells, Brain Res. 552, 13 až 22 (1991). Při tomto postupu se potkanům CD o stáří 8 dnů odeberou cerebella, která se namelou na lmm kousky a 15 minut při 37 °C inkubují vTyrodivě roztoku bez vápníku a hořčíku, který obsahuje 0,1% trypsin. Tkáň se poté trituruje za použití Pasteurovy pipety s malým vnitřním průměrem. Buněčná suspenze se navzorkuje do 96-jamkové plotny pro tkáňovou kultivaci potažené poly-D-lysinem v množství 105 buněk/jamka. Médium se skládá z minimálního esenciálního média (MEM) obsahujícího Earlovy soli, 10% tepelně inaktivovaného hovězího fetálního síra, 2mM L-glutaminu, 21mM glukózy, penicilin-streptomycinu (100 jednotek/ml) a 25mM chloridu draselného. Po 24 hodinách se médium nahradí čerstvým médiem obsahujícím 10μΜ cytosinarabinosid, čímž se inhibuje buněčné dělení. Kultury by se mělo použít při 6 až 8 DIV.
Uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA
Účinnost léčiv na uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA je možno zkoušet na kulturách buněk cerebellámí granuly potkana. Kultury na 96-jamkových plotnách se preinkubují po dobu asi 3 hodin v médium neobsahujícím sérum a poté 10 minut v rovnovážném solném roztoku bez hořečnatých iontů (120 mm chlorid sodný, 5 mm chlorid draselný, 0,33mM dihydrogenfosforečnan sodný, l,8mM chlorid vápenatý, 22,OmM glukóza a 10,0mM HEPES opH 7,4), který obsahuje 0,5mM DTT, 10μΜ glycin a léčiva ve dvojnásobné konečné koncentraci. Reakce se zahájí rychlým přídavkem stejného objemu rovnovážného solného roztoku obsahujícího 100μΜ agonisty receptoru AMPA, kainové kyseliny, a 45Ca2+ (konečná specifická aktivita 250 Ci/mmol). Po 10 minutách při 25 °C se reakce zastaví odsátím roztoku obsahujícího 45Ca2+ a buňky se promyjí pětkrát ledově chladným rovnovážným solným roztokem, k němuž nebyl přidán žádný vápník, a který obsahuje 0,5mM EDTA. Poté se buňky lysují tak, že se přes noc inkubují v 0,1% Triton-X100, načež se stanoví radioaktivita lysátu. Všechny zkoušené sloučeniny podle vynálezu vykázaly hodnotu IC50 méně než 5μΜ.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklými postupy za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu tedy lze zpracovávat na formy pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní), transdermální nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro inhalační nebo insuflační podávání.
Pro orální podávání je možno použít farmaceutických kompozic například ve formě tablet nebo tobolek, které byly připraveny obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniv (například laktózy, mikrokrystalické celulózy nebo
-16CZ 295565 B6 fosforečnanu vápenatého); lubrikačních činidel (například stearanu hořečnatého, mastku nebo siliky); rozvolňovadel (například bramborového škrobu nebo sodné soli glykolátu škrobu) nebo zvlhčovačích činidel (například natriumlaurylsulfátu). Tablety lze potahovat obvyklými postupy, dobře známými odborníkům v tomto oboru. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů a suspenzí, nebo formu suchého produktu, který se před použitím rekonstituuje přídavkem vidy nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými postupy za použití farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačních činidel (například lecithinu nebo klovatiny); nevodných vehikul (například mandlového oleje, olejovitých esterů nebo ethylalkoholu); a konzervačních činidel (například methylnebo propyl-p-hydroxybenzoátu nebo kyseliny sorbové).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se připravují obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na formy pro parenterální injekční podávání, které zahrnují i obvyklé katetrizační postupy a infuze. Prostředky pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například ampuli nebo zásobníků obsahujících více dávek, k nimž bylo přidáno konzervační činidlo. Takové kompozice mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodného vehikulu a mohou obsahovat taková činidla, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná přísada ve formě prášku, z něhož se před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody rekonstituuje požadovaná kompozice.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy, které obsahují obvyklé základy pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranasálním nebo inhalačním podávání je účinné sloučeniny podle vynálezu obvykle možno podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ze sprej ového zásobníku vybaveného čerpacím zařízením, které pacient zmáčkne nebo stlačuje opakovaně. Dále přicházejí v úvahu aerosolové spreje v tlakovaných zásobnících nebo nebulizérech, pro něž se používá vhodných propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je jednotková dávka dána použitým ventilem pro dodávku odměřeného množství. Tlakované zásobníky nebo nebulizéry obsahují roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (zhotovené například z želatiny) určené pro použití v inhalátorech nebo insulfátorech mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškového základu, jako laktózu nebo škrob.
Dávka účinné sloučeniny podle vynálezu při orálním, parenterálním nebo bukálním podávání navržená pro průměrného dospělého pacienta za účelem léčení výše uvedených stavů (například mrtvice) činí 0,01 až 50 mg/kg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například 1 až 4 x za den.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů (například mrtvice) u průměrného dospělého pacienta budou přednostně upraveny tak, aby každá odměřená dávka nebo „obláček“ aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka v případě aerosolu bude v rozmezí od 100 pg do 10 mg. Tyto kompozice je možno podávat několikrát denně, například, 2, 3, 4 nebo 8 krát denně, přičemž se vždy podají 1, 2 nebo 3 dávky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Reakčních činidel získaných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. Údaje NMR jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztaženy k zakličovanému signálu deuteria ze
-17CZ 295565 B6 vzorku rozpouštědla. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla získána za použití chemické ionizace. Pod teplotou místnosti se rozumí teplota 20 až 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyrid-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-onu
Roztok 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyrid-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4onu v přibližně 100 ml ethylacetátu se smísí s 0,5 g 10% palladia na uhlíku. Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 2,67 kPa až do skončení absorpce vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací přes pomocnou filtrační látku Supercel a z filtrátu se odpaří ethylacetát. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklý roztok se smísí s přebytkem chlorovodíku v diethyletheru. Ihned poté se vysráží produkt. Výsledná suspenze se 3 hodiny míchá a produkt se oddělí filtrací a vysuší proudem suchého dusíku. Získá se 1,15 g (100 %) hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-6fluor-2-(2-pyrid-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě amorfní bílé pevné látky.
Příklad 2
3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chmazolin-4—on
Postup A
6-Fluor-2-methylchinoxalin-Á—on
Roztok 12,95 g (70,0 mmol) 2-nitro-5-fluorbenzoové kyseliny v 200 ml ledové kyseliny octové a 20 ml acetanhydridu se smísí s 0,625 g 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se redukuje za počátečního tlaku 374,4 kPa. Absorpce vodíku je dokončena po 2 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, kdy chromatografíe na tenké vrstvě (hexan : ethylacetát 1:1) ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se odpaří a semikrystalický zbytek se vyjme do minimálního množství 2-propanolu. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu v ledové lázni. Krystalická pevná látka se oddělí filtrací, promyje minimálním množstvím chladného 2-propanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 5,79 g (46 %) požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 127,5 až 128,5 °C.
Syntéza 5-fluor-2-nitrobenzoové kyseliny je popsána v Slothouwer, J. H., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas. 33, 336 (1914).
Postup B
3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-methyl-4(3H)chinazolin
Roztok 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluor-2-methylchinoxalin-4-onu a 1,96 g (15,4 mmol) 2-chloranilinu v asi 20 ml ledové kyseliny octové se pod atmosférou dusíku 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se z ní většina rozpouštědla. Zbytek se vyjme do ethanolu a umístí do chladničky. Po 6 dnech v chladničce se z reakční směsi odfiltruje krystaly, které se poté promyjí minimálním množstvím chladného ethanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 1,79 g (44 %) produktu o teplotě tání 137 až 138 °C.
-18CZ 295565 B6
Postup C
6-(2-[3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-4—oxo-3,4-dihydrochmazolin-2-ylvinyl)pyridin-2-karbaldehyd
K roztok 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-methyW(3H)-chmazolinonu a 270 mg (2,0 mmol) 2,6-pyridindikarboxyaldehydu ve 20 až 25 ml dioxanu a 1,0 ml acetanhydridu se přidá katalytické množství (asi 100 mg) bezvodého chloridu zinečnatého. Reakční směs se pod atmosférou dusíku 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, dokud chromatografíe na tenké vrstvě neukáže, že výchozí látky byly spotřebovány. Ochlazená reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a smísí s aktivním uhlím. Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Požadovaný produkt se vyjme do směsi etheru a pentanu v poměru 2:1a filtrací se izolují krystaly. Získá se 266 mg produktu (33 %) o teplotě tání 247 až 248 °C.
Syntéza pyridin-2,6-dikarboxaldehydu je popsána v Papadopoulos et al., J. Org. Chem., 31, 615 (1966).
Podstup D
3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
Roztok 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolm-2yl]vinylpyridin}-2-karbaldehydu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku smísí se 3 kapkami diethylaminu a 73 mg (0,34 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ether a 30 minut míchá. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje etherem. Etherové extrakty se zahodí. Vodný kyselý roztok se 10% hydroxidem sodným (chlazení v ledové lázni) zalkalizuje na pH 14 a vzniklá směs se dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Po pokusu připravit methansulfonátovou sůl se zpracovaná volná báze v ethylacetátu smísí se 7,5 mg (0,06 mmol) kyseliny maleinové rozpouštěné v malém množství ethylacetátu. Krystaly, které se vyloučí z výsledného roztoku, se odfiltrují a promyjí ethylacetátem. Získá se 22 mg monomaleátové soli (24 %) o teplotě tání 170,5 až 171,5 °C.
-19CZ 295565 B6
Příklady 3 až 69
Sloučeniny z příkladů 3 až 69 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2:
Tabulka 1
Př. R3 2 3 4 ----------------r—... -- NMR
3 H Cl F H (CDCIj) 6 6.38 (1H, d, J=13), 7,00 - 7,11 (2H, m), 7.25 - 7,34 (2H, m), 7,46 7,52 (2H, m), 7,77 - 7,84 (3H, m), 8,10 (1H, d. J=13), 8,29 (1H, d, J=6), 8,61 (1H, m).
4 F Cl F H (CDCI,) δ 6,36 (1H, d, J=13). 7,00 - 7,12 (2H, m), 7,25 - 7,33 (2H, m), 7,49 · 7,58 {2H, mO, 7,76 - 7,86 (2H, m), 7,91 · 7,94 (1H, d, J=6), 8,08 (1H, d, J=13), 8,61 (1H, m).
5 F CH3 F H (CDCIj) δ 2,37 (3H, s), 6,35 (1H, d, J=13), 7,00 · 7,10 (2H, m), 7,25 - 7,32 (2H. m), 7,37 - 7,41 (1H, jn), 7,51 - 7,58 (2H, m), 7,81 - 7,85 (1H, m), 7,91 · 7,94 (1H, d, J=6), 8,06 (TH, d, J=13), 8,71 (1Ή, m). j
-20CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 NMR j
6 F Cl H A HjC CKj (CDCI,) δ 1,00 (6H. t, 4=6). 1,98 (4H, q, I 4=6), 3,50 (2H. s), 6,29 (1H. d, 4=13), 7,16 - 7,66 (6H. m), 7,72 - 7,85 (2H. m), 7,92 (1H. d, J=6), 8,03 (1H, d, 4=13), I 8,62 (1H, m). 1
7 F Cl H CHO (CDCIJ δ 6,29 (1H. d. 4 = 13), 7,47 - [ 7,62 (4H, m), 7,68 - 7,96 (5H, m), 8,07 1 (1H, d, 4 = 13). 8,63 (1H, m), 9,98 (1H, i s).
8 H Cl H CHO (CDCIj) 6 6,31 (1H, d. 4=13), 7,48 - 7,61 (5H, m), 7,78 - 7,84 (4H, m), 8,10 | (1H, d, 4=13), 8,30 (1H,d, 4=6), 8,63 I (1H, m), 10,00 (1H, s).
9 F Cl H ch2 I OH (CDCIj) δ 4,66 (2H, s), 6,20 (1H, d, 4= 13), 7,22 · 7,32 (5H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,75 - 7,83 (2H. m), 7,90 - 7,93 (1H. m), 8,02 (1H. m, J-13), 8,61 (1H, m).
10 F Cl CN H (CDCIj) δ 6,50 (ΤΗ, d, 4=13),7,39- 7,68 (6H, m), 7,78 - 7,95 (3H. m), 8,25 (1H, d, 4=13), 8,62(1 H, m). |
-21 CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 NMR
11 F Cl H Τ' ÍH‘ í V_7 (CPCI,) Ó 1,72 (4H, br 1), 2,50 (4H, broad t), 3,49 (2H. s), 3,96 (4H, s), 6,21 (IH, d, J — 13), 7,22 - 7,35 (4H, m). 7,51 - 7,58 (2H, m), 7,77 - 7,84 (2H. m), 7,90 -7,94 (IH, m), 8,03 (1H. d. J-13), 8,64 (IH, m).
12 F Cl H Τ' c«; Q 0 (CDClj) δ 1,47 - 1,61 (ΤΗ, m), 1,73 2,10 (12 H, m), 2,50- 2,60 (3H, m), 2,77 - 2,88 (1H, m), 3,43 (2H, s), 6,70 (1H. d, J=13), 7,18 7,33 (4H. m), 7,50 · 7,61 (2H, m), 7,74 - 7,83 (2H, m), 7,89 7,96 (1H, m), 8,01 (1H. d, J= 13), 8,67 (1H, m).
13 H Cl CN H (COCIj) 6 6,52 (1H. d, J=13), 7,38 - 7,86 (9H, m), 8,27 (1H, d, J=13), 8,30 (1H, s), 8,61 (IH, m).
14 H CHj CN H (CDCIj) <5 2,39 (3H, s), 6,47 (1 Hr d, □=13), 7,35 - 7,42 (3H, m), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,64 - 7,67 (1H, m), 7,76 - 7,86 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=13), 8,70 (1H, m).
-22CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 NMR
15 H CH, F H (CDCIj) δ 2,38 (3H, s), 6,38 (1H, d. J= 10), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,47 - 7,58 (2H. m), 8,812H, s), 8,11 (1H, d, J=10), 8,31 (1H. J=6), 8,70 (1H, m).
16 F Cl OH H (CDCIj/DMSO-dj) ¢5 6,34 (1H. d, J= 10), 6,55 - 6,68 (2H, m), 6,91 - 7,02 (2H, m), 7,32 - 7,39 (2H, m), 7,61 - 7,79 (3H, m), 8,00 (1H, d, J=1O), 8,41 (1H, m).
17 F CH, CN H (CDCIj) δ 2,39 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=10), 7,37 - 7,43 (3H, m), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,67 (1Ή, d, J-6), 7,85 - 7,96 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 10), 8,72 (1H, m).
18 Cl CH, F H (CDCIj) δ 2,38 (3H, s), 6,37 (1H, d, J=15). 7,01 - 7,12 (2H, m), 7,24 - 7,34 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=6), 7,76 (2H, m), 8,12 (1H, d, J=15), I 8,26 (1H, s), 8,73 (1H, m), i
-23 CZ 295565 B6
Tabulka 2
Př. R3 2 3 4 5 NMR I
19 F Ct H H H (CDCI,) <5 6,84 (1H. d, J—15), 7,06 -7,14 (1H, m), 7,19 - 7,61 (7H, m), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,84 - 7,89 <1H, m), 7,91 (1H, I d, J=15), 8T42 (1H, m). I
20 H Br H H H (CDCI3) <5 6,8979 (1H, d, J—15), 7,21 - 7,82 (10H, m), 8,0179 (1H, d, J=15), 8,32 (1H d, J-7)8,48 (1H, d, J=6).
-24CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
21 Cl CH3 H H H (CDCI,) <5 2,04 (3H, s), 6,79 (1H, d, J=15), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,24 -7,38 (3H, m). 7,46 - 7^56 (1H, I m), 7,64 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=15), 8,16 (1H, m), 8,38 (1H, m).
22 H Cl H CHa H (CDCI, /DMSO-de) d 2,35 (3H, s), 6,76 (1H, d, J=15), 6,97 - 7,19 (3H, m), 7,41 -7,58 (5H, m), 7,71 - 7,73 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=15), 8,21 (1H, d, J«7).
23 Cl CH, H CH, H (CDCtj) d 2,10 (3H, s), 2,43 {3H, S), 6,82 (1H, d, J = 15), 7,01 -7,08 (2H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,39 - 7,51 (4H, m), 7,71 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=15), 8,25 (1H, s).
24 F Cl H H H (CDCIj) δ 3,14 -3,42 (2H, m), 3,56-3,69 (1H, m), 3,80 - 3,92 (1H. m), 7,50 - 7,66 (4H, m), 7,72 - 7,84 (2H, m>, 7,87 8,00 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=6), 8,32 (1H, t, J=6), 8,55 (1H, d, J-6).
-25CZ 295565 B6
Př. RJ 2 3 4 5 NMR 1
25 F Cl H CHO H (CDCI3) 7,05 (1H, d. J=15), 7,41 -7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (4H. m). 7,65 - 7,67 (1H, m), 7,81 • 7,8.5 (2H. m), 7,94 - 7,97 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 15), 8,05 - 8,14 (1H, m), 9,84 (1H, s).
26 F Cl H CH2 1 NH 1 ch3 H (CDCIj) δ 2,67 (3H, s), 4,29 (2H. ABq, J = 15, 23). 6,25 (SHrlsys.maleánová) 6,92 (1H. d, 15). 7,23 - 7,26 (2H, m). 7,31 >7,33 <1H, m), 7,42 - 7,44 (1H. m), 7,49 - 7,57 (3H, m), 7,63 > 7,65 (IH.m). 7,72-7,76 (1H. m), 7,82 - 7,84 (1H, m), 7,90 (1H.d, ^=15).7,92-7,96 (1H, I m). I
-26CZ 295565 B6
Př. R’ 2 3 4 5 NMR
27 F Cl H ch2 1 NH, 0 CH3 H (CDCIj) Ó 2,03 (3H, s)*. 2,07 (3H, s)*, 2,86 (3H, S)*. 2,92 (3H, s)», 4,44 (2H, Abq, J=15, 18)*, 4,52 (2H, ABq, J=15, 18)*, 6,91 -6,96 (1H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,39 • 7,42 (1H, m). 7,48 7,67 (5H, m), 7,75 - 7,83 (1H, m), 7,91 - 7,95 (2H, m). *: Tato sloučenina se vyskytuje ve formě rotačních isomerů (amid-karbonyl), což vyvolává zdvojení u g acetylmethylu, N- -methylu a AB kvartetu methylenskupiny. Relativní zastoupení je při 22 °C asi 65:35.
-27CZ 295565 B6
►í< ____2______ R3 2 3 4 5 = .i i·»·— NMR
28 F Cl H Τ. Ί Π H,é CK’ H (CDCIj) δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, d d, >14, 17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, >15), 7,36-7,41 (3H, m), 7,47-7,56 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, >15), 7,95(1 H, m).
29 F Cl H H CH2 1 Μ,Γ (CDCIj) Ó 1,38 (6H, br s), 3,03 Et2 (4H, br s), 4,31 (2H, br s), 6,97 (1H, d, J=15), 7,40 · 7,67 (6H, m), 7,80 - 7,94 (2H, m), 7,94-7,96 (1H, m), 8,26 (1H, br s), 8,40(1 H, d, J=15).
30 F Cl H CN H (CDCIJ δ 6,97 (1H, d, >15), 7,38 7,41 (1H, rn), 7,47 - 7,58 (5H, m), 7,65 - 7,67 (1H. m), 7,77 - 7,83 (2H, m), 7,90 7,96 (2H, m).
-28CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
31 H F H H H (CDCIj) í 7,05 (1H, d, J=13), 7,15-7,19 (1H, m), 7,29 - 7,33 (4H, m), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,79 • 7,82 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=13), 8,31 (1H, d, J=6), 8,50 (1Ή, m).
32 F Br H H H (CDClj) δ 6,87 <1H. d, J-13), 7,15-7,21 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,39 - 7,66 (5H, m), 7,79 I -7,34 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=6), 7,96 (1H, d, J=13), 8,50 (1H, m).
33 F Cl Br H H (CDClj) δ 6,90 (1H, d, J=13), 7,17 -7,34 (3H, m), 7,49-7,58 (1H, m), 7,62 - 7,72 (2H, m), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m), 7,98 (1H, d, J —13), 8,53 (1H, m).
-29CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
34 H Cl H 'Τ' CH, ó. H3C CHj H (CDCIj) δ 1,35(6H, br t), 3,01 (4H, br q), 4,30 (2H, br s), 7,03 (1H, d, J = 13), 7,56-7,71 (6K, m), 7,85 - 7,99 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=6), 8,76 (1H, d, J=6), 8,94 (1H, d, J=13).
35 F Cl H CH2 ň-<Ch2ch3) Λ 0 CHj H (CDCí3) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,26-7,68 (m, 5H), 7,40- 7,44 (m. 1H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d. 1H), 4,51 (s, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
36 F Cl H -ch2f H (CDCIj) δ 7,90-8,00 (m, 2H), 7,80-7,86 (dd, 1H), 7,62-7,75 (m, 2H), 7,487,60 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,35-5,45 (d, 2H).
-30CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
37 F Cl H CHo 1 o H (CDCIj) á 7,86-7,87 (dd, 1H), 7,66-7,69 (dd, 1H), 7,55-7,58 (m, 1Ή), 7,38-7,52 (m, 4H), 7f28 (m, 1H), 7,13(d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,28 (m, 2H). 2,78 (m, 2H), 2,46 (b, 4H), 1 1,72 (b, 4H). I
38 F Cl H CH2 1 o ch3 ^oh H (CDCIj) 6 7,80-7,96 (m, 2H), 7,78-7,82 (dd, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7, 37-7,41 (m, 1H), 7,l5-7,24(m, 2H), 6,88-6,92 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,47-3,49 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (q, 2H), 0,99 (t, 3H).
39 F Cl H (CH?) 1 NH H3C^CH3 H (CDCIj) δ 7,91-7,96(m, 2H), 7,80-7,83 (dd, 1H), 7,71-7,75 (t, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6(82-6,86(d,lH), 6,23 (s, 2H), 4,25-4,26 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H). 1,30 (m, 6H).
-31 CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
40 F Cl H -'T* CH2 H (CDCIj) δ 7,90-7,97(m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,40-7,64 (m, 5H), 7,367,42(m, 1H), 7,25 (m, IH), 7,14 (d, 1H), 6,87-6,91 (d,1H), 3,83 (d, 1H), 3,53 (d, IH), 2,69 (m, 1H), 2,00-2,34 (m, 2H), 1,2-1,8 (m, 6H), 1,05 (d, 3H).
41 F Cl H *V|Az- ch2 I NH < CH3 H (CDCI3) δ 7,82-7,96(m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,70-7,00 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7, 24-7,31 (m, 2H), 6,87 (d, TH), 6,24 (s, 2H), 4,28 (d. 2H), 3,03 (b, 2H), 1,28 (t, 3H).
42 F Cl H CHe I 0 ( ch3 H (CDCIJ δ 7,92-7,98(m, 2H), 7,78-7,81 (dd, 1H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,33 (d. 1H),7,18(m, 1H), 6,84 (d. IH), 4,49 (s, 2H), 3,60 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
-32CZ 295565 B6
1př* RJ 2 3 4 5 NMR
43 F Cl H ch2 1 o H (CDCIj) δ 7,70-7,90(m, 4H), 7,30-7,70 (m, SH), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,90(d, 1H), 6,36 (b, 2H), 5,80 (b,2H), 4,38 (b, 2H), 3,90-4,30 (οι, 4H).
44 F Cl H CH2 1 Q ch3 H (CDCIj) 6 7,88-7,97(m, 2H), 7,79(01,114), 7,40-7,62 (m, 5H), 7,36- 7,40(m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,82-6,86 (d,1H), 3,52 (s, I 2H),2,80 (m, 2H), 1,97 (οι, 2H), 1,56 (m,2H), 1,24 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
45 Br CH3 H ch3 H (CDCIj) ó 8,43 (d. 1H), 7,95-8,00 (d, 1H), 7,84-7,87 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,01-7,09 (dd, 2H), 6,80-6,84 (d,lH), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
-33 CZ 295565 B6
[Př. R3 2 3 4 5 NMR 1
i 46 Br CH, H H H (CDCIj) Ó 8,30-8,42 (m, ( 2H). 7,88-7,94 (d, 1H), I 7,78-8,1 (dd, 1H), 1 7,50-7,60 (m„ 2H), I 7,43-7,52 (m, 3H), 1 7,20-7,24(4, 1H). [ 7,05-7,16 (m„2H), 1 6,80-6,84 (d,1H), 2.05 (s, 3H).
47 F F H H H (CDCIj) <5 8,48 (d, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 7,80 I (dd. 1H). 7,45-7,70 (m, I 3H), 7.,30-7,40(m, 4H), 7,15(m, 1H), 7,p4 (d. 1H).
148 F Cl H ch3 H (CDCI3) <5 7,90-8,00(0), I 2H), 7,80 (dd, 1H). 7,65 (Π), 1H), 7,55(0), 4H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (dd. 1H>, 6,85 2,.42 (s, 3H). I
49 ch3 Cl H H H (CDCy í 8,50(0), 1H), 8,20 (d. 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H). 7,62 (0), 3H). 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7/15 dd.lH), 6,90 (d, 1H), 2,50(s, 3H).
-34CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
50 F Cl H Τ' CHj ch3 ch3 H (CDCIj) <5 7,90-8,00(m, 2H). 7,75 (m, TH), 7,48-7,65 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (d. 1H), 7,18 (d, 1H), 6,88 (d,1H), 2,42 (s, 3H).
51 F F H ch3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 (dd. 1H), 7,45-7,60(m, 3H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,05(d, 1H), 6,96 (d,lH), 2,45 (s, 3H);
52 F Cl H Τ' CH, I ch3-n ch2 I CHe Ň—CH3 ch3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(0), 2H). 7,80 (dd, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,38 (CH2)2 (m. 1H). 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), NMe2 6,85 (d,1 H), 3,58 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 6H).
53 F Cl H ch2 I OH H (CDCIj) δ 7,90-8,00(17), 2H), 7,85 (m, 2H), 7,40-7,70 (m, SH), 7,20 (m, 1H), 7, 10(d. 1H), 6,95 (d, 1H), 4,68 (d, 2H).
-35CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 | NMR
54 F Cl H ch2 1 N 1 0 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 {dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,42(m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
55 F Br H CHO H (CDCIj) δ 9,35 (s, 1H), 7,90-8.07(m, 2H), 7,82 (m, 4H), 7,40-7,62 (m, 5H), 7,05 (dd, 1H).
56 F Br H CHp 1 n CH, CH> H (CDCI3) ( 7,90-8,00(m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), | 7,30-7,65 (m, 6H), 7,15 I (d, 1H),6,85(d, 1H), I 3|65(s, 2H), 2,52 (q, 4H), [ 1,04(1, 6H). I
57 H Br H <Λγν- CHo 1 Π ch3 c+ H (CDCIJ δ 8,32 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (m. 3H), 7,44-7,60 (rn, 3H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7r17(d, 1H), 6,88 (d, 1H). 3,69{s, 2H), 2,57 (q, 4H), 1,04(f, 3H).
-36CZ 295565 B6
Př. FP 2 3 4 5 NMR
58 F Br H -AQAích2 1 0 0=1 ch3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,38-7,48(m, 2H). 6,86 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
59 F CL H CH, 1 0 1 ch3 H (CDCIj) δ 7,9O-8,OO(m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,44-7,56 (m, 3H), 7, ,36-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 1H0. 7,18 (d, 1H), 6,84 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). I
60 F CL H ''vyvCH, 1 0 Oz: ς ch3 ch3 H (CDCIj) δ 7,9O-8,00(m, 2H), 7,78 7,60-7,74 (rii, 2H), 7,46-7,58 (tn, 3H), 7,40(rn, 1H), 7,24(m, 2H), 6,80 (d, 1H). 6,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), i 3,99 (s, 2H), 3,33-3,38 1 (q, 4H), 1,33-1,36 (t, 6H). ]
-37CZ 295565 B6
Př. R3 2 3 4 5 NMR
61 Br H CH, 1 OH H (CDCI3) δ 7,90-8,OO(m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,40-7,70 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7, 07(d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,62 (b, 1H).
62 F CL H ch2 1 xNx H (CDCI3) δ 7,83-7r94(m, 2H), 7f80 (m, 1H), 7,70-7ř74(m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H). 7,41-7,56 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 6,85-6,89 (d, 1H), 6,22 (s, 2H). 4,24 (s, 2H), 3,56 (b, 2H), 2,99 (b, 2H), 2,01 (b, 4H). I
Příklad 63
NMR: (CDCb) δ 2,44 (3H, s), 6,83 (1H, D, J=13), 7,04 (1H, d, >10), 7,13 (1H, d, >10), 7,50-7,58 (3H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, >10), 8,61 (1H, m).
-38CZ 295565 B6
Příklad 64
NMR: (CDC13) δ 2,09 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=15), 7,03-7,18 (3H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,75 (2H, s), 8,14 (1H, d, J=15), 8,22-8,71 (3H, m).
Příklad 65
NMR: (CDCI3) (2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35-7,37 (1H, m), 7,47-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,72-7,75 (2H, m), 7,89-7,92 (lH,m).
-39CZ 295565 B6
Příklad 66
NMR: (CDC13) (7,10-7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, >15), 7,38-7,40 (1H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,92-7,97 (2H, m), 8,64 (2H, s).
Příklad 67
NMR: (CDCI3) (7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 10 6,00 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).
-40CZ 295565 B6
Příklad 68
NMR: (CDC13) (7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
Příklad 69
NMR: (CDCb) δ 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80-6,88 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,56-7,72 (4H, m), 7,88-7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Příklad 70
Methansulfonát 6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol^4—yl)vinyl]-3Hchínazolin-4-onu
Bezvodý chlorid zinečnatý (2,7 g, 20 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a přidá se k ní dioxan (150 ml). K výsledné směsi se přidá 6-fluor-2-methyl-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3Hchinazolin-A-on (2,6 g, 10 mmol), acetanhydrid (2,8 ml, 30 mmol) a 2-methylthiazolY-karboxaldehyd (3,7 g, 30 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Ke zředěné směsi se přidává uhličitan sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Tato směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Tmavý zbytek se smísí s methanolem a zkoncentruje a na závěr se provede azetropické odpaření zbytkového chloroformu. Tento postup se opakuje, čímž se získá hnědá pevná látka, která se trituruje s etherem (dvakrát), odfiltruje a vysuší. Získá se 3,1 g (82 %)
-41 CZ 295565 B6
6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 223 až 224 °C.
NMR δ 8,7 (dd, J = 1,5, 5 Hz, IH), 7,90 (dd částečně zastřený, J = 3 Hz, IH), 7,89 (d, J = 15 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 5,9 Hz, IH), 7,54 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,8 Hz, IH), 7,23 (s, IH), 6,57 (d, J = 15 Hz, IH), 2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Analýza pro C20Hi5FN4OS.0,5H2O: vypočteno: C 62,06, H 4,13, N 14,58, nalezeno: C 62,39, H 3,96, N 14,33.
Vzorek této sloučeniny se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se smísí s 1M methansulfonovou kyselinou v ethylacetátu za vzniku methansulfonátové soli. Vyloučená sůl se shromáždí, opláchne ethylacetátem a vysuší. Získá se methansulfonát 6-fluor-3-(2-methylpyrid-3yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 230 až 231 °C.
NMR (methanold4) δ 9,01 (dd, J = 1,2, 5,8 Hz, IH), 8,65 (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, IH), 8,15 (dd, J = 5,9, 8,2 Hz, IH), 8,00 (d, J = 15 Hz, IH), 7,88 (sym m, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,56 (d, J = 15 Hz, IH), 2,68 (s, 3H), ,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Analýza pro C20Hi5FN4OS.CH3SO3H.0,75H2O: C 51,69, H 4,20, N 11,48, nalezeno: C 51,80, H 4,18,N 11,35
Příklad 71
6-Fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se pod proudem dusíku v buňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se kní dioxan (10 ml). K výsledné směsi se přidá 6-fluor-2-methyl-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), acetanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol-4karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného ana závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Tmavý zbytek se smísí s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,04 g (21 %) 6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 211 až 212 °C.
NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, IH), 7,87 (d, J = 15 Hz, IH), 7,75 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, IH), 7,32 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, IH), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Příklad 72
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,133 g, 0,98 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a ke směsi se přidá dioxan (7 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin—4-on (0,14 g, 0,49 mmol), acetanhydrid (0,138 ml, 1,46 mmol) a 2-methylthiazol—4karboxaldehyd (0,185 g, 1,46 mmol) ve 4 ml dioxanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu
-42CZ 295565 B6 sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Tmavý zbytek se trituruje s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,16 g (57 %) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazo» yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 231 až 232 °C.
NMR δ 7,87 - 7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H).
Analýza pro C20H13CIFN3OS: vypočteno: C 60,45, H 3,27, N 10,58, nalezeno: C 59,68, H 3,17, N 10,44
Příklad 73
2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,106 g, 0,78 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu místnosti a ke směsi se přidá dioxan (6 ml). K výsledné směsi se přidá 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)methyl-3H-chinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), acetanhydrid (0,111 ml, 1,18 mmol) a 2-dimethylaminomethylthiazolCT-karboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol ve 4 ml dioxanu). Reakční směs se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Ke zředěné směsi se přidává uhličitan sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Tato směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodným hydrogensiřičitanem, vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na záběr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Tmavý zbytek se trituruje s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,051 g (31 %) 2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 163 až 165 °C.
NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = s 15 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,48 (brs, 5H), 1,58 (brs, 3H).
Analýza pro C22H18F2N4S.0,75H2O: vypočteno: C 60,34, H, 4,46, N 12,80, nalezeno: C 60,37, H 4,38, N 12,39
Příklad 74
3- (2-Bromfenyl)-6-fluor-2-[2-methylthiazo>4—yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,150 g, 1,1 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu místnosti a ke směsi se přidá dioxan (5 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-methyl-3Hchinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), acetanhydrid (0,156 ml, a 1,65 mmol) a 2-methylthiazol-
4- karboxaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol ve 3 ml dioxanu). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Tmavý zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 0,116 g (52%) 3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 233 až 234 °C.
NMR δ 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 2H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
-43CZ 295565 B6
Analýza pro C2oHi3BrFN30S.O,5H20: C 53,22, H 3,10, N 9,31, nalezeno: C 53,07, H 2,93, N
9,25
Příklad 75
3- (2-Chlorfenyl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu místnosti a ke směsi se přidá dioxan (10 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-chlorfenyl)-2-methyl-3H-chinazolin-
4- on (0,138 g, 0,50 mmol), acetanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol^f-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zlatohnědý voskovitý pevný zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 0,139 g (73 %) 3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vmyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 219 až 221 °C.
NMR δ 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Analýza pro C20H14ClN3OS.0,5H2O: C 61,85, H 3,87, N 10,82, nalezeno: C 61,83, H 3,75, N 10,55
Příklady 76 až 94
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se vyrobí v podstatě stejným postupem, jaký je popsán v příkladech 70 až 75.
-44CZ 295565 B6
Tabulka 2
Př. R, R, Fyzikální ftdaje
76 F 2-methylthiazol-4-yl 2-methyl fenyl t.t.211-212 °CNMR <57,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J » 5, 9 Hz, 1 H), 7,49 (dt, J = 3, 9 Hz, 1 H), 7,42 (sym m, 3 H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,60 ($, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
77 F 2-methylthiazol-4-yl 2-fluor fenyl 1.1.228-229 °Č NMR rf 7,91 (dd, J = 3, 8,7 Hz. 1 H), 7,87 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,51 (sym m, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 7,21 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H).
78 Cl 2-methytthiazol-4-yl 2-methy|fenyl t.t. 195-196 °C NMR rf 8,25 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,9 (d, J « 15 Hz, 1 H), 7,71 ($, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,43 (sym m, 3 H|, 7,20 (m, 2 H), 6,62 (d, J - 15 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
79 F 2-dimethylarnino- methylthiazol-4-yl 2-chlor fenyl t.t. 190-192 ĎC NMR rf 7,91 (m, 1] H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,771 (dd. J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 11 H), 7,50 (m, 3 H), 7,37 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,76 (br s, 2 H), 2,38 (br s, 6 H).
-45 CZ 295565 B6
80 F 2-dimethylamir»omethytthiazol-4-yl 2-chIorpyríd-3-yl NMR ó 8,63 (br d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H). 6,58 (d. J = 14.7 Hz, 1 H), 4,34 (br s, 2 H), 2,74 (br s, 6 H).
81 F 2-dimethylaminomethytthiazol-4-yl 2-methyipyrid-3-yl NMR <J 8,67 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J - 15 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,34 (S, 1 H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 2,34 (s, 9 H).
82 F 2-methyloxazol-4-yl 2-chlorfenyl tťt'; 237 CC NMR Ó 7,90 (dd, J * 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 15 Hz. 1 H), 7,74 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,36 (m, 1 H), 6,44 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H). Analýza vypočteno pro: CjoH.jCIFNjO, 0,25 H2O: C, 62,26; H, 3,50; N, 10,89. Nalez.: C, 61,94; H. 3,46; N, 10,74.
83 F 2-methyloxazol-4-yl 2-methylpyrid-3-yl t.t. 223 °CNMR ó 8,69 {d, J = 3,5 Hz. 1 H), 7,89 (dd, J « 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,53 (m, 2 H). 7,38 (m, 1 H), 6,41 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,35 (S, 3 H).
-46CZ 295565 B6
84 F 2-methyloxazol-4-yt 2-fluorfenyl t.t. 232-233 °C NMR ó 7,90 (dd, J = 3, 8,2 Hz. 1 H), 7,81 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7(77 (m, 1 H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 2 H), 7,37-7,24 (m, 3 H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (S, 3 H).
85 F thiazol-2-yl 2-chlorfenyl t.t. 219-220 °C NMR <5 8,13-8,08 (d. J = 15 HZ, 1 H), 7,93 (dd, J - 3, 8,3 Hz, 1 H). 7,84-7,79 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,57-7,48 (m, 3 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 15 Hz, 1 H). Analýza vypočteno: C)ÍH,,CIFNJOS: C, 59,53; H, 2,87; N, 10,97. Nalezeno: C, 59,33; H, 2,91; N, 10,91.
86 F 4-methyhhiazol-2-yl 2-chlorfenyl t.t. 192-193 °C NMR ó 8,05-8,01 (d, J » 15 HZ, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,547,49 (m, 3 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
-47CZ 295565 B6
87 F 4,5-dirnethytthiazol-2-yl 2-chlorfenyl t.t. 218-220 °C NMR δ 7,97 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 3. 8,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,36 (m, 1 H). 7,42 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,32 (S, 3 H), 2,28 (s, 3 H), Analýza pro: Vypočteno: Cj,H,$CIFN3OS»0,5 HjO: C, 59,93; H, 3,83: N, 9,98. Nalez.: C. 59,82; H, 3,56; N, 9,60.
88 F thiazol-2-yl 2-bromfenyl t.t. 236 °C NMR δ 8,10 (d, J = 15 Hz. 1 H), 7,94 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,83-7,78 (m, 3 H). 7,58-7,34 (m, 5 H). 6,66 (d, J = 15 Hz, 1 H). Analýza pro: Vypočteno: CijHuBrFNjOS: C, 53,28; H, 2,57; N, 9,82. Nalez.: C, 53,06; H, 2,37; N, 9,76.
-48 CZ 295565 B6
89 F 4-melhyrthiazol-2-yl 2-bromfenyl t.t. 205 °C NMR ó 8,03 (d, J = 15Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1 H), 7,81-7,75 (m. 2 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 7,43 (t. J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J - 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), Analýza vypočteno: C20HnBrFNjOS: C, 54,19; H, 3,18; N, 9,48. Nalez.: C. 54,θ5; H. 2,70; N, 9,63.
90 F 4-methytthiazol-2-yl 2-methylfenyl 1.1.198-199 °Č NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,53-7,23 (m, 4 H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 15 Hz. 1 H). 2,40 (s, 3 H), 2,09 (s, 3H).
91 F 4-methylthiazol-2-yl 2-fluorfenyl t.t. 219 °C NMR ό 8,02 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,54-7,48 (m, 2 H), 7,37-7,30 (m, 4 H), 6,89 (s. 1 H), 6,70 (d, J « 15 HZ, 1 H). 2,40 (s, 3 H).
-49CZ 295565 B6
92 F thiazol-2-yl 2-chlorpyri<i- -3-yl t.t. 195 °C NMR δ 8,61 (dd, J = 1,7, 5 Hz, 1 H), 8,10 (d. J = 15 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,2 Hz, 1 H), 7,82-7,72 (m, 3 H). 7,57-7,49 (m. 2 H), 7,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H). 6,54 (d, J = 15 Hz, 1 H).
93 F thiazol-2-yi 2-methylpyrid-3-yl t.t. 176 °C NMR δ 8,70 (dd, J = 1,7, 4,7 HZ. 1 H). 8,09 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd. J = 3. 8,3 Hz, 1 H), 7,89-7,78 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H). 7,35-7,34 (m. 2 H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H).
94 F 4-methylthiazol-2-yl 2-methylpyrid-3-yl t.t. 178-180 °C NMR δ 8,70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (dd. J = 5, 8,7 Hz, 1 H). 7,55-7,53 (m, 2 H). 7,40-7,37 (m, 1 H). 6,91 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 15 Hz. 1 H), 2,40 (s. 3 H). 2,36 (s, 3 H).
Příklady 95 až 113
Sloučeniny uvedené v tabulce 3 se vyrobí v podstatě stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Tabulka 3
Př. Název podle IUPAC NMR
95 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6difluormethylpyrid-2-yl)vmyl]-6fluor-3H-chinazolin-4-on (CDClj) δ 6,41 (1H, t, J=45), 6,92 (1H, d, J=15), 7,37-7,40 (2H, m), 7,43-7,56 (4H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,90-7,98 (2H, m).
96 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2(6-methoxypyrid-2-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-on (CDC13) δ 3,50 (3H, s), 6,53 (1H, d, J=12), 6,78 (1H, d, J=12), 6,88 (1H, d, J=15), 7,30-7,48 (4H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=12).
97 2-{2-[3-(2-chlorfenyl-6-fluor- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]vinyl-6-methylmkotinonitril (CDCI3) δ 2,46 (3H, s), 7,11 (1H, d, J=10), 7,23-7,25 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,46-7,64 (4H, m), 7,75 (1H, d, J=10), 7,83-7,98 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=15).
-50CZ 295565 B6
98 3- (2-Chlorfenyl)-2-[2-(6diethylaminomethylpyrid-2yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin- 4- on (CDClj) δ 1,23(6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, d d, J=14,17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15), 7,36-7,41 (3H, m),7,47-7,56 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=15), 7,95 (1H, m).
99 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6fluor-3H-chinazolin-4-on (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J=8), 2,72 (3H, s), 3,08 (2H, br s), 4,35 (2H, br s), 7,12-7,21 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,44-7,68 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 7,93-8,03 (2H, m).
100 2-{ 2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl] ethyl} -6-methylnikotinonitril (CDCI3) δ 2,44 (3H, s), 2,70-2,91 (2H, m), 3,10-3,44 (2H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,55-7,77 (6H, m), 8,04-8,09 (1H, m).
101 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-(2pyrimidin-2-yletliyl)-3Hchinazolin-4-on (CDCI3) δ 2,80-2,98 (2H, m), 3,36-3,60 (2H, m), 7,027,08 (1H, m), 7,35-7,48 (4H,m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,847,88 1H, m), 8,54-8,60 (1H, d).
102 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-[2(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]3 H-chinazolin-4-on (CDCI3) δ 2,45 (3H), s, 6,94 (1H m), 7,13 (1H, d, J=15), 7,37-7,40 (1H, m), 7,42-7,57 (3H), m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 7,86-8,00 (2H, m), 8,44 (1H, m).
103 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(4,6dimethylpyrimidin-2-yl)vinyl]-6fluor-3H-chinazolin-4-on (CDCI3) δ 2,40 (6H, s), 6,82 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=15), 7,37-7,41 (1H, m), 7,46-7,54 (4H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 7,90-8,00 (2H, m).
104 2-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl] vinyl} nikotinonitril (CDCI3) δ 7,18-7,29 (3H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44- 7,64 (4H, m), 7,82-7,97 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=15), 8,60 (1H, m).
105 3-(2-Chlorfenyl)-6-íluor-2- {2[6-(isopropylaminomethyl)pyrid2-yl] ethyl} -3H-chinazolm-4-on (CDCI3) δ 1,01 (6H, d, J=7), 2,70-2,82 (2H, m), 3,11-3,28 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38-7,50 (4H, m), 7,55 -7,60 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 7,83-7,90 (1H, m).
106 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-(2- {6-[(3-methylbutylamino)methyl]pyrid-2-yl} ethyl-3Hchinazolin-4-on (CDCI3) δ 0,86 (6H, d, J=12), 1,44-1,64 (4H, m), 2,74-2,82 (4H, m), 3,12 - 3,29 (2H, m), 3,98 (2H, s), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,42-7,70 (6H, m), 7,86-7,92 (1H, m).
107 2-{ 2-[3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor- 4-oxo-3,4-dihy drochinazolin-2yl] ethyl} nikotinonitril (CDCI3) δ 3,45-3,60 (2H, m), 4,07-4,17 (2H,m), 6,82-7,50 (5H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 7,83-7,93 (2H, m), 8,95-8,64 (1H, m).
108 3 (2-Chlorpyridin-3-yl)-6-fluor- 2-[2-(2-hydroxyfenyl)vinyl]-3Hchinazolin-4-on (CDCI3 + DMSO-d6) δ 5,99 (1H, d, J=15), 6,16-6,24 (1H, m), 6,38 (1H, d, J=10), 6,42-6,66 (2H, m), 6,93-7,12 (2H, m), 7,23-7,45 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=15), 8,04 (1H, m), 9,23 (1H, br).
109 2-{2-[6-Fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4methylbenzonitril (CDClj + DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 6,15 (1H, d, J=15), 6,82-6,94 (2H, m), 7,11-7,60 (7H, m), 7,91 (1H, d,J=15), 8,41 (lH,m).
110 2-[2-(5-diethylaminomethyl-2fluor-fenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2methylpyrid-3-yl)-3Hchinazolin-4-on (CDCI3 + DMSO-d6) δ 1,72 (6H, rozšířený t); 2,76 (3H, s), 2,68 (2H, br, q) 3,05 (2H, br q), 3,96 (2H, m), 6,40 (d, J=15), 6,69-6,78 (1H, m), 7,13-7,31 (2H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,88 (1H, d, J=15), 8,05-8,16 (2H, m), 8,44 (1H, m).
111 2-[2-(6-chlor-4-oxo-3-o-tolyl- 3,4-dihydrochinazolin-2yl)vinyl]benzonitril (CDCI3) δ 2,14 (3H, s), 6,52 (1H, d, J=15), 7,15-7,54 (6H, m), 7,62-7,85 (4H, m), 8,24-8,30 (2H, m).
112 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]6-fluor-3 H-chinazolin-4-on (CDCI3) δ 1,00 (6H, t, J=10), 2,50 (4H, q, J=10), 3,52 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=15), 6,88-6,96 (1H, m), 7,20-7,65 (9H, m), 7,76-7,83 (1H, m), 7,89-7,94 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=15).
113 2- {2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl] vinyl} -4-methylbenzonitril (CDClj) δ 2,32 (3H, s), 6,51 (1H, d, J=15), 7,12-7,28 (3H,m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,48-7,59 (4H, m), 7,63-7,70 (1H, m), 7,81-7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=15).
-51 CZ 295565 B6

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony obecného vzorce I (i) kde
    R1 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu vzorce Ph1 nebo heteroarylskupinu, přičemž tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyrid-2-yl-, pyrid-3-yla pyrid—4-ylskupiny a je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu až do maximálního počtu tří substituentů na kruh, kde substituent je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluormethylskupiny, skupiny amino-(CH2)n-, alkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupiny, alkyl-C(-O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny alkyl-C(=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, skupiny H-C(=O)-, alkyl-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové části, HO-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-O-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, NH2-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; kde
    Ph1 představuje skupinu obecného vzorce
    -52I
    R2 představuje fenylskupinu Ph2 nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus, přičemž šestičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci kde „N“ představuje dusík a kruhové členy „K“, „L“ a „M“ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávající z uhlíku a dusíku, přičemž i) pouze jeden ze členů „K“, „L“ a „M“ může představovat dusík, a ii) když „K“ představuje dusík, potom R15 chybí, když „L“ představuje dusík, potom R16 chybí nebo když „M“ představuje dusík, potom R17 chybí;
    uvedený pětičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci kde „T“ představuje -CH-, N, NH, O nebo S a kruhové členy „P“ a „Q“ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, přičemž pouze jeden z kruhových členů „P“, „Q“ a „T“ může představovat kyslík nebo síru a alespoň jeden z kruhových členů „P“, „Q“ a „T“ musí představovat heteroatom;
    Ph2 představuje skupinu obecného vzorce
    R3 představuje vodík, halogen, -CN, -NO2, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R6 představuje vodík nebo halogen;
    -53 CZ 295565 B6
    R7 představuje vodík nebo halogen;
    R8 představuje vodík nebo halogen;
    R9 představuje vodík, halogen, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino(CH2)s-, alkyl-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, H2N-(C=O)-(CH2)S_, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s-H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s-- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H-(C=O)-(CH2)S-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a kyanoskupinu;
    R10 a R14 představuje každý nezávisle vodík, halogen, CF3, alkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2)p-, alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH(CH2)p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p-s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N(alkyl)-alkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)p~, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylNH-(O0)-(CH2)p se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O-(CH2)P-, R13O(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O~, H(O=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(O=C)-NH-(CH2)P-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H(C=O)-(CH2)P-, alkyl(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)~ N(alkyl)-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=O)-O(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkyl-O-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylNH-alkyl-O-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylO-(C=O)-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-O-(C=O)(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, diaíkyl-N-alkyl-O-(C=O)(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, kyanoskupinu, skupinu piperidin-(CH2)p, pyrrolidin-(CH2)p- a 3-pyrrolidin-(CH2)p-, přičemž piperidinový, pyrrolidinový a 3-pyrrolinový zbytek uvedené skupiny piperidin-(CH2)p, pyrrolidin-(CH2)p- a 3-pyrrolin-(CH2)p- je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, CF3, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny amino-(CH2)p-, alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH
    -54CZ 295565 B6 (CH2)P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-Nalkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)(CH2)p~, alkyl-HN-(C=O)-(CH)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N(C=O)-(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)(CH2)P se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O-(CH2)P-, R13O-(C=O)-(CH2)P-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(O=C)-NH(CH2)P-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 uhlíku v alkylové části, -CHO, H-(C=O>(CH2)P-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)(CH2)P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=O)-O(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylNH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, dialkyl-Nalkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kyanoskupiny;
    R11 představuje vodík nebo halogen;
    R12 představuje vodík, kyanoskupinu nebo halogen;
    R13 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyk(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkyl-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    R15 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R16 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R17 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-NH-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n představuje celé číslo od 0 do 3;
    p při každém svém výskytu nezávisle představuje celé číslo od 0 do 3;
    s představuje celé číslo od 0 do 4; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž
    i) když R9 je vodík, potom jeden z R11 a R12 se liší od vodíku;
    ii) když R3 představuje chlor, R5 představuje methylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a K, L a M představují atomy uhlíku, potom (a) jeden ze symbolů R14 až R17 musí být odlišný od vodíku nebo (b) R17 musí být odlišný od vodíku nebo methylskupiny; a
    -55CZ 295565 B6 iii) když R3 představuje nitroskupinu a R1 představuje fenylskupinu, potom R2 nepředstavuje fenylskupinu ani o-tolylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor, a jejich farmaceutické soli.
  3. 3. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 a jeden ze zbytků R5, R6, R7 a R8 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluorskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  4. 4. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 a R5 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  5. 5. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 a R5 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  6. 6. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  7. 7. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu a jejich farmaceutické soli.
  8. 8. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  9. 9. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  10. 10. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceutické soli.
  11. 11. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje pyrid-3-ylskupinu popřípadě substituovanou chlorem nebo methylskupinou, a jejich farmaceutické soli.
  12. 12. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje pyrid-3-ylskupinu substituovanou v poloze 2 pyridinového kruhu chlorem nebo methylskupinou, a jejich farmaceutické soli. 13 * *
  13. 13. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje heteroarylskupinu, kde tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představuje atom uhlíku nebo „K“ a „L“ před-56CZ 295565 B6 stavují atomy uhlíku a „M“ představuje atom dusíku (tj. představuje pyrimidin-2-ylskupinu), nebo tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje atom dusíku, „P“ představuje atom síry a „Q“ představuje atom uhlíku nebo „T“ představuje atom dusíku nebo síry, „Q“ představuje atom dusíku nebo síry a „P“ představuje atom uhlíku nebo „T“ představuje atom kyslíku a „P“ a „Q“ představuje každý atom uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  14. 14. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představují atomy uhlíku a R14 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; R17 18 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; nebo R15 nebo R16 představuje nezávisle vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  15. 15. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde „K“, „L“ a „M“ představují atomy uhlíku a R14 představuje vodík, -CHO, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu a jejich farmaceutické soli.
  16. 16. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje dusík, „P“ představuje síru a „Q“ představuje uhlík a R14, R15 nebo R16 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, chloru, fluoru, methylskupiny a kyanoskupiny, a jejich farmaceutické soli.
  17. 17. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde „T“ představuje dusík nebo síru, „Q“ představuje dusík nebo síru a „P“ představuje uhlík a R14 nebo R15 představuje nezávisle vodík, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  18. 18. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chmazolinony podle nároku 1, kterými jsou
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vmyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4on;
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chmazolin-4-on; 3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(4—diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyrid-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chmazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethylpyrid-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chmazolm-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3- (2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyrid-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-
    4- on; a
    -57CZ 295565 B6
    2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyrid-3-yl)-3Hchmazolm-4-on.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém,chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  20. 20. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, u savců.
  21. 21. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství antagonizujícím receptor AMPA a farmaceuticky vhodný nosič.
  22. 22. Použití 2,3-disubstituovaného 4-(3H)-chinazolinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychóza, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tarditivní dyskinese, u savců.
CZ19983526A 1996-05-15 1997-02-17 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ295565B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1773896P 1996-05-15 1996-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ352698A3 CZ352698A3 (cs) 1999-11-17
CZ295565B6 true CZ295565B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=21784266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983526A CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 1997-02-17 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6303615B1 (cs)
EP (1) EP0901487B9 (cs)
JP (1) JP3241388B2 (cs)
KR (1) KR100375155B1 (cs)
CN (2) CN1103772C (cs)
AP (1) AP1148A (cs)
AR (1) AR007118A1 (cs)
AT (1) ATE242232T1 (cs)
AU (1) AU730503B2 (cs)
BG (1) BG102999A (cs)
BR (1) BR9709085A (cs)
CA (1) CA2252907C (cs)
CZ (1) CZ295565B6 (cs)
DE (1) DE69722613T2 (cs)
DK (1) DK0901487T3 (cs)
DZ (1) DZ2237A1 (cs)
EA (1) EA002905B1 (cs)
ES (1) ES2198546T3 (cs)
GT (1) GT199700049A (cs)
HN (1) HN1997000052A (cs)
HR (1) HRP970261B1 (cs)
HU (1) HUP9902148A3 (cs)
ID (1) ID17149A (cs)
IL (1) IL126589A (cs)
IS (1) IS4881A (cs)
MA (1) MA26430A1 (cs)
NO (1) NO985293L (cs)
OA (1) OA10918A (cs)
PL (1) PL330042A1 (cs)
PT (1) PT901487E (cs)
SI (1) SI0901487T1 (cs)
SK (1) SK284108B6 (cs)
TN (1) TNSN97087A1 (cs)
TR (1) TR199802296T2 (cs)
TW (1) TW539675B (cs)
WO (1) WO1997043276A1 (cs)
YU (1) YU19197A (cs)
ZA (1) ZA974156B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9807807A (pt) * 1997-02-28 2000-02-22 Pfizer Prod Inc AtropisÈmeros de 3-heteroaril-4(3h)-quinazolinonas para o tratamento de condições neurodegenerativas e relacionadas com trauma do sistema nervoso central (snc)
ATE267817T1 (de) * 1997-02-28 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
US6060479A (en) * 1997-06-09 2000-05-09 Pfizer Inc Quinazoline-4-one AMPA antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
TWI258472B (en) 1999-02-15 2006-07-21 Eisai Co Ltd Heterodiazinone derivatives
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR100869271B1 (ko) 2000-06-12 2008-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물 및 그의 용도
WO2003043961A2 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of rho c activity
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP2005529076A (ja) 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
JP2005530785A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
NZ537076A (en) 2002-05-09 2007-06-29 Cytokinetics Inc Pyrimidinone compounds, compositions and methods
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2003106426A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7211580B2 (en) 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
EP1558083A4 (en) 2002-09-30 2008-04-16 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
RS55546B1 (sr) 2004-05-13 2017-05-31 Icos Corp Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilonozitol 3-delta kinaze
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN101355946B (zh) * 2005-11-04 2013-05-08 海德拉生物科学公司 调节trpv3功能的化合物
CN101547922B (zh) 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
RU2476432C2 (ru) * 2007-09-26 2013-02-27 Селджин Корпорейшн 6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиции, включающие их, и способы их использования
US8404696B2 (en) 2008-01-30 2013-03-26 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivative, and medical compositions for the prophylaxis and treatment of cranial nerve disease containing the same
WO2010057048A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Therapies for hematologic malignancies
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
EP2411391A1 (en) 2009-03-24 2012-02-01 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
AU2010239312A1 (en) 2009-04-20 2011-11-10 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors
AU2010276160A1 (en) 2009-07-21 2012-02-09 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with PI3K inhibitors
WO2013105985A1 (en) * 2011-02-28 2013-07-18 Philadelphia Health & Education Corporation Small molecule inhibitors of rad51 recombinase and methods thereof
US8865730B2 (en) 2012-03-05 2014-10-21 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
PT3083630T (pt) 2013-12-20 2019-11-15 Gilead Calistoga Llc Procedimentos para inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
CA2934534A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
JP6455995B2 (ja) 2014-06-13 2019-01-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
WO2020124090A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
CA3168103A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders
CN113831335A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 北京大学 吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US3748325A (en) 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
AU543928B2 (en) * 1981-01-16 1985-05-09 Masayuki Ishikawa 4(311)-quinazolinone derivatives
GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
DK0698024T3 (da) 1993-05-06 1997-07-28 Novo Nordisk As 1,2,4 triazolo 4,3-a quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9400680D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ATE267817T1 (de) 1997-02-28 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2237A1 (fr) 2002-12-03
AR007118A1 (es) 1999-10-13
BR9709085A (pt) 1999-08-03
IL126589A0 (en) 1999-08-17
ID17149A (id) 1997-12-04
SK284108B6 (sk) 2004-09-08
BG102999A (bg) 1999-09-30
CZ352698A3 (cs) 1999-11-17
PT901487E (pt) 2003-08-29
CN1420114A (zh) 2003-05-28
CA2252907A1 (en) 1997-11-20
WO1997043276A1 (en) 1997-11-20
HN1997000052A (es) 1997-06-26
CA2252907C (en) 2005-05-17
AU1554997A (en) 1997-12-05
KR20000011054A (ko) 2000-02-25
NO985293D0 (no) 1998-11-13
IS4881A (is) 1998-10-27
EA199800923A1 (ru) 1999-06-24
TR199802296T2 (xx) 1999-02-22
GT199700049A (es) 1998-10-21
HK1019607A1 (en) 2000-02-18
TNSN97087A1 (fr) 2005-03-15
EP0901487A1 (en) 1999-03-17
CN1103772C (zh) 2003-03-26
PL330042A1 (en) 1999-04-26
NO985293L (no) 1999-01-13
AP1148A (en) 2003-02-28
DE69722613T2 (de) 2004-05-13
HRP970261B1 (en) 2003-06-30
SI0901487T1 (en) 2003-10-31
IL126589A (en) 2003-06-24
US6303615B1 (en) 2001-10-16
HUP9902148A2 (hu) 2000-04-28
DE69722613D1 (de) 2003-07-10
EA002905B1 (ru) 2002-10-31
HUP9902148A3 (en) 2002-11-28
HRP970261A2 (en) 2000-12-31
EP0901487B1 (en) 2003-06-04
AP9701003A0 (en) 1997-07-31
OA10918A (en) 2001-10-25
ZA974156B (en) 1998-11-16
YU19197A (sh) 1999-09-27
EP0901487B9 (en) 2004-09-29
CN1218464A (zh) 1999-06-02
ES2198546T3 (es) 2004-02-01
JPH11514663A (ja) 1999-12-14
ATE242232T1 (de) 2003-06-15
KR100375155B1 (ko) 2003-08-19
DK0901487T3 (da) 2003-08-25
AU730503B2 (en) 2001-03-08
SK152098A3 (en) 2000-05-16
TW539675B (en) 2003-07-01
MA26430A1 (fr) 2004-12-20
JP3241388B2 (ja) 2001-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295565B6 (cs) 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US6306864B1 (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
EP0807633B1 (en) Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
EP0900799B1 (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
US6380204B1 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970217