DE1195321B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten

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DE1195321B
DE1195321B DET21763A DET0021763A DE1195321B DE 1195321 B DE1195321 B DE 1195321B DE T21763 A DET21763 A DE T21763A DE T0021763 A DET0021763 A DE T0021763A DE 1195321 B DE1195321 B DE 1195321B
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DE
Germany
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quinazolone
general formula
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substituted
compound
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Pending
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DET21763A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Boltze
Dr Dietrich Lorenz
Dr Maria Rueberg-Schwe Schweer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Troponwerke Dinklage and Co
Original Assignee
Troponwerke Dinklage and Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ - 7/01
Nummer: 1195 321
Aktenzeichen: T 21763IV d/12 ρ
Anmeldetag: 16. März 1962
Auslegetag: 24. luni 1965
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung von substituierten
Chinazolon-(4)-derivaten
(D
in der R einen durch einen niedermolekularen Alkylrest substituierten Arylrest bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
(III)
kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Salz überfuhrt.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in alkoholischer Lösung bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart von alkalischen oder sauren Katalysatoren, wie Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder starken Mineralsäuren, wie konzentrierter Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch aus-Anmelder:
Troponwerke Dinklage & Co., Köln-Mülheim
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Boltze, Bensberg;
Dr. Dietrich Lorenz,
Kleinhurden bei Bensberg-Immekeppel;
Dr. Maria Rüberg-Schweer, geb. Schweer,
Bochum
geprägte antikonvulsive Wirksamkeit aus. Zum Beispiel zeigt das 2-{^-[Pyridyl-(2)]-äthenyl}-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4) beim Vergleich mit den im Handel gebräuchlichen Antiepileptika einen sehr starken antikonvulsiven Effekt bei relativ geringer sedierender Wirksamkeit und sehr geringer Toxizität. Wie aus der untenstehenden Tabelle ersichtlich ist, entspricht die antikonvulsive Wirksamkeit beim Elektro- und Pentamethylentetrazolschock an der Maus der von 5,5-Diphenylhydantoin und a-Phenylacetylharnstoff. Sie übertrifft N-[4-Sulfamoylphenyl]-butansultam-(l,4). Die hypnotische Wirkung, die bekanntlich die Verwendung von Antikonvulsiva bei der Epilepsie-Behandlung einschränkt, ist bei der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung wesentlich geringer als bei der 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure, N-Methyl-a-phenyl-a-methylsuccinimid und a-Phenylacetylharnstoff. Die akute Toxizität von 2-{/S-[Pyridyl-(2)]-äthenyl}-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4) ist so gering, daß bei einer einmaligen Gabe bei der Ratte und Maus keine Letalität zu erzielen ist (DL50 über 6000 mg/kg). Die therapeutische Breite übertrifft damit sämtliche zum Vergleich aufgeführten Verbindungen um ein Vielfaches. Die Verbindung wurde auch bei mehrwöchiger chronischer Verfütterung in Tagesdosen von 500 mg/kg von Ratten vertragen, ohne daß toxische Erscheinungen bei den Tieren auftraten. Weitere pharmakologische Untersuchungen ergaben bei 2-{jS-[Pyridyl-(2)]-äthenyl}-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4) einen deutlichen Strychnin-Antagonismus sowie hustenhemmende und analgetische Eigenschaften.
509 597/398
Verbindung
Elektroschock
DEso
mg/kg
terapeutischer
Index
Pentamethylentetrazol DE60
mg/kg
terapeutischer Index
Hypnose DE50 mg/kg
DL60 mg/kg
2-jS-[Pyridyl-(2)]-äthenyl-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4)
5,5-Diphenylhydantoin
5-Phenyl-5-äthyl-barbitursäure
a-Phenyl-a-chloracetylharnstoff
N-[4-Sulfamoyl]-butansultam-(l,4)
N-Methyl-a-phenyl-a-methylsuccinimid
a-Phenylacetylharnstoff
>414
16,7
8,75
79,3
78,9
16,6
24,1
145
155
620
>2000
68
140
>41,4 1,61
4,0 9,08
8,54 6,7
>1600
nicht hypnotisch
102 800
nicht hypnotisch
460 740
>6000 250
Von den in der Literatur angeführten Verbindungen mit antikonvulsiver Wirksamkeit kommen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I die beiden Verbindungen 2-Styryl-3-phenyl- und 2-Styryl-3-o-tolylchinazolon-(4) (vgl. K. N. S a r e e η, R. P. K oh Ii, L. M. Pa ud e, K. Kisher, M. K. P. A m m a und M. L. G u j r a I, Indian J. Physiol. Pharmacol., 3 [1959], S. 182 bis 191) am nächsten. Ihre antikonvulsive Wirksamkeit ist im ein Vielfaches geringer als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die vorstehend angeführten Befunde lassen erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes, insbesondere für die Bekämpfung der Epilepsie und ähnlicher Erkrankungen darstellen.
Beispiel 1
2-{,S-[Pyridyl-(2)]-äthenyl}-3-t2-methylphenyl]-chinazolon-(4) gestellt und aufgearbeitet. F. 200 bis 2010C. Ausbeute: 16,5 g = 60% der Theorie.
Beispiel 3
2-{0-[Pyridyl-(4)]-äthenyl}-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4)
0,025 Mol (= 6 g) 2-Methyl-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4) und 0,025 Mol (= 2,7 g) Pyridinaldehyd-(4) werden in 50 ml Eisessig gelöst, mit 0,025 Mol (= 2,15 g) Piperidin versetzt, 2 Stunden am Rückfluß gekocht und durch Abdestillation vom Eisessig befreit. Der gebildete rötliche, viskose Rückstand wird beim Kochen in Wasser fest. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag in Äthylalkohol 4° gelöst, durch Zugabe von Wasser wieder gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus wenig Alkohol rekristallisiert. F. 170 bis 1710C. Ausbeute: 3,45 g (= 35% der Theorie).
Eine Lösung von 20 g (0,08 Mol) 2-Methyl-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4) in 100 ml absolutem Methanol wird mit einer Lösung aus 4,5 g (0,08 MoI) KOH in 40 ml absolutem Methanol und dann mit 9,65 g (0,08 Mol) a-Pyridinaldehyd versetzt. Das erhaltene Gemisch wird I1Iz Stunden am Rückfluß gekocht, 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, der gebildete Niederschlag filtriert, zunächst mit Wasser, dann mit Methanol ausgekocht und schließlich mit Äther digeriert. F. 195 bis 196°C. Ausbeute: 17,4 g = 62% der Theorie.
B eispiel 2
2-{j9-rPyridyl-(3)]-äthenyl}-3-[2-methylphenyl]-chinazolon-(4)
Diese Verbindung wird ebenfalls analog dem Beispiel 1 aus 20 g (0,08 Mol) 2-Methyl-3-[2-methylphenyl] - chinazolon - (4), 4,5 g KOH und 9,65 g (0,08 Mol) Pyridinaldehyd-(3) wie beschrieben dar-

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Chinazolon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
    in der R einen durch einen niedermolekularen Alkylrest substituierten Arylrest bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (Π)
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
    (III)
    kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
    509 597098 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
DET21763A 1962-03-16 1962-03-16 Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten Pending DE1195321B (de)

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GB9982/63A GB1031745A (en) 1962-03-16 1963-03-13 Novel quinazolinones and process for their production
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