AT222123B

AT222123B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidine

Info

Publication number: AT222123B
Application number: AT1186160A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1959-07-08
Filing date: 1960-05-09
Publication date: 1962-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -5-alkoxypyrimidine
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, langwirkenden Benzolsulfonamidoderivaten, nämlich 2- (p- Aminobenzolsulfonamido) -5-alkoxypyrimidinen, gelangen kann, wenn man Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren, deren Kern in p-Stellung durch eine Amino- oder in eine solche überführbare Gruppe substituiert ist, entsprechend dem in der deutschen Patentschrift Nr. 971656 angegebenen Verfahren,
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Alkoxygruppe bedeutet, reagieren lässt. Als solche ss-Dicarbonylverbindungen seien z. B. alkoxylierte Malondialdehydderivate und Methoxymalonsäurediäthylester genannt.

Nach der Umsetzung werden gegebenenfalls in 4- und bzw. oder 6-Stellung befindliche Hydroxygruppen durch Wasserstoff ersetzt, worauf man erforderlichenfalls, wenn von Sulfen- oder Sulfinsäuren ausgegangen worden ist, die Sulfongruppe durch Oxydation gewinnt, und wenn man von einer in die Aminogruppe überführbaren Gruppe am Benzolring ausgegangen ist, die Aminogruppe freisetzt.

Die so hergestellten 2-Sulfanylamido-5-alkoxypyrimidine gehören in die Gruppe der hochwirksamen Benzolsulfonamide der Pyrimidinreihe und unterscheiden sich von den bekannten Vertretern dieser Reihe durch die Substitution des Pyrimidinringes in 5-Stellung durch eine Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe. Es wurde nun gefunden, dass sie die gleich gute Wirkung besitzen, wie sie den bekanntesten Vertretern aus dieser und auch ähnlicher Gruppen von Sulfonamiden zukommen, u. zw. sowohl hinsichtlich der Anwendungsbreite als auch der Wirkungsstärke.

Dies zeigte sich in einer Reihe von Vergleichsversuchen mit 2-Cp-Aminobenzolsulfonamido) -pyrimidin, dem Wirkstoff vieler bekannter Arzneimittel, und mit dem ebenfalls therapeutisch bewährten Sulfanilamido-äthyl-thiodiazol. Diese Versuche wurden als in-vitro-Untersuchungen im Plattenverdünnungstest mit antagonistenfreiem Busamagar (2% Fleischhydrolysat "Busam", 1% Dextrose, 0, 5% Kochsalz, Agar) mit 5% Pferdeblutsatz durchgeführt. Die Sulfonamidkonzentrationen in den Platten betrugen 1 : 10. 000, 1 : 30. 000, 1 : 100. 000, 1 : 300. 000, 1 : 1, 000. 000. Von den im folgenden aufgeführten Keimen wurden auf jede Platte 10 Impfstriche gegeben.

Deutliche bis völlige Hemmung des Bakterienwachstums ergab sich in guter Übereinstimmung bei den Verdünnungen 1 : 30. 000 und 1 : 100. 000, in einzelnen Fällen (Br. abortus Bang, E. coli, Str. pyrogenes) sogar 1 : 300. 000.

Die Toxizität liegt im Vergleich mit Sulfonamiden von entsprechend hoher Wirksamkeit in der gleichen Grössenordnung.
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Kleinste <SEP> KKleinste <SEP> tödHche <SEP> Dosis <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> ing/kg <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> v. <SEP> LD/50
<tb> 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2-Sulfanilamido-pyrimidin <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin <SEP> 1, <SEP> 1
<tb> 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol <SEP> 0,7
<tb>

Gegenüber den nicht alkoxylierten Pyrimidinverbindungen stellte es sich als besonderer Vorteil heraus, dass bei der Anwendung am Menschen ein besonders hoher Blutspiegelgehalt erreicht wird und überraschend lange aufrechterhalten bleibt. Bereits bei Verabreichung von 1 g Natriumsalz des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins per os wurde ein Blutspiegel erreicht, der nach 4-8 Stunden durchschnittlich zwischen 4 und 5 mg/100 cm3 beträgt.

Bei Darreichung intravenös wird nach 1 Stunde eine Blutspiegel von über 5 mg/100 cm3 im Blut festgestellt. Auch nach 24 Stunden lag der Blutspiegel in allen durchgeführten Versuchen noch über 3 mg/100 cm3, teilweise sogar bei 4 mg/100 cm3.

Mit dem chemisch nächststehenden Sulfonamid, dem 2-Sulfanilamido-pyrimidin, wird ein etwa gleich hoher Blutspiegelgehalt (von etwas über 4 mg/100 cm3) erst nach peroraler Darreichung von 3 X 1 g erreicht, der sich bereits nach 20 Stunden auf 2 mg/100 cm3 vermindert.

Entsprechend langsam erfolgt auch die Harnausscheidung des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins.

Sie beträgt durchschnittlich nach peroraler wie auch intravenöser Gabe von 1 g der Prüfungssubstanz nach 24 Stunden weniger als 30% der Eingabe. Davon ist nur ein kleiner Bruchteil acetyliert.

Gerade in letzter Zeit wendet sich das Interesse mehr und mehr den langwirkenden Sulfonamiden zu, um die lästigen, bei der heutigen Therapie in kurzen Abständen zu wiederholenden Darreichungen, die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels notwendig sind, auf eine geringere Anzahl, die in längeren Abständen erfolgen kann, zu beschränken. Es war keineswegs vorauszusehen, dass die Einführung der Alkoxygruppe in die 5-Stellung des Pyrimidinringes von 2-Sulfanilamido-pyrimidin eine derartige Wirkungsverlängerung zur Folge hat.

Besonders überraschend ist es, dass diese Wirkungsverlängerung ohne Herabsetzung der Wirkungsstärke einhergeht, insbesondere dann, wenn man berücksichtigt, dass bisher bereits eine grosse Anzahl von Substitutionen an diesem Pyrimidinkern versucht worden ist, die in den meisten Fällen mit einem Wirkungsverlust verbunden ist. Auch die Einführung der Alkoxygruppe in 4-Stellung und in 6-Stellung wurde bereits beschrieben und ging mit einer derart starken Herabsetzung der bakteriostaten Wirkung einher, dass diese Substanzen für den praktischen Gebrauch wertlos schienen (vgl. dazu z. B. Am. Journ. Chem. Soc., 1947, Bd. 69, II, S. 3072-3078). Auch eigene Versuche bestätigten, dass eine Einführung einer Methoxygruppe in 4-Stellung und in 6-Stellung des hetero- cyclische Ringes von 2-Sulfanilamido-pyrimidin zu einer starken Wirksamkeitsminderung führte.

Beispiel :
26 g Acetylsulfaguanidin, 12 g Natriummethylat und 16 g Methoxymalonsäuredimethylester werden in 200 ml Methanol 8 Stunden im Autoklaven auf 140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und in 300 ml Wasser gelöst. Durch Fällen der Lösung mit Salzsäure werden 30 g 2- (4- Acetamino-benzolsulfonamido)-4, 6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin vom Zersetzungspunkt 195-200 C erhalten.

30 g dieser Verbindung werden mit 160 ml Phosphoroxychlorid 1/2 Stunde unter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen und 1 Stunde gerührt. Die entstandene Lösung wird über Kohle filtriert und mit Ammoniak auf ein pu-vos 6 bis 7 gebracht. Der Niederschlag von 2-(4-Acetaminobenzolsulfonamido)- 4, 6-dichlor-5-methoxypyrimidin wird abgesaugt und in 450 ml l n-Natronlauge mit 20 g Zinkstaub 2, 5 Stunden bei 95 C gerührt. Vom Zink wird heiss abfiltriert. Zur vollständigen Verseifung der Acetylgruppe wird das Filtrat nach Zugabe von 50 ml 35%iger Natronlauge noch 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.

Nach Klären der Lösung mit Kohle werden durch Fällung mit Eisessig 19, 5 g 2-C 4-Aminobenzolsulfon- amido)-5-methoxypyrimidin vom Fp. = 210-2120 C erhalten. Die Reduktion der Dichlorverbindung kann auch in Methanol in Gegenwart säurebindender Basen, wie Kalziumcarbonat, durch Hydrierung mit Palladium ausgeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -5-alkoxypyrimidine, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren, deren Kern in p-Stellung durch eine Aminogruppe oder in eine solche überführbare Gruppe substituiert ist, in Form ihrer Sulfonylguanidine mit zur ringschliessenden Kondensation geeigneten, am mittleren Kohlenstoffatom alkoxylierten ss-Dicarbonylverbindungen mit der Gruppe-CO-CHX-CO-, worin X eine Alkoxygruppe bedeutet, gegebenenfalls unter nachfolgendem Ersatz der Hydroxylgruppen in 4- und bzw. oder 6-Stellung des Pyrimidinringes durch Wasserstoff, umsetzt, erforderlichenfalls das Umsetzungsprodukt zur Sulfonsäure oxydiert und bzw. oder die Aminogruppe am Benzolring freisetzt.