AT254405B

AT254405B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosteroiden

Info

Publication number: AT254405B
Application number: AT509663A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1962-06-25
Filing date: 1963-06-25
Publication date: 1967-05-26

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosteroiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosteroiden der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in welcher R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit   1 - 18 C-Atomen   bedeutet, oder von deren Salzen mit organischen Säuren oder Mineralsäuren. 
 EMI1.2 
 Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte haben wertvolle physiologische Eigenschaften, insbesondere antilipämische Wirkung, und eignen sich besonders zur Behandlung von Hypercholesterämie. Die Verbindungen zeigen keine östrogene Wirksamkeit. 



   Die Richtdosen bewegen sich zwischen 1 und 20 mg pro Tag beim Erwachsenen je nach dem Darreichungswege. 
 EMI1.3 
    Hydroxy-20 (X- (ss - N, N-dimethylamino-- See-pregnan, einer   aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 013, 008 bekannten Verbindung mit ebensolcher Wirksamkeit, zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung bei oraler Darreichung nahezu doppelt so stark wirkt. 
 EMI1.4 
 worin   R'eine   wie oben definierte Alkyl- oder Acylgruppe oder die    (CHa) 2NCH2CO-Gruppe   bedeutet, gegebenenfalls in 3-Stellung mittels methanolischer Natronlauge verseift, dann mit einem komplexen Me- 

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   tallhydrid reduziert und das gewünschte 3-OR-20&alpha;

  -(ss-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-norA''-pregnatrien isoliert, das man gegebenenfalls in das gewünschte Salz einer organischen Säure    oder einer Mineralsäure überführt, oder falls R = H, in 3-Stellung mit Natriummethylat und Dimethylsulfat veräthert. 



   Wenn anderseits die 3ständige Alkoholgruppe der Ausgangsverbindung II   durch Verätherung   oder Veresterung geschützt ist, vermeidet man die gleichzeitige Veresterung in 3-Stellung bei der Kondensation von N, N-Dimethylglycylchlorid mit der 30ständigen Aminogruppe der Verbindung IV und braucht daher den in 3-Stellung intermediär entstandenen Ester nicht zu verseifen. 



   Wenn die 3ständige Alkoholgruppe der Ausgangsverbindung anfangs durch Verätherung oder Veresterung geschützt wurde, kann man diese Gruppe nach der Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls freisetzen. 
 EMI2.1 
 genwart von Platinoxyd als Katalysator ausgeführt, wobei man in Essigsäure arbeitet ; die Kondensation des Chlorids von   N,N-Dimethylglycyl mit dem 3-OR-20&alpha;-amino-19-nor-31,3,5(10)-   -pregnatrien, IV, wird in einer Dimethylformamid-Triäthylamin-Mischung ausgeführt ;   die Verseifung des 3-Dimethylaminoacetoxy-20&alpha;-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-#1,3,5(10).   



  -pregnatriens wird mittels methanolischer Natronlauge ausgeführt ; 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die folgenden Beispiele, die durch das Formelschema illustriert werden, dienen zum besseren Verständnis der Erfindung, ohne dass dieselbe darauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Herstellung von   3-Hydroxy-20a-     (ss-N, N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-     - 1, 3, 5 (10)-pregnatrien   (Formel I mit R = H). 



   Stufe A : Herstellung des   3-Hydroxy-30-oximido-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatriens (Formel III mit R =   H). 



   Bei etwa    85 C   hält man während 1 1/2 h unter Stickstoff und unter Rühren folgende Reaktionsmi- schung : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 3-Hydroxy-20-oxo-A's's <SEP> (10)-pregnatrien, <SEP> II <SEP> (R <SEP> = <SEP> H) <SEP> 16 <SEP> g <SEP> 
<tb> Pyridin <SEP> 160 <SEP> cm3
<tb> Hydroxylamin-Chlorhydrat <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
Am Ende der Reaktion fügt man langsam in der Wärme 500 cm3 Wasser zu, kühlt ab, saugt den gebildeten kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, nimmt ihn mit kochendem Äthanol auf, fügt langsam zur erhaltenen Lösung Wasser zu, kühlt auf Eistemperatur, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit wässerigem Äthanol und trocknet sie. Man gewinnt 15 g der Verbindung III (R = H). 
 EMI3.2 
 
C, [ot] p = +67 roform. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HON <SEP> = <SEP> 313, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 76, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> "/0 <SEP> 8, <SEP> 68 <SEP> N% <SEP> 4, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Die Ausgangsverbindung (II, R = H) wurde nach dem in der franz. Patentschrift Nr. 1. 013. 480 beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   Stufe B : Herstellung des   3-Hydroxy-20&alpha;-amino-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatriens   (Formel IV mit R=H).
Man löst 4, 07 g der Verbindung III (R = H) in 300   cm3 Essigsäure   und lässt kristallisieren. Anderseits hydriert man 0, 815 g Platinoxyd in 100 cm3 Essigsäure, fügt die zuvor erhaltene Suspension der Verbindung III (R = H) und 210 cm3 Essigsäure hinzu und hydriert 4 h unter Rühren. Sodann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Äthanol-Äther-Mischung auf, lässt durch die Suspension gasförmige Salzsäure bis zum Sauerwerden perlen, wonach man nach der Auflösung das Einsetzen einer Kristallisation beobachten kann.

   Man rührt sodann während etwa 45 min, saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie aufeinanderfolgend mit Äther-Äthanol-Mischung und mit   Äther. Das Produkt wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 2, 51 g des Chlorhydrates von 3-Hydroxy-20&alpha;-amino-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatrien, Fp. > 300 C. 



  Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



  Dieses Produkt löst man in 40 cm wässerigem Äthanol, fügt nacheinander 5 cm3 Triäthylamin und   150 cm Wasser zu, rührt während etwa 1 h, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in der Wärme in Äthanol und engt ein. Man erhält 1, 786 g der Verbindung IV (R = H), die 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  [a] <SEP> Analyse <SEP> : <SEP> C20H29ON <SEP> = <SEP> 299,44
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80,22 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,76 <SEP> N <SEP> % <SEP> 4,68
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 80, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe C : Herstellung des   3-Hydroxy-22&alpha;-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-#1,3,5(10)-pregna-   triens, V   (mitR'=H).   



    Man löst 0, 9 g der Verbindung IV (R = H) in 23 cm3 Dimethylformamid und 5, 6 cm3 Triäthylamin, kühlt dann die Lösung auf +ä0C, fügt langsam 2, 37 g des Chlorhydrates von N, N-Dimethylglycylchlorid    zu und rührt die Reaktionsmischung unter Stickstoff bei 18-20 C während etwa 3 h. Man giesst sodann in eine Mischung aus Natriumbicarbonat-Wasser-Eis, rührt bei Raumtemperatur etwa 45 min und extrahiert mehrere Male mit Benzol. Die vereinigten Auszüge werden aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



   Die Gesamtheit des obgenannten Produktes wird in 15   cm3   Methanol und   2, 4 cm3   5n-Natronlauge aufgenommen und unter Stickstoff bei Raumtemperatur während etwa 1 h gerührt, worauf man 50 cm3 Wasser zufügt und einen    CO -Strom   durchleitet, bis der   PH- Wert 7 - 8   beträgt. Man gibt 3 cm3 Triäthylamin hinzu, extrahiert mehrmals mit Benzol, wäscht die vereinigten Auszüge aufeinanderfolgend mit Wasser und mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein, wäscht die gebildeten Kristalle mit Äther, worauf man diese in Äthanol löst, die Lösung einengt, Wasser hinzufügt, die gebildeten Kristalle absaugt und mit wässerigem Äthanol wäscht.

   Man gewinnt 0, 898 g der Verbindung V   (R'=H),   die man aus Äthanol umkristallisieren kann. Fp. = 225 - 226 C, 
 EMI4.2 
 
Sie ist löslich in Chloroform, in der Wärme löslich in Alkoholen, wenig löslich in Benzol und unlöslich in Äther. 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C24H36O2N2 <SEP> = <SEP> 384,54
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 74, <SEP> 96 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9, <SEP> 44 <SEP> N <SEP> % <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,0 <SEP> 9,2 <SEP> 7,5
<tb> 
 
 EMI4.4 
 : Herstellung- pregnatriens (Formel I mit R = H). 



   Man gibt 0, 46 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 cm3 Tetrahydrofuran, kühlt   auf+10 C   ab und fügt folgende Lösung   zu :   
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> g
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> 8 <SEP> cm3.
<tb> 
 



   Man rührt 10 min bei Raumtemperatur und setzt dann 0, 765 g der Verbindung V (R'= H) zu. Man   belässt die Reaktionsmischung etwa 24 h unter Stickstoff und unter Rühren am Rückfluss, fügt dann 5 cm3 Äthylacetat und sodann 25 cm einer wässerigen Kochsalzlösung zu, saugt den Niederschlag ab, wäscht   ihn aufeinanderfolgend mit Benzol und mit einer Benzol-Äthanol-Mischung. Dann nimmt man den Rückstand mit wässeriger Salzsäure auf, rührt das ganze etwa 1/2 h bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche ab, wäscht es mit n/10 Salzsäure und löst es in wässerigem Äthanol, fügt zur Lösung 2 cm3 Triäthylamin, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mehrere Male mit Benzol, wäscht die vereinigten Auszüge aufeinanderfolgend mit Wasser und mit einer wässerigen Kochsalzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.

   Den Rückstand nimmt man mit Äther auf und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äthylacetat um. Man gewinnt 0, 390 g der Verbindung (Formell mit R = H) vom Fp. = 175 C, 
 EMI4.6 
 
Sie ist löslich in Alkoholen und Chloroform, in der Wärme löslich in Äthylacetat, mittelmässig löslich in Benzol und wenig löslich in Äther. 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HON <SEP> = <SEP> 370, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 77,78 <SEP> H <SEP> % <SEP> 10,34 <SEP> N <SEP> 7,56 <SEP> O <SEP> % <SEP> 4,32
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Sie kann leicht in Form eines Salzes, wie das Dichlorhydrat, charakterisiert werden. 



   Beispiel 2 : Herstellung des   3-Methoxy-20&alpha;-(ss-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-     i,3, 5 (u) -pregnatriens (Formel I mit R =-CHg). 



  Stufe A: Herstellung des 3-Methoxy-20&alpha;-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-#1,3,5(10)-pregna-   triens (Formel V mit R = -CH3). 



   Man löst 384 mg der Verbindung V (mit R'= H), die wie im vorherigen Beispiel beschrieben hergestellt worden ist, in 10   cm3   Benzol und 0, 9 cm3 einer 1, 35 normalen Lösung von Natriummethanolat in Methanol. Man destilliert sodann das Methanol ab, wobei man das Niveau durch Zugabe von Benzol konstant hält. Nachdem das Methanol entfernt ist, hört man mit dem Erhitzen auf und es bildet sich ein Niederschlag in Form des Natriumphenolatsalzes. Man fügt 5 cm3 Dimethylformamid zu und nach Auflösung des Niederschlages 1 cm3 einer Lösung von   1, 1 cm3   Dimethylsulfat in   8, 9 cm3   Benzol. Man erwärmt sodann   die Reaktionsmischung unter Rückfluss   während 1 h unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff.

   Hernach giesst man sie in verdünnte Natronlauge, extrahiert mit einer   l : 1-Mischung   von Benzol- 

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 Äther, wäscht den Auszug mit Wasser, trocknet ihn und verdampft schliesslich zur Trockne ; man erhält 336 mg der rohen Verbindung V (mit R'= -CH), die man in Isopropyläther mehrmals umkristallisiert. 
 EMI5.1 
 
Das Produkt ist löslich in Alkoholen und in Chloroform und unlöslich in Wasser sowie in verdünnten wässerigen Säuren. 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HO <SEP> = <SEP> 398, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 75, <SEP> 34 <SEP> H% <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP> N% <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 7 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



  Stufe B : Herstellung des   3-Methoxy-20a- (ss-N, N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-A "-   
 EMI5.3 
 furan ein, fügt dann nacheinander eine Lösung von 1, 59 g Aluminiumchlorid in 11 cm3 Tetrahydrofuran zu sowie eine Lösung von 916 mg der Verbindung V (mit   R'=-CH)   in 15 cm3 Tetrahydrofuran. Man erwärmt dann das ganze unter Rückfluss während etwa 16 h, kühlt dann auf   OOC   ab und fügt nacheinander 30 cm3 2n-Natronlauge und 30   cms   Benzol zu, filtriert, dekantiert, extrahiert die Mutterlaugen mit Benzol, wäscht die Benzolphase mit Salzwasser, trocknet sie und dampft zur Trockne ein. Man löst so- 
 EMI5.4 
 
Die Verbindung ist sehr wenig löslich in Wasser und in Alkoholen und unlöslich in Äther und Chloroform. 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse: <SEP> C35H49ON2Cl2 <SEP> = <SEP> 457,5
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 65,64 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,25 <SEP> N <SEP> % <SEP> 6,12 <SEP> O <SEP> % <SEP> 15,50
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 7 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.6 
   verbiMung ist in der Literatur nicnt Descnneben.PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosteroiden der allgemeinen Formel I : 
 EMI5.7 
 in welcher R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen bedeutet, und von deren Salzen mit organischen Säuren oder 
 EMI5.8 
 isoliert, das man gegebenenfalls in das gewünschte Salz einer organischen Säure oder einer Mineralsäure   überführt,   oder falls R = H, in 3-Stellung mit Natriummethylat und Dimethylsulfat veräthert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des 3-OR-20-oxo-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatriens mit Hydroxylamin in Pyridin ausführt. <Desc/Clms Page number 6>

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der Oximfunktion des 3-OR-20-oximido-19-nor-Al'")-pregnatriens in Gegenwart von Platinoxyd als Ka- talysator ausführt, wobei man in Essigsäure arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des Chlorids von N, N-Dimethylglycyl mit dem 3-OR-20α-amino-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatrien in einer Mi- EMI6.1 thanolischer Natronlauge ausführt.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das fdr die Reduktion des 3-OR-20α-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-#1,3,5(10)-pregnatriens verwendete Mischhydrid Li- thiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid ist, wobei man in Tetrahydrofuran arbeitet.