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Verfahren zur Herstellung neuer (l'-Alkoxy)-alkyl-und-cycloalkyläther von 17ss-Hydroxysteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (l'-Alkoxy)-alkyl-und-cycloalkyläther von 17ss-Hydroxysteroiden,
Es ist bekannt, dass man durch Umsetzung des Testosterons mit Chloralhydrat ein Testosteron-chloral-halbacetal erhält, dessen freie Hydroxylgruppe durch Behandeln mit einem organischen Carbonsäureanhydrid weiter verestert werden kann (Acta Chemica Scandinavica, Bd. 16 [1962], S. 883). Das erhaltene polyhalogenierte Halbacetal und die Ester desselben weisen, wenn sie subcutan verabreicht werden, eine protrahierte androgene Wirkung auf.
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ral-halbacetal sowohl durch die verschiedene chemische Zusammensetzung, insbesondere durch die verätherte Hydroxylgruppe als auch durch die verbesserte therapeutische Wirkung unterscheidet.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der neuen (l'-Alkoxy)-alkyl-und -cycloalkyläther von 17ss-Hydroxysteroiden der Formel
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in der X die Reste
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worin R eine freie oder mit einer 1 - 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure veresterte, a-oder ss-Hydroxygruppe oder einen Ketosauerstoff bedeutet und die gestrichelten Linien andeuten, dass in der
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stellen oder, zusammen mit dem naheliegenden Kohlenstoffatom einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, welches darin besteht, dass man die entsprechenden 17ss-Hydroxy-steroide, worin die gegebenenfalls vorhandene 3-Hydroxygruppe als Ester maskiert ist,
mit einem Dialkylacetal und/oder Alkylenoläther eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Ketons der Formel
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in der A und B die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, und dann die gegebenenfalls vorhandene 3-Acyloxygruppe in alkalischem Medium gegebenenfalls verseift.
Als sauren Katalysator verwendet man im allgemeinen ein Salz einer tertiären, organischen Base mit einer starken Säure, wie Pyridinchlorhydrat oder vorzugsweise Pyridin-p-toluolsulfonsäureester oder auch eine aromatische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von 0 bis 700 C in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Petroläther, Hexan, Diäthyläther, tert.-Butylalkohol oder Mi- schungen derselben durchgeführt ; im allgemeinen ist die Reaktionsdauer sehr kurz. Am Ende der Reaktion wird der (l'-Alkoxy) -alkyl- oder -cyc1oalkyläther nach bekannten Methoden, z. B. durch einfaches Abfiltrieren des Reaktionsproduktes oder durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Nach Umkristallisieren erhält man das Produkt in reinem Zustand.
Wenn das Endprodukt eine veresterte 3-Hydroxygruppe enthält, kann es gegebenenfalls einer Hydrolyse in alkalischem Medium unterworfen werden ; unter solchen Bedingungen ist der 17-Äther beständig, während der 3-ständige Ester hydrolysiert wird, wobei der 17- (l'-Alkoxy)-alkyl- oder-cycloalkyl- äther eines 3,17-Dihydroxysteroids entsteht. Die Hydrolyse wird nach bekannten Methoden durchgeführt, nämlich indem man die 3-Acyloxyverbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd oder-carbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel behandelt.
Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen interessante hormonale Eigenschaften ; insbesondere weisen sie auch bei peroraler Verabreichung eine überlegene androgene und/oder anabole Wirkung gegen- über den entsprechenden 17ss-Hydroxysteroiden oder ein günstigeres Verhältnis zwischen der anabolen und androgenen Wirkung auf. Ferner sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nützliche Zwischenprodukte, weil sie unter besonderen Bedingungen, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart einer organischen, tertiären Base, ein Molekül des Alkohols WOH, worin W die obengenannte Bedeutung hat, verlieren und die entsprechenden, l'-ungesättigten Äther liefern.
In der nachstehenden Tabelle I werden die Ergebnisse der pharmakologischen Auswertung der erfindungsgemäss herstellbaren (l'-Alkoxy)-alkyl-und-cycloalkyläther im Vergleich mit dem 17a-Methyltestosteron als Standard-Verbindung angegeben. In der Kolonne A dieser Tabelle werden die Werte der androgenen Wirkung gegeben, die auf Grund der Zunahme des Samenblasengewichtes von Ratten nach der Methode der Hershberger (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 83,
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werden die Werte des Verhältnisses der anabolen zur androgenen Wirkung in der Kolonne B/A gegeben.
Der Wirkung des 17-Methyltestosterons als Einheit wurde der Wert 1 zugeschrieben.
Aus der Tabelle geht hervor, dass alle untersuchten Verbindungen, obwohl sie keine 17 a- Methyl- gruppe besitzen, die bekanntlich die peroral erzielbare Hormonwirkung steigert, verbesserte Eigenschaften gegenüber dem Methyltestosteron aufweisen ; insbesondere zeigen die Verbindungen Nr. 2,12, 13,14 und 15 eine überlegene androgene Wirkung, während die Verbindungen Nr. 3, 5,6, 7,8, 11,12, 22, 23 und 24 ein günstigeres Verhältnis der anabolen zur androgenen Wirkung aufweisen.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> A <SEP> B <SEP>
<tb> androgene <SEP> anabole <SEP> B/A
<tb> Nr. <SEP> Verbindungen <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> 17a-Methyltestosteron <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 5a-Androstan-17ss-ol-3-on-17- <SEP> (l'-methoxy)- <SEP>
<tb> -cyclopentyläthyl <SEP> 2,2 <SEP> 2,7
<tb> 3 <SEP> 5α
-Androstan-17ss-ol-3-on-17-(1'-methoxy)-
<tb> -cyclohexyläthyl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2,0
<tb> 4 <SEP> Testosteron-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2,7
<tb> 5 <SEP> Testosteron-17-(1'-äthoxy)-cyclopentyläther <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 2,7 <SEP> 2,25
<tb> 6 <SEP> Testosteron-17- <SEP> (l'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 2,0
<tb> 7 <SEP> Testosteron-17-(1'-äthoxy)-cyclohexyläther <SEP> 1,1 <SEP> 2,5 <SEP> 2,36
<tb> 8 <SEP> Testosteron-17- <SEP> (l'-methoxy-l'-methyl)-
<tb> -äthyläther <SEP> 0,8 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 2,12
<tb> 9 <SEP> Testosteron-17-(1'-äthoxy-1'-methyl)-äthyl-
<tb> äther <SEP> 0,9 <SEP> 1,6
<tb> 10 <SEP> Testosteron-17- <SEP> (l'-methoxy-l'-methyl)-
<tb> - <SEP> n-propyläther <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1,7
<tb> 11 <SEP> #1-5α
-Androsten-17ss-ol-3-on-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 2,5 <SEP> 7,9 <SEP> 3,16
<tb> 12 <SEP> #1-5α-Androsten-17ss-ol-3-on-17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 3,3 <SEP> 7,6 <SEP> 2,30
<tb> 13 <SEP> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-17-(1'-methoxy)-
<tb> -cyclopentyläther <SEP> 2,0 <SEP> 2,0
<tb> 14 <SEP> A-Androsten-3ss, <SEP> 17ss-diol-3-acetat-17- <SEP>
<tb> - <SEP> (l'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 8
<tb> 15 <SEP> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-3-propionat-17-
<tb> -(1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 2,0 <SEP> 2,4
<tb> 16 <SEP> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-17-(1'-äthoxy)-
<tb> -cyclopentyläther <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 7
<tb> 17 <SEP> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-17-(1'-methoxy)-
<tb> -cyclohexyläther <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7
<tb> 18 <SEP> A-Androsten-3ss, <SEP> 17ss-diol-3-acetat-17- <SEP>
<tb> - <SEP> (l'-methoxy)
-cyclohexyläther <SEP> 1,5 <SEP> 1,4
<tb> 19 <SEP> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-3-propionat-
<tb> -17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 1,1 <SEP> 1, <SEP> 7
<tb> 20 <SEP> #1-5α-Androsten-3ss,17ss-diol-17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 3,4
<tb> 21 <SEP> 5α-Androstan-3α,17ss-diol-3-acetat-17-
<tb> -(1'-methoxy-1'-methyl)-äthyläther <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 3
<tb> 22 <SEP> #2-5α-Androsten-17ss-ol-17-(1'-methoxy)-
<tb> - <SEP> cyclohexyläther <SEP> 0,4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 4
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> A <SEP> B
<tb> androgene <SEP> anabole
<tb> Nr. <SEP> Verbindungen <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung <SEP> B/A
<tb> 23 <SEP> 19-Nortestosteron-17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 0,6 <SEP> 1,8 <SEP> 3
<tb> 24 <SEP> 5α
-Androstan-3ss,17ss-diol-3-acetat-
<tb> -17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
Ein weiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegenüber dem Methyl- testosteron und andern, oral wirksamen Verbindungen besteht im Fehlen der 17a-ständigen Methylgruppe.
Es ist bekannt, dass Methyltestosteron funktionelle Störungen der Organfunktionen, besonders der Leber, bewirken kann, die übereinstimmend auf die 17 a- Methylgruppe zurückgeführt werden (s. z. B. British Me- dical Journal, Bd. 1 [1959], S. 259; Gastroenterology, Bd. 31 [1956], S. 384 ; Journal of the American Me- dicalAssociation, Bd. 169 [1959], S. 1453).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel l : 3g Testosteron werden in 200 cm3 Methylenchlorid und 600 cm3 Petrol äther in Ge- genwart von 5 mg Pyridin-p-toluolsulfonsäureester gelöst. Die so erhaltene Mischung wird 10 min lang destilliert, dann mit 5 cm3 Cyclopentanondiäthylacetal behandelt. Man setzt die Destillation noch
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Raumtemperatur 10 mg Pyridin-p-toluolsulfonsäureester und 1 cm3 Methylenoläther des Methyläthylketons hinzu. Nach einigen Minuten fällt der Testosteron-17- (1'-methoxy-1'-methyl)-n-propyläther als
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- 1450 C ; [al B = +860Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 2 g 3a-Acetoxy-5a-androstan-17ss-ol in 400 cm3 Hexan gibt man 5 cm3 Cyclopentanon-dimethylacetal und 5 mg Pyridinchlorhydrat hinzu. Man destilliert ungefähr 30 min ab, dann dampft das restliche Lösungsmittel im Vakuum ab. Der aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisierte Rückstand liefert 1, 8 g -5a-Androstan-3a, 17ss-diol-3-acetat-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther ; F. 161 - 162, 5 c; [α]22D = +15 (Dioxan, c = 0, 50/0).
1, 5 g der so erhaltenen Verbindung werden in 50 cm3 Methanol gelöst und 2H in Gegenwart von 0,5 g
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Wassertylalkohol gibt man 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 cm3 Cyclopentanon-methylenoläther hinzu, Nach einigen Minuten fällt der #4-Androsten-3ss,17ss-diol-3-propionat-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther als kristallinischer Körper aus. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol erhält man 1 g reines
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- 1050 C, [al g = - 300, ln-Natronlauge unter Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der, nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol, den #4-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther liefert; F. 152 - 154 c. [α]22D = +36 (Dioxan, c = 0, 5%).
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 2 g #2-5α-Androsten-17ss-ol in 10 cm'tert.-Butylalkohol gibt
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(l'-meth-oxy)-cyclohexyläther abfiltriert. Ausbeute 2,2 g ; F. 166 - 1680 C.
Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 1 g 19-Nortestosteron in 5 cms tert. -Butylalkohol gibt man 10 mg Pyridinchlorhydrat und 1 cm* Cyclohexanon-methylenoläther hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man 1, 1 g 19-Nortestosteron-17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther; F. 155 bis
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Petroläther in Gegenwart von 5 mg Pyridin-p-toluolsulfonsäureester gelöst. Die so erhaltene Lösung wird 10 min lang abdestilliert und dann mit einer Mischung von Diäthylacetal und Äthylenoläther des Cyclopentanons behandelt, die durch Einwirkung von Orthoameisensäureäthylester auf Cyclopentanon in Gegenwart von absolutem Äthanol und p-Toluolsulfonsäure erhalten worden ist.
Durch weiteres Arbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man den 5α-Androstan-17ss-ol-3-on-17-(1'-äthoxy)-cyclopentyl-
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C ; [-alkyl-und-cycloalkyläther:
Tabelle 2
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<tb>
<tb> [α]21D
<tb> (Dioxan)
<tb> Verbindungen <SEP> F <SEP> ( C) <SEP> c=0, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 5α-Androstan-17ss-ol-3-on-17-(1'-methoxy)-
<tb> -cyclopentyläther <SEP> 176-178 <SEP> +21. <SEP> 5
<tb> 5α
-Androstan-17ss-ol-3-on-17-(1'-methoxy)-
<tb> -cyclohexyläther <SEP> 177-178 <SEP> +28,5
<tb> Testosteron <SEP> (1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 186 <SEP> - <SEP> 188 <SEP> +78
<tb> Testosteron- <SEP> (1'-äthoxy)-cyclohexyläther <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 139 <SEP> +80
<tb> Testosteron- <SEP> (l'-methoxy-l'-methyl)-äthyl-
<tb> äther <SEP> 159-161 <SEP> +91, <SEP> 5
<tb> Testosteron- <SEP> (1'-äthoxy-1'-methyl)-äthyläther <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 135 <SEP> +89, <SEP> 5
<tb> #1,4-Androstadien-17ss-ol-3-on-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> +39, <SEP> 6
<tb> A-5ot-Androsten-17ss-ol-3-on- <SEP> (l'-methoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> cyclopentyläther <SEP> 129-131 <SEP> +42,5
<tb> #1-5α
-Androsten-17ss-ol-3-on-(1'-methoxy)-
<tb> - <SEP> cyelohexyläther <SEP> 139-141 <SEP> +49
<tb> #4-Androsten-3ss, <SEP> 17ss-diol-3-acetat-17-
<tb> - <SEP> (1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> 0
<tb> #4-Androsten-3ss, <SEP> 17ss-diol-3-acetat-17-
<tb> - <SEP> (l'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 103-105 <SEP> 0
<tb> #4-Androsten-3ss, <SEP> 17ss-diol-3-propionat-17-
<tb> - <SEP> (1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 106-107 <SEP> 0
<tb> #4-Androsten-3ss,17ss-diol-17- <SEP> (1'-äthoxy)-
<tb> -cyclopentyläther <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 88 <SEP> +32
<tb> #1-5α
-Androsten-3ss,17ss-diol-17-(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 150-152 <SEP> +17
<tb>
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EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> @22
<tb> M <SEP> p <SEP>
<tb> (Dioxan)
<tb> Verbindungen <SEP> F <SEP> ( C) <SEP> c= <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 5a-Androstan-3a, <SEP> 17ss-diol-17- <SEP> (l'-methoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> l'-methyl)-äthyläther <SEP> 162-164 <SEP> + <SEP> 20 <SEP>
<tb> 5α-Androstan-17ss-ol-17-(1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 116-118 <SEP> + <SEP> 10 <SEP>
<tb> 1 <SEP> ( )-19-Nor-androsten-17ss-ol-3-on-17-
<tb> -(1'-methoxy)-cyclohexyläther <SEP> 154-155 <SEP> +134
<tb> 5α
-Androstan-3ss, <SEP> 17ss-diol-17- <SEP> (l'-methoxy)- <SEP>
<tb> -cyclopentyläther <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 163 <SEP> + <SEP> 6
<tb> 5ct-Androstan-30, <SEP> 17ss-diol-3-acetat-17- <SEP>
<tb> - <SEP> (1'-methoxy)-cyclopentyläther <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> 0
<tb>