CH521330A

CH521330A - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten

Info

Publication number: CH521330A
Application number: CH1378869A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Erb; Klaus Dr Irmscher; Klaus Dr Brueckner; Hans-Guenther Dr Kraft; Hartmut Dr Kieser; Werner Dr Mehrhof; Karl-Heinz Dr Bork
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1965-11-26
Filing date: 1966-09-20
Publication date: 1972-04-15
Also published as: FR6884M; NL154218B; IL26799A; NL6616162A; ES333793A1; US3510556A; DE1543245B2; CH480317A; DK119158B; DE1593052C3; DE1593052B2; DE1543245C3; BE690214A; GB1091660A; SE329153B; DE1593052A1; DE1543245A1; CH481901A

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate.

Verbindungen der Formel I sind, wie gesagt, erfindungsgemäss erhältlich, indem man 16ss-Methyl-16a,17a-oxido-19nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis Säure behandelt. Als Säuren kann man vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, verwenden. Gut geeignet sind auch Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Benzol- und p-Toluolsulfonsäure. Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z.B. katalytisch wirkenden, Mengen als auch in molaren oder überschüssigen Mengen angewendet werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.

Als Lösungsmittel sind z.B. verwendbar: Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Mehylenchlorid oder Dichloräthan, ferner Äther wie Dimethyl-, Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Methyl- oder Äthylacetat, Ketone wie Aceton oder Butanon, ferner Eisessig und Acetanhydrid sowie Gemische dieser Lösungsmittel.

Grundsätzlich sind alle diejenigen Lösungsmittel verwendbar, die mit dem Ausgangs- und dem Endprodukt nicht reagieren und die das Ausgangssteroid wenigstens in geringem Masse lösen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in der Wärme, z.B. durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, zu arbeiten. Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, je nach Temperatur und Lösungsmittel.

Wie gesagt, werden die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit der freien Hydroxygruppe in 17-Stellung, falls gewünscht, verestert oder veräthert.

Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw.

deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovalerian
Es wurde gefunden, dass 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der Formel I
EMI1.1
sowie deren Ester und Äther wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiandrogene Wirksamkeit. Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-progesteronderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 16ss Methyl-16a,l7a -oxido-19 -nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt.

Gegebenenfalls kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I die freie Hydroxygruppe verestern oder ver äthern.

Eine veresterte Hydroxygruppe weist vorzugsweise bis zu 18 C-Atome auf. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Undecylenat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexylpropionat, Chloracetat, Sulfoacetat. Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die niederen Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z. B.

säure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessigund -propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure.

Ausserdem können in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen wieder in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung von veresterten 17-Hydroxygruppen erfolgt nach Methoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind. Sie lässt sich z.B. mit starken Alkalien wie einem Alkalihydroxid oder -carbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Alkohol, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 30 und etwa 100 , durchführen.

16-Methyl-16a,17a-oxido-19-nor-progesteron kann durch Methylierung von 16-Dehydro-19-nor-progesteron mit Diazomethan und nachfolgende Epoxidation der 16 (17) Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium erzeugt werden. 16-Dehydro-19-nor-progesteron ist gewöhnlich aus Diosgeninacetat zugänglich: Anlagerung von HOBr liefert das 5a-Brom-6ss-hydroxy-derivat; das entsprechende 6ss-Nitrit gibt bei Belichtung die 3ss-Acetoxy-5abrom-6ss-hydroxy-19-oximinoverbindung. Daraus erhält man mit NaNO2/HCl in Tetrahydrofuran das 6,19-Lactol des zugrundeliegenden Aldehyds, das mit Chromsäure in das 5a-Brom-6ss-hydroxy-5 ,6-dihydrodiosgeninacetat-19-säure 6,lacton übergeführt wird.

Marker-Abbau der Diosgenin-Seitenkette (wobei auf der Stufe des Pseudosapogenins die Acetoxygruppen sauer verseift werden und bei der anschliessenden Chromtrioxid-Oxydation gleichzeitig die 3ss-Hydroxy-5a-brom-gruppierung in das A4-3-Keton umgewandelt wird) führt zu 6ss-Hydroxy 4,16-pregnadien-3,20-dion-19-säure-6,19-lacton, aus dem man durch reduktive Decarboxylierung mit Zink/Eisessig das 16-Dehydro-19-nor-progesteron erhalten kann.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten.

Beispiel 1 a) 370 mg 16ss-Methyl-16a,17a-oxido-19-nor-proge- steron werden in 40 ml Benzol gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 1 Stunde am Rückfldss gekocht. Danach wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 16 Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron wird aus Aceton umkristallisiert. F. 234-236"; [or]D25 ¯600 (in Chloroform).

b) 328 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden mit 10 ml Acetanhydrid, 20 ml Eisessig und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 16-Me thylen- 17a-acetoxy-19-nor-progesteron, F. 178-180 (Methanol).

c) 65,6 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g frisch gefälltem Silberoxid, 0,2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 20 im Dunkeln gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17a äthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert.

F. 146-147 .

Beispiel 2
370 mg 16ss-Methyl- 16a,17a-oxido-19-nor-progesteron werden in einem Gemisch von 20 ml Benzol und 20 ml Acetanhydrid gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt.

Zu dem Rückstand werden 20 ml Chloroform gegeben, die vorher bei 25" mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden waren. Die Lösung bleibt 30 Minuten bei 25 stehen.

Dann fügt man 60 ml Wasser zu, trennt die organische (untere) Phase ab, schüttelt 2mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit Wasser aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Methanol-Tierkohle kurz aufgekocht und filtriert. Beim Einengen dieser Lösung kristallisiert das 16-Methylen-17-acetoxy-19nor-progesteron aus. F. 178-180 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteronderivaten der Formel I EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 16ss-Methyl-16a, 17aoxido-19-nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung der Formel I die 17-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel verestert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung der Formel I die 17-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel veräthert.