DE1593052C3

DE1593052C3 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivaten

Info

Publication number: DE1593052C3
Application number: DE1593052A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr. Bork; Klaus Dr. Irmscher; Hartmut Dr. Kieser; Hans-Guenther Dr. Kraft; Werner Dr. 6101 Rossdorf Mehrhof
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1965-11-26
Filing date: 1966-07-21
Publication date: 1975-04-17
Also published as: DK119158B; NL6616162A; BE690214A; US3510556A; DE1543245B2; GB1091660A; DE1593052B2; SE329153B; FR6884M; ES333793A1; IL26799A; DE1543245C3; DE1593052A1; CH480317A; CH521330A; CH481901A; NL154218B; DE1543245A1

Description

CO

CH₂

worin R cine Hydroxy-, eine Äthoxy- oder eine Alkanoyloxygruppc mit 2- bis 6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 16/J-Methyl-16 \, 17 \-oxido-19-nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt oder daß man ein 4(5)- bzw. 5(6)-Dehydro-19,20-dioxo-bzw. 3,19,20- trioxo-16-methylen- pregnan -derivat der Formel Il

CH_a

CO

O
H-C

CH,

11

H OH

worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel 1 mit einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel bzw. einem für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IH mit Zink in Gegenwart von Essigsäure oder einem niederen Alkohol reduzierend decarboxyliert.

35

R₂

..H
worin R., ■' oder = O und R₁ eine freie oder ver-

esterte Hydroxygruppe bedeuten, R die angegebene Bedeutung hat, die K.etogruppe(n) in 3- und/oder 20-Stellung auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen können und in 4(5)- oder 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C ■--- C-Doppelbindung vorliegt, photochemisch decarbonyliert sowie gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe in 3-StelIung hydrolysiert und/oder eine Hydroxygruppe in 3-Stellung oxydiert und/oder funktionell abgewandelte Ketogruppe(n) in Freiheit setzt oder daß man ein o/Z-Hydroxy-Ki-methylcn-pregnan-3,20-dion-19-säure-6,l9-lacton der Formel III

Es wurde gefunden, daß lo-Methylen-^-nor-progesteronderivate der Formel I

CH.

45 CO

' R

CH₂

55

CO

Ql] worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy

gruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwan-

]\ gerschaftserhaltende und anti-östrogene Wirksamkeit.

6o Sie können dementsprechend als Arzneimittel und CH₂ auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer

HI Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von KvMethylen-^-nor-progcsteronderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 16/i-Methyl-16iX, 17\-oxido-19-nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt oder daß man ein

4(5)- bzw. 5(6)-Dehydro-19,20-dioxo- bzw. 3,19,20-trioxo-16-methylen-pregnan-derivat der Formel II

,,H
worin R₂ / oder = O und R₁ eine Hydroxy-, eine

R₁

Athoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis ') C-Atomen bedeuten, R die angegebene Bedeutung hat, die Ketogruppe(n) in 3- und/qder 20-Stellung auch Mi funktionell abgewandelter Form vorliegen können und in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelhindung vorliegt, photochemisch decarbonyliert sowie gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe in 3-Stellung hydrolysiert und/oder eine Hy-Iroxygruppe in 3-Stellung oxydiert und/oder funkiionell abgewandelte Ketogruppe(n) in Freiheit setzt oder daß man ein o/J-Hydroxy-lo-methylen-pregnan-S,20-dion-19-säure-6,19-lacton der Formel III

CH,

CO

R3 R4

worin R die angegebene Bedeutung hat, R₃ H und R₄ Cl oder Br oder R₃ und R₄ zusammen eine Doppelbindung bedeuten, nacheinander oder gleichzeitig mit •inem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert oder daß man ein oß-Hydroxy-lö-methylen-l^-nor- \x-pregnan-3,20-dion der Formel IV

CH,

HOH

vorin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem vasserabspaltenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I mit einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel bzw. einem für die Verseifung von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt.

Falls der Rest R eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, sind bevorzugte Esterreste insbesondere das Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat oder Capronat.

Der Grundkörper der Formel I (R = OH) ist erhältlich, indem man in an sich bekannter Weise das 16/3 - Methyl -16«,17« - oxido -19 - nor - progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt.

Als Säuren kann man vorzugsweise Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, verwenden. Gut geeignet sind auch Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Benzol- und p-Toluolsulfonsäure. Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z. B. katalytisch wirkenden, Mengen als auch in molaren oder überschüssigen Mengen angewendet werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. verwendbar: Alkohole

wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan, ferner

Äther wie Dimethyl-, Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Methyl- oder Äthylacetat, Ketone wie Aceton oder Butanon, ferner Eisessig und Acetanhydrid sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Grundsätzlich sind alle diejenigen Lösungsmittel verwendbar, die mit dem Ausgangsund dem Endprodukt nicht reagieren und die das Ausgangssteroid wenigstens in geringem Maße lösen. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in der Wärme, z. B. durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluß, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, zu arbeiten. Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, je nach Temperatur und Lösungsmittel.

Die 16-Methylen-19-nor-progesteronderivate der Formell sind ferner durch photochemische Decarbonylierung von Aldehyden der Formel II erhältlich. Als Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise verwendet lo-Methylen-lV-hydroxy-W-oxo-progesteron, SjS.na-Dihydroxy-^^O-dioxo-lo-methylen-5-pregnen sowie die 3- und 17-Monoester, 3,17-Diester, 17-Äther und 3-Ester-17-äther dieser Verbindungen sowie ferner die entsprechenden 3- und 20-Monoketale und 3,20-Diketale, vorzugsweise die

entsprechenden Äthylenketale. Die Umsetzung wird vorgenommen, indem man den Aldehyd in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder Cyclohexan löst und die Lösung mit einem der üblichen Niederdruck- oder Hochdruckbrenner bestrahlt. Der Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat ist in denjenigen Fällen vorteilhaft, in denen das Molekül säuieempfindliche Gruppen enthält. Zweckmäßig verfolgt man dünnschichtchromatographisch den Ablauf der

Reaktion, die bei Temperaturen zwischen —80° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgt und in der Regel nach V₂ bis 48 Stunden beendet ist. Der bei

photochemischen Umsetzungen sonst notwendige strenge Ausschluß von Sauerstoff und anderen Radikalfängern ist bei dieser Reaktion nicht erforderlich.

Erhält man bei der photochemischen Decarbonylierung ein Endprodukt, das das 4-En-3,20-dionsystem noch nicht enthält, so muß es in an sich üblicher Weise in das Produkt der Formel I übergeführt werden. So verseift man eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe in 3-Stellung, was vorzugsweise durch Behandeln mit methanolischem oder äthanolischem Kalium- oder Natriumhydroxid geschieht. Produkte mit einer Hydroxygruppe in 3-Stellung werden zum 3-Keton oxydiert, zweckmäßig mit Chromsäure in Aceton oder Pyridin. Bei dieser Oxydation wandert eine in 5(6)-Stellung vorhandene Doppelbindung in die energetisch günstigere 4(5)-Stellung. Geschützte Ketogruppen in 3- und/oder 20-Stellung werden in Freiheit gesetzt. Beispielsweise werden entsprechende Ketale durch Einwirkung von Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure gespalten.

Eine Variante der photochemischen Decarbonylierung besteht darin, daß man ein 4(5)-Dehydro-3,19,20-trioxo-16-methylenpregnan-derivat der Formel II (R₂ = 0, Doppelbindung in 4(5)-Stellung) der art (z. B. mit einem Quecksilber-Niederdruckbrenner bei Raumtemperatur) bestrahlt, daß als Hauptprodukt (bzw. eines der Hauptprodukte) eine 4,10-Cyclo-5^-formylverbindung der Formel V

OH

worin R die angegebene Bedeutung hat, entsteht.

Dieser Aldehyd kann in üblicher Weise, z. B. mit Kaliumpermanganat in Aceton, zur entsprechenden 4,10-Cyclo-5/?-carbonsäure oxydiert werden. Erhitzen dieser Säure auf Temperaturen um 200° führt unter Decarboxylierung zu den gewünschten Produkten der Formel I.

Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge ist in dem erfindungsgemäßen Begriff der photochemischen Decarbonylierung der Verbindung der Formel II eingeschlossen.

Weiterhin kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein Lacton der Formel III nacheinander oder gleichzeitig mit einem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert. Bevorzugte Lactone der Formel III sind 5«-Chlor- bzw. 5«-Brom-6/?, 17« - dihydroxy -16 - methylen - pregnan - 3,20 - dion-19-säure-6,19-lacton, 6/?,17tx-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-19-säure-6,19-lacton sowie deren 17-Ester und 17-Äther. Es ist auch möglich und sogar zweckmäßig, Gemische einzusetzen, die zum Teil aus 5«-Halogen-3-ketonen und zum größeren Teil aus zH-3-Ketonen bestehen, wie sie bei vorausgehenden Syntheseschritten anfallen. Die 5«-Halogen-lactone der Formel III (R₃ = H, R₄ = Cl oder Br) spalten unter den Bedingungen der Reaktion Chlor- oder Bromwasserstoff ab, wobei eine 4(5)-Doppelbindung entsteht.

Bei der reduktiven Aufspaltung des Lactonringes entsteht intermediär die 16-Methylen-17oc-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-19-säure (bzw. deren 17-Ester oder 17-Äther), die zweckmäßigerweise nicht isoliert wird und als vinyloge /?-Ketosäure leicht in der gewünschten Weise Kohlendioxid abspaltet.

Als besonders zweckmäßig hat sich die Umsetzung der Lactone der Formel III mit Zinkstaub in siedendem Eisessig erwiesen. Vorteilhaft löst man das Lacton III in Eisessig und gibt den Zinkstaub unter Kochen und Rühren portionsweise zu. Unter diesen Bedingungen wird das Lacton III sowohl reduziert als auch decarboxyliert. Die Umsetzung ist nach etwa

5 bis 30 Minuten beendet. Weitere Möglichkeiten der reduzierenden Decarboxylierung der Lactone III bestehen darin, daß man an Stelle von Eisessig einen Alkohol wie Äthanol, Isopropanol oder Methanol verwendet oder daß man das Lacton mit Lithium in flüssigem Ammoniak behandelt.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindüngen I besteht in der Dehydratisierung von ββ,ΙΊα-Dihydroxy -16 - methylen -19 - nor - pregnan - 3,20 - dion bzw. dessen 17-Estern und 17-Äthern. Als wasserabspaltende Mittel kommen vorzugsweise solche mit saurem Charakter, wie starke Säuren, Säurehalogenide oder Säureanhydride in Frage, beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Acetanhydrid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, durchgeführt. Jedoch ist es auch möglich, einen Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel; die Umsetzung ist in der Regel nach einigen Minuten bis mehreren Tagen beendet. Bei der Dehydratisierung erfolgt eine Wanderung der vermutlich zunächst entstandenen 5(6)-DoppeIbindung in die energetisch günstigere 4(5)-Stellung.

Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.

Als Veresterungsmittel sind Fettsäuren mit 2 bis

6 C-Atomen bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure.

Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.

Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydroxid oder Silbercarbonat. Geeignete

Kalogenide sind Äthylchlorid, -bromid und -jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmäßig. Selbstverständlich sind zur Verätherung der L7-Hydroxygruppe auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar.

Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden.

16 - Methyl - 16α,17α - oxido -19 - nor - progesteron ist erhältlich durch Methylierung von 16-Dehydro-19-nor-progesteron mit Diazomethan und nachfolgende Epoxidation der 16(17)-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid im alkalischem Medium. 16-Dehydro-19-nor-progesteron ist aus Diosgeninacetat zugänglich: Anlagerung von HOBr liefert das 5«-Brom-6/3-hydroxyderivat; das entsprechende 6/5-Nitrit gibt bei Belichtung die 3/3 - Acetoxy - 5« - brom - 6ß - hydroxy-1.9-oximinoverbindung. Daraus erhält man mit NaNO₂/ HCl in Tetrahydrofuran das 6,19-Lactol des zugrundeliegenden Aldehyds, das mit Chromsäure in das 5« - Brom - 6/3 - hydroxy - 5,6 - dihydro - diosgeninacetatl9-säure-6,19-lacton übergeführt wird. Marker-Abbau der Diosgenin-Seitenkette (wobei auf der Stufe des Pseudosapogenins die Acetoxygruppen sauer verseift werden und bei der anschließenden Chromtrioxid-Oxydation gleichzeitig die 3/3-Hydroxy-5«-brom-gruppierung in das z!⁴-3-Keton umgewandelt wird) führt zu öß-Hydroxy-^lo-pregnadien-S^O-dion-W-säure-6,19-lacton, aus dem man durch reduktive Decarboxylierung mit Zink/Eisessig das 16-Dehydro-19-norprogesteron erhält.

Verbindungen der Formel II sind z. B. erhältlich, indem man lo-Methylen-S-pregnen-S/S^a-diöWO-ondiacetat mit HOBr bzw. HOCl in 5«-Halogen-16-methylen - pregnan - 3/3,6/3,17« - triol - 20 - on - 3,17 - diacetat überführt und dieses mit Bleitetraacetat zum Sa-Halogen - 6,19 - oxido -16 - methylen - pregnan - 3/3,17« - diol-20-on-3,17-diacetat oxydiert. Dieses kann einerseits durch aufeinanderfolgende Verseifung, Oxydation mit Chromtrioxid/Pyridin in 3-Stellung, Dehydrohalogenierung mit Kaliumacetat in Methanol, reduktive Aufspaltung des 6,19-Oxidringes mit Zink/Essigsäure und Oxydation der erhaltenen 19-Hydroxyverbindung mit Chromtrioxid/Pyridin in 3,19,20-Trioxo-16-methylen-4-pregnen-17«-ol, andererseits durch aufeinanderfolgende reduktive Enthalogenierung mit Lithium in flüssigem Ammoniak (für die Sa-Chlorverbindung) bzw. mit Zink/Essigsäure bei 40 bis 50° (für die 5a-Bromverbindung) und Oxydation des erhaltenen 16 -Methylen - 5 - pregnen - 3/3,17«,19 - triol-20-on-3,17-diacetats mit Chromtrioxid/Pyridin in 16-Methylen-19,20-dioxo-5-pregnen-3/9,17«-dioldiacetat übergeführt werden. Verseifung der letztgenannten Verbindung führt zum freien 3/3,17a-Diol. Verbindungen der Formel III sind ebenfalls aus dem obenerwähnten 5a - Halogen -16 - methylen - pregnan-3/3,6/3,17a-triol-20-on-3,17-diacetat zugänglich: Bestrahlung des entsprechenden 6-Nitrits führt zur 6/3-Hydroxy-19-oximino-verbindung, die analog zu der angegebenen Reaktionsfolge über das 6,19-Lactol in das 6,19-Lacton umgewandelt wird. Verseifung der Acetoxygruppe in 3-Stellung mit Salzsäure in Dioxan und nachfolgende Oxydation des erhaltenen 5«-Halo-16-methylen-pregnan-3/3,6^,17a-triol-20-on-19-säure-17-acetat-6,19-lactone mit Chromtrioxid/Schwefelsäure gibt ein Gemisch von Sa-Halo-lo-methylen-pregnan- und 16-Methylen-4-pregnen-6^,17a-diol-3,20-dion-19-säure-17-acetat-6,19-lactonen, das entweder in üblicher Weise (z. B. chromatographisch) getrennt oder, vorteilhafter, direkt der reduzierenden Decarboxylierung unterzogen werden kann. Verseifung der 17-Acetate führt zu den entsprechenden 17«-Hydroxyverbindungen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können aus 6/3-Hydroxy-16/3-methyl-16«,17«-oxido-progesteron (erhältlich durch mikrobiologische 6/3-Hydroxylierungvonl6/3-Methyl-16a,17a-oxidoprogesteronoder nach der in J. Chem. Soc. 1954, 1226, beschriebenen Methode aus 16jS-Methyl-16a,17a-oxido-5-pregnen-3/S-ol-20-on) hergestellt werden: Katalytische Hydrierung an Platinoxid führt zu o/S-Hydroxy-lo/S-methyl-16«, 17«-oxido-5«-pregnan-3, 20-dion; über dessen 6-Nitrit erhält man wie oben die 6/3-Hydroxy-19-oximino-verbindung, die mit NaNO₂/HCl in das 6,19-Lactol des 3,19,20-Trioxo-16-methylen-5«-pregnan-6/S,17«-diols übergeführt wird. Oxydation mit Chromtrioxid/Schwefelsäure liefert das 6,19-Lacton, das mit Alkali verseifend decarboxyliert wird unter Bildung von 16-Methylen-19-nor-5«-pregnan-6/3, 17«-diol-3,20-dion.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV mit veresterten oder verätherten Hydroxygruppen sind entweder analog oder durch Veresterung oder Verätherung entsprechender Hydroxyverbindungen zugänglich.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, 2. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölig oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit HilfsStoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 200 mg.

In der folgenden Tabelle 1 werden die progestativen Wirksamkeiten einiger Verfahrensprodukte angegeben, verglichen mit denen der bekannten Handelspräparate Megestrolacetat und Chlormadinonacetat und jeweils bezogen auf Progesteron (subcutan appliziert) = 1; Methodik: Clauberg-Test an Kaninchen (vgl. M c P h a i 1, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145 ff.

[1935]) 6 Tage Priming mit 5 μg Oestradiol/Tier/Tag s. c, an weiteren 5 Tagen 0,5 μg Oestradiol/Tier/Tag s. c.; die Versuchsergebnisse wurden statistisch ausgewertet. ■ ■ :·

409 533/413

	1	1	593	052
9
Tabelle			180°: r<

Progesteron (Standard)

Megestrolacetat

Chlormadinonacetat

lo-Methylen-lVa-acetoxy-W-nor-

progesteron

16-Methylen-17«-äthoxy-19-nor-

progesteron

Wirkungsrelation
(subcutane
Applikation)

11
98

397
186

Es zeigte sich also, daß die beiden Verfahrensprodukte 17- bzw. 36mal so wirksam sind wie Megestrolacetat und doppelt bzw. viermal so wirksam wie Chlormadinonacetat.

In der folgenden Tabelle 2 sind die minimalen Hemumdosen für die antiöstrogene Wirksamkeit einiger Verfahrensprodukte und Vergleichsverbindungen zusammengestellt. Sie wurden ermittelt im Uterusgewichtstest an Mäusen nach der Methodik von D ο r f m a η und Mitarbeitern, Endocrinology. Bd. 68, S. 43 ff. (1960).

	Minimale Hemm	bei
	dosis (in μg)	subcu-
		taner
	bei	Appli
	oraler	kation
	Appli
	kation	100
Megestrolacetat	300
Chlormadinonacetat	100	30
16-Methylen-17a-hydroxy-
19-nor-progesteron	30	1
16-Methylen-17a-acetoxy-
19-nor-progesteron	10	10
16-Methylen-17«-caproyloxy-
19-nor-progesteron		1
16-Methylen-17«-äthoxy-19-nor-
progesteron	10

Es zeigte sich also, daß die Verfahrensprodukte verglichen mit den Handelspräparaten bereits bei dreibis hundertfach geringeren Dosen eine antiöstrogene Wirkung zeigten.

Beispiel 1

a) 370 mg 16/S-Methyl-16oc,17«-oxido-19-nor-progesteron werden in 40 ml Benzol gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 16-Methylen-17<x-hydroxy-19-nor-progesteron wird aus Aceton umkristallisiert. F. 234 bis 236°; [a]S³ = -60° (in Chloroform).

b) 328 mg lo-Methylen-na-hydroxy-W-nor-progesteron werden in 100 ml Eisessig und 10 ml Acetanhydrid gelöst, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei 30° gehalten. Dann wird die Lösung in 500 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene Reaktionsprodukt nach 2stündigem Stehen abfiltriert, mit Methanol/Tierkohle behandelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16-Methylen-17«-acetoxy-19-nor-progesteron vom F. 178 bis

; [oc)f = —104,9° (in Chloroform). Analog erhält man mit Carponsäureanhydrid das 16-Methylen-17occapronyloxy-19-nor-progesteron, F. 135 bis 136°.
c) 65,6 mg lo-Methylen-noc-hydroxy-W-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g frisch gefälltem Silberoxid, 0,2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 20° im Dunkeln gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter verminderten! Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen und nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17aäthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert. F. 146 bis 147°; [<x]f = -5,9° (in Chloroform).

Beispiel 2

a) 740 mg 3,3-Äthylendioxy-16-methylen-17a-acetoxy-19,20-dioxo-5-pregnen-20-on werden in 100 ml Methanol gelöst und in einer 2-Kammer-Quarzwalze bei 20° 4 Stunden mit einer 200-Watt-Hanovia-Quecksilberhochdrucklampe belichtet. Danach wird die Lösung auf 50° erwärmt, 15 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet und weitere 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird

der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der ölige Rückstand durch Anreiben mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhält 16-Methylen-17«-acetoxy-19-nor-progesteron vom F. 178 bis 180°.

b) 0,2 g 16-Methylen-17(X-acetoxy-19-nor-progesteron werden in 10 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxid in 5 ml H₂O und kocht 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mit 15%iger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand aus Chloroform zu Aceton 1:1 umkristallisiert.

Man erhält lo-Methylen-na-hydroxy-W-nor-progesteron vom F. 234 bis 236.

Beispiel 3

800 mg eines Gemisches (»G«) aus etwa 20% 5«-Brom-16-methylen-pregnan-6/3,17a-diol-3,20-dion-17-acetat-19-säure-6,19-lacton und etwa 80% 16-Methylen - 4 - pregnen - 6/3,17« - diol - 3,20 - dion -17 - acetat-19-säure-6,19-lacton werden in 120 ml Eisessig gelöst. Man gibt unter Kochen und Rühren portionsweise 16 g Zinkstaub hinzu. Nach 15 Minuten wird die heiße Lösung filtriert und der Eisessig unter vermindertem Druck bei 50° entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 1,2 n-methanolischer Salzsäure versetzt und 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach wird Wasser zugegeben, die Chloroformschicht abgetrennt, mehrfach mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wird dünnschichtchromatographisch gereinigt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 380 mg 16-Methylen-17(x-acetoxy-19-nor-progesteron vom F. 178 bis 180°.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:

9,4 g S/^na-Diacetoxy-lo-methylen-S-pregnen-

20-on (F. 147°) werden in 94 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch aus 0,95 ml 70%iger Perchlorsäure und 10,05 ml Wasser versetzt. Anschließend werden innerhalb von 15 Minuten 3,8 g N-Bromacetamid eingetragen. Man rührt 90 Minuten bei 20°, kühlt auf 5° ab, versetzt mit l%iger Natrium-

thiosulfatlösung und mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Äther, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Äther um. Man erhält 7,3 g 5a-Brom-16-methylen-pregnan-3/?,6ß, L7a-triol-20-on-3,17-diacetat vom F. 172 bis 173°. [oc]d -120,5°.

20,4 g des Bromhydrins werden in 80 ml trockenem Pyridin gelöst. In die Lösung werden bei 0° innerhalb von 5 Minuten 3,8 g Nitrosylchlorid eingeleitet. Nach LO Minuten wird die Lösung in 600 ml Eiswasser eingegossen, der Niederschlag kurz danach abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 18,2 g Sa-Brom-lo-methylenpregnan-3^,6^,17a-triol-20-on-3,17-diacetat-6-nitrit vom F. 160° (Zersetzung).

10 g des Nitrits werden in 750 ml Toluol gelöst und in einer 2-Kammer-Quarzwalze 75 Minuten lang bei -20° mit einem 200-Watt-Brenner Q 600 (Quarzlampengesellschaft, Hanau) belichtet. Danach wird die Lösung auf 50 ml eingeengt und 10 Stunden bei 0° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5 g Sa-Brom-lo-methylen-liJ-oximino-pregnan-5/?,6/?,17«-triol-20-on-3,17-diacetat vom F. 162 bis 163° (Zersetzung; aus Aceton/Petroläther).

11,7 g des Oxims werden bei 40° in 2200 ml Eisessig und 450 ml Wasser gelöst. Man trägt bei der gleichen Temperatur unter Rühren 11,7 g Natriumnitrit ein und gießt nach 20 Minuten in 10 1 Eiswasser. Nach lostündigem Stehen bei 0° wird das erhaltene Gemisch aus etwa gleichen Teilen 5a-Brom-16-methylen-19, 20 - dioxo - pregnan - 3β,6β,Π<χ - triol - 3,17- diacetat - 6, 19-lactol und dem entsprechenden Triacetat (Lactolacetat) abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet.

Das Gemisch kann, falls gewünscht, durch präparative Dünnschichtchromatographie oder fraktionierte Kristallisation aus Aceton in das Lactol (F. 205 bis 206°; [<x]d -89,7°) und das Triacetat (F. 211 bis 212°) getrennt werden.

12,3 g des vorstehenden Gemisches werden in 500 ml Aceton gelöst und bei 50° unter Rühren tropfenweise mit 41 ml einer 8 η-Lösung von Chromtrioxid in wässeriger Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei 50°, gibt 100 ml Methanol /.u und gießt in 10 1 Eiswasser. Nach lostündigem Stehen wird das erhaltene 5a-Brom-16-methylenpregnan - 3ß,6ß,l7oc - triol - 20 - on -19 - säure -3,17 - diacetat-6,19-lacton abgesaugt und getrocknet.

Man erhält 8,2 g Rohprodukt vom F. 180 bis 200° (Zersetzung). Eine aus Äther umkristallisierte Probe des Lactons schmilzt bei 213 bis 215° (Zersetzung).

2,4 g rohes Lacton werden in 200 ml Dioxan gelöst, mit einem Gemisch aus 20 ml 36%iger Salzsäure und 80 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Stickstoff auf 100° erhitzt. Danach wird die Lösung in 2 1 Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,8 g Sa-Brom-lo-methylenpregnan - 3/?,6/?,17a - triol - 20 - on -19 - säure -17 - acetat-6,19-lacton vom F. 222° (Zersetzung; aus Aceton).

1 g des erhaltenen Monoacetats wird in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 25° g mit 1 ml der obengenannten Chromtrioxidlösung versetzt. Man rührt noch 15 Minuten lang, gibt 1 ml Methanol zu und gießt in 800 ml Eiswasser. Nach 4stündigem Stehen wird das erhaltene Gemisch »G« abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 750 mg, F. 180 bis 250°.

Beispiel 4

148 mg 16-Methylen-17a-acetoxy-6/?-hydroxy-19-nor-pregnan-3,20-dion werden in 4 ml Pyridin gelöst, bei 0° mit 0,8 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 16 Stunden bei 20° gehalten. Danach wird das Lösungsmittel entfernt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. lo-Methylen-na-acetoxy-19-nor-progesteron wird mit Benzol-Chloroform 20:80 eluiert und aus Aceton umkristallisiert. F. 178 bis 180°.

Beispiel 5

370 mg 16/?-Methyl-Ιόα,Πα-οχίαο-19-nor-progesteron werden in einem Gemisch von 20 ml Benzol und 20 ml Acetanhydrid gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt.

Zu dem Rückstand werden 20 ml Chloroform gegeben, die vorher bei 25' mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden waren. Die Lösung bleibt 30 Minuten bei 25° stehen. Dann fügt man 60 ml Wasser zu, trennt die organische (untere) Phase ab, schüttelt zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit Wasser aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Methanol-Tierkohle kurz aufgekocht und filtriert. Beim Einengen dieser Lösung kristallisiert das 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron aus. F. 178 bis 180°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der Formel I

CH₃

CO

CH,

worin R die angegebene Bedeutung hat, R₃ H und R₄ Cl oder Br oder R_;, und R., zusammen eine Doppelbindung bedeuten, nacheinander oder gleichzeitig mit einem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert oder daß man ein 6/?-Hydroxy-16-methylen-19-nor-5«-pregnan-3,20-dion der Formel IV

CH_;1