DE1793618C3 - 07.03.63 USA 263441 Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe - Google Patents

07.03.63 USA 263441 Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe

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Description

worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D Wasserstoffoder ein niederer Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein Acylrest ist und der 3ständige Substituent OR die α- oder ß-Konfiguration hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4unsubstituiertes 3-Keto-l,5-bisdehydrosteroid der Androstanreihe, gegebenenfalls unter vorhergehendem Schutz einer vorhandenen 17-Ketogruppe, nach an sich bekannten Methoden der Einwirkung eines für die überführung von Ketogruppen in Hydroxylgruppen bekannten Reduktionsmittels unterwirft und daß man sodann gegebenenfalls nach ebenfalls an sich bekannten Methoden
a) eine geschützte 17-Ketogruppe in Freiheit setzt,
b) die erhalten gebliebene oder in Freiheit gesetzte 17-Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder
c) die im Molekül enthaltene 17-Ketogruppe alkyüert,
d) eine oder beide freie Hydroxylgruppen verestert und/oder eine oder beide Estergruppen verseift.
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35
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung unsubstituierten 1,5-Bisdehydro-3-hydroxysteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel
45
RO
OR'
worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein Acylrest ist und der 3ständige Substituent OR die u- oder /^-Konfiguration hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4unsubstituiertes 3-Keto-l,5-bisdehydrosteroid der Androstanreihe, gegebenenfalls unter vorhergehendem Schutz einer vorhandenen 17-Ketogruppe nach an sich bekannten Methoden der Ein-
50
55
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65 wirkung eines für die überführung von Ketogruppen in Hydroxylgruppen bekannten Reduktionsmittels unterwirft und daß man sodann gegebenenfalls nach ebenfalls an sich bekannten Methoden
a) eine geschützte 17-Ketogruppe in Freiheit setzt,
b) die erhalten gebliebene oder in Freiheit gesetzte 17-Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder
c) die im Molekül enthaltene 17-Ketogruppe alkyliert und/oder
d) eine oder beide freie Hydroxylgruppen verestert und/oder eine oder beide Estergruppen verseift.
Der Acylrest R leitet sich vorzugsweise von einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ab.
In der obigen Definition werden unter »niederem Alkyl« Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verstanden, also Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylradikale. Beispiele für Acylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Capronyl, (tert.-Butyl)-acetyl, Cyclopentylpropionyl, Dimethylacetyl, Trimethylacetyl und Phenoxyacetyl; aromatische Acylgruppen, wie Benzoyl, Nicotinyl, Thiophencarbonyl; und Acylgruppen, die sich von zweibasischen organischen Säuren ableiten, wie Succinyl, Phthalyl und Sulfobenzoyl; einschließlich der Alkalisalze der letztgenannten Art von Acylgruppen, wie die z. B. in 3-Natriumbernsteinsäurehalbestern vorliegen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Acylgruppen, die sich von Carbonsäuren ableiten, soll der Begriff »Acylw-Gruppen, besonders wenn er sich auf solche am C-3 bezieht, auch entsprechende Gruppen umfassen, die sich von anorganischen Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, ableiten.
Oben und im folgenden wird einfach von einer Hydroxylgruppe am C-3 gesprochen, um anzuzeigen, daß sowohl a- als auch /^-Substitution an diesem C-Atom zur Erfindung gehören. Darüber hinaus versteht es sich, daß in der ganzen Beschreibung, wo der Name einer Verbindung nicht eine bestimmte Konfiguration, z. B. am C-3, angibt (d. h. <i oder ß), sowohl die a- als auch die /f-isomere Form gemeint ist.
Von besonderem Wert sind die therapeutisch aktiven Steroide als anabolische Agenzien mit einem günstigen anabolisch/androgenischen Wirkungsverhältnis, d.h., sie sind wirksame anabolische Mittel mit einem Mindestmaß an androgenischer Wirksamkeit. Die obenerwähnten anabolischen Mittel sind daher wertvoll bei der Behandlung von Altersstörungen, von Stoffwechselstörungen bei Kindern, bei der Behandlung von Schwächezuständen und in der postoperativen Therapie. Sie können an Stelle anabolisch/androgenischer Mittel in bekannten pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Vorteil verwendet werden, daß auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit kleinere Dosierungen angewendet werden können. Typische 3-Hydroxy-l,5-androstadiene, die als anabolische Mittel wertvoll sind, sind Verbindungen wie 1,5- Androstadien - 3ß, 1 Iß - dioi, 1 la - Methyl -1,5 - androstadien-3/i,17/i-diol, die 3u-Epimeren der vorstehenden Verbindungen und die 3-Essigsäureester davon. Bevorzugte Verbindungen sind 17</-Methyll,5-androstadien-3/i,17y-diol und dessen 3-Ester (z. B. sein 3-Propionat, 3-Caprinat und 3-Oenanthat), welche oral wirken; überraschenderweise wurde gefunden, daß sie ein stark gesteigertes anabolisch/ androgenisches Wirksamkeitsverhältnis gegenüber be-
kannten oral wirksamen anabolischen Mitteln, wie 17ii-Methyl-1,4-androstadien-17/i-ol-3-on, haben.
Es wurden physiologische Teste durchgeführt, wobei das anabolisch/androgenische Wirksamkeitsverhältnis der folgenden Verbindungen an kastrierten Ratten nach einer Modifikation der Technik von H e r s h berger et al (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83, 175, 1953) bestimmt worden sind. Die Steroide wurden oral verabfolgt und mit 17«-Methyl-l,4-androstadien-17/J-ol-3-on, das von der CIBA unter dem Handelsnamen Dianabol verkauft wird, als Standard verglichen. Dianabol ist eines der besten und bekanntesten anaboüschen Mittel, das gegenwärtig auf dem Markt ist
17r/-Methyl-l,4-androstadien-17//-ol-3-on(I). 17«-Methyl-l,5-androstadien-17/i-ol-3-on (11). 17u-Methyl-l,5-androstadien-3/U 7fi-diol (111). 17ii-Methyl-l,5-androstadien-3/i,17/;-diol-
n-propionat(IV).
17«-Methyl-l,5-androstadien-3/U 7ß-diol-
3-decanoat (V).
17«-Methyl-l,5-androstadien-3/i,l 7/i-diol-3/i-cyclopentyipropionat (VI).
Relative Relative Relative
Gelestete anabolischc androgenische therapeutische
Verbindung Wirksamkeit Wirksamkeit Wirksamkeit
I 1,0 1,0 1,0
II 1,0 1,0 1,00
IU 1,25 0,60 2,10
IV 0,41 0,15 2,7
V 1,8 0,84 2,14
VI 1,9 0,83 2,3
Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen III, IV, V und VI gemäß der Erfindung hergestellte Produkte. Die Verbindung II ist die 3-Ketoausgangsverbindung für die Verbindung III. Wie aus den oben gezeigten Versuchsdaten hervorgeht, ist die anabolisch/androgenische Wirksamkeit der Verbindungen III und IV mehr als zweimal so groß (ausgedrückt als therapeutischer Index) im Vergleich zu Dianabol (I). Zusätzlich sind die erfindungsgemäß hergestellten Produkte auch mehr als doppelt so wirksam (ausgedrückt als therapeutischer Index) wie die entsprechende 3-Ketoausgangsverbindung (II).
Die 1,5-Diene mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung, z. B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/i,17/i-diol und dessen 3a-Epimeres werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft aus den entsprechenden 3-Kcto-l,5-dienen, z. B. 17«-Methyl-l,5-androstadien-17/i-ol-3-on, durch Reduktion mit einem Alkalialuminium- oder -borhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) oder mit einem Metallalkoxyd in dem entsprechenden Alkohol (z. B. Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol oder AIuminium-tert.-butoxyd in tert.-Butanol) hergestellt, wodurch sowohl das 3/i- als auch das 3a-Hydroxyisomere gebildet werden, z.B. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/i,17/i-diol und na-Methyl-l^-androstadien-3a,17/i-diol, die durch fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden getrennt werden können. Gewöhnlich überwiegt die /i-Form, die durch Kristallisation isoliert und gereinigt wird. Die u-Form kann dann für gewöhnlich aus den Mutterlaugen der /i-Form unter Anwendung bekannter chromatographischer Methoden isoliert werden.
Vor der Reduktion eines 3-Keto-l,5-diens zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien nach dem oben beschriebenen Verfahren kann eine gegebenenfalls am C-17 befindliche Ketogruppe geschützt werden, z. B. durch überführung in die entsprechende Äthylenketalgruppe.
Eine Ketogruppe am C-17 kann vorteilhafferweise ungeschützt bleiben, wenn dort eine Hydroxylgruppe ίο erwünscht ist; um z. B. l,5-Androstadien-3/U7/f-diol herzustellen, kann man entweder 1,5-Androstadien-1,17-dion oder l,5-Androstadien-17/f-ol-3-on reduzieren.
Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Ver-
fahren kann also jedes 4unsubstituierte Steroid der
Androstanreihe sein, das ein 3-Keto- I1 s-system im Α-Ring hat, wobei solche Verbindungen, die eine
reaktionsfähige Ketogruppe, etwa am C-17 haben,
vorteilhafterweise, wie oben beschrieben, geschützt werden. Geeignete Ausgangssteroide sind also z. B.
3-Keto-l,5-androstadiene, wie 1,5-Androstadien-17/i-ol-3-on, 17a-Methyl-1,5-androstadien-l 7/?-ol-3-on und 17-Äthylendioxy-1,5-androstadien-3-on.
Die 3-Keto-1,5-dien-Ausgangsverbindungen für das erfindu.igsgemäße Verfahren können ohne weiteres aus bestimmten 6substituierten Derivaten (nämlich 6-Brom- oder 6-Alkanoyloxyderivaten ^r- entsprechenden 3-Keto-1,4-diene durch Reaktion mit Zink in Alkohol oder mit Magnesium in feuchtem 30: Äther nach den Verfahren der USA.-Patentschrift 2 908 696 hergestellt werden. Nach einem verbesserten Verfahren können sie direkt durch Reaktion des entsprechenden 3-Keto- I1 ^-steroids, z.B. 17«-Methyl-1-dehydrotestosteron, mit einem Isomerisierungsmittel, wie z. B. einem Alkaliacetylid, einem alkylsubstituierten Alkaliacetylid, einem Alkali- oder Erdalkalihydrid, einem Alkaliamid, einem Alkaliderivat substituierter Alkylderivate nach Art des Triphenylmethylnatriums oder einem Alkalialkoxyd, in einem Lösungsmittel, welches keine Protonen abgibt, hergestellt werden.
Gruppen zum Schutz der Ketofunktion, z. B. Ketalgruppen, werden am besten vor der oben beschriebenen Umwandlung von 3-Keto-l,4-dienen zu den 3-Keto-1,5-dien-ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren eingeführt.
Die 3-Acyloxy-l,5-dicnc können ohne weiteres nach konventionellen Methoden, wie z. B. mittels eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids in Pyridin, aus den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hergestellt werden. So ergibt z. B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/U7/<-diol bei Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur den zugehörigen 3-Monoessigsäureester, wohingegen die Behandlung bei höheren Temperaturen, z.B. 85°C, über einen längeren Zeitraum den entsprechenden 3,17-Diessigsäureester ergibt.
Gemischte Ester solcher 3-Hydroxy-l,5-androstadienderivate, welche außer der Hydroxylgruppe in Stellung 3 noch eine 17ständige Hydroxylgruppe enthalten, werden am besten hergestellt, indem zuerst selektiv die 3-Hydroxylgruppe und dann die 17-Hydroxylgruppe verestert wird. So wird z. B. 17«-Methyll,5-androstadien-3/J,17/f-diol durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur in den 3-Monoester, das Hii-Methyl-l.S-androstadien-3ßl7/i-diol-3-acetat, übergeführt; die 17-IIydroxyl-
gruppe kann man dann z. B. mit Benzoylchlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur oder mit Propionsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten Temperaturen (z.B. etwa 80 bis 1000C) Vviestern, um die entsprechenden gemischten Ester, d. h. 17«-Methyll,5-androstadien-3/f, 1 IfS- diol-3-acetat-17-benzoat bzw.
/
17-propionat zu erhalten.
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren, nach dem ein 3-Keto-l,5-dien zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien reduziert wird, unter Verwendung eines Alkaliborhydrids oder eines Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktionsmittels (d. h. eines Metallalkoxyds) ausgeführt wird, so bleibt im allgemeinen eine Estergruppe, die im Ausgangsmaterial vorhanden ist, unverändert. So ergibt z. B. l,5-Androstadien-17^-ol-3-on-17-capronat bei Behandlung mit Aluminiumisopropoxyd in lsopropanol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren l,5-Androstadien-3/(,17f<-diol-n-capronat und dessen 3«-Epimeres. Reaktion der 3</- und 3/Miydroxyepimeren (nach deren Trennung wie oben beschrieben) mit einem Veresterungsmittel, z. B. Benzoylchlorid in Pyridin, ergibt ebenfalls gemischte Ester, z. B. 1,5-Androstadien-3/f,l 7/<-diol-3-benzoat-17-capronal bzw. dessen 3<«-Epimeres.
Bei milder alkalischer Hydrolyse eines 3-Acyloxy-1,5-diens wird die Estergruppe am C-3 hydrolysiert, ohne daß die 17ständige Estergruppe verseift wird. Zum Beispiel wird 17<i-Methyl-l,5-androstadien-3/i,17/i-diol-diacetat bei Behandlung mit wäßriger methanolischer Natriumcarbonatlösung bei Zimmertemperatur in den 17-Monoessigsäureester, nämlich nMhlUSd
umgewandelt. Wenn kräftigere Hydrolysierungsbedingungen angewandt werden, z. B. heiße, wäßrigmethanolische Natriumhydroxydlösung, so können auch veresterte tertiäre Hydroxylgruppen hydrolysiert werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung gemischter Ester von 3-Hydroxyl-l,5-dienen besteht demgemäß in der selektiven Hydrolyse in schwach saurer Lösung der 3-Acyloxygruppe eines Polyesters und anschließender erneuter Veresterung des entstandenen 3-Hydroxydiens mit einem anderen sauren Reagenz, z. B. Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin, um einen gcmischten Ester zu erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 4 dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
17«-Methyl-1,5-androstadien-3,17/V-diol
A. 17«-Methyl-1,5-androstadien-17/<-ol-3-on
Zu einer Lösung von 5 g 17a-Methyl-l,4-androstadien-17/J-ol-3-on in Dimethylsulfoxyd werden 44 ml einer 20%igen Natriumacetylidsuspension in Xylol gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur ungefähr 30.Minuten lang gerührt und dann langsam in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Zu diese·· Mischung wird so lange Natriumchlorid gegeben, bis die wäßrige Phase gesättigt ist, dann wird diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einem kristallinen Rückstand von ungefähr5 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-17/f-ol-3-on eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation uns Aceton-Hexan.
B. n.i-Methyl-l^-androstadien-a/f.n/i-diol und
17(s-Methyl-l,5-androstadien-3(z,17/l-diol
1. Eine Lösung von 23,4 g 17«-Methyl-1,5-androstadien-17/i'-ol-3-on in 1,9 1 Methanol wird auf 2 C abgekühlt; unter Rühren wird eine Lösung von 11,7 g Natriumborhydrid in 470 ml Wasser zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15" C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung ungefähr 45 Minuten bei etwa 5° C gerührt, dann wird vorsichtig ungefähr 1 1 wäßriges Aceton zugefügt. Die Mischung wird gekocht, bis die Temperatur auf 940C gestiegen ist; dann wird auf 15°C abgekühlt und der entstandene Niederschlag, der aus 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/<,17/i-diol und dessen 3«-Epimerem besteht, abfiltriert. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man nu-Methyl-l^-androstadien-Dftn/i-diol. Fp. = 188 bis 190° C. Das Methanolnitrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der im wesentlichen aus Πα-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/J-diol besteht. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Florisil, wobei die Elution mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, erfolgt.
2. Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,50 g Magnesium und 3,77 ml Methyljodid) in 50 ml Äther wird unter Stickstoffatmosphäre bei ständigem Rühren eine Lösung von 500 mg 1,5-Androstadien-3/i-ol-l 7-on in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 75 ml Tetrahydrofuran werden hinzugegeben und die Mischung destilliert, bis die Dampftemperatur 60uC erreicht. Die Mischung wird dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und in kalte 10%ige wäßrige Ammonsulfatlösung gegossen. Es scheidet sich ein fester Stoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Methanol kristallisiert wird, um Πα-Methyl-l,5-androstadien-3/f-diol zu ergeben.
In ähnlicher Weise kann l,5-Androstadien-3-/-ol-17-on mit Methylmagnesiumjodid in Äther zum Πα-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/i-diol umgesetzt werden.
Ähnlich werden durch Ersatz des Methylmagnesiumjodids durch Äthylmagnesiumbromid in dem obigen Verfahren die entsprechenden 17«-Äthylderivate, d. h. 17«-Äthyl-l,5-androstadien-3/i,17/(-diol (Fp. = 165 bis 167"C) bzw. 17a-Äthyl-l,5-androstadien-3r/,17/<-diol erhalten.
Beispiel 2
Ester des Πα-Methyl-1,5-androstadien-3/i,t 7/i-dioIs und deren 3ii-Epimere
A. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/<,17//-diol wird in 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt die Lösung 18 Stunden lang bei 25U C stehen, fügt dann 1 ml Wasser hinzu und gießt die Reaktionsmischung in eiskalte wäßrige Salzsäure. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von 17(i - Methyl -1,5 - androstadien - 3//, 17/.-diol - 3 - acetal eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol, Fp. = 124 bis 126 C.
In ähnlicher Weise wird 17«-Mcthyl-l,5-androstadicn-3«,17/;'-diol mit Hssigsäureanhydrid in Pyridin
behandelt und wie oben beschrieben isoliert, um 1 Iu - Methyl -1,5 - androstadien - 3«,1 Tfi - diol - 3 - acetat zu ergeben.
B. 17a-Methy 1-1,5-androstadien-3/(, 17/i-dioldipropionat und 17r/-Methyl-l,5-androstadien-3/i,l 7/i-diol-3-propionat
Eine Lösung von 4 g na-Methyl-LS-androstadien-3/i,17/i-diol in 80 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wird 23 Stunden lang auf 85' C erhitzt. Es werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an 45 g Silicagel (100 bis 200 mesh) Chromatographien. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen Äther ϊ0 enthält. Das Material, Welches mit Äther-Hexan (1:9) eluiert wird, ist 17a-Methyl-1,5-androstadien- 3ß,\ 7/i-dioldipropionat; das Material, welches mit Äther-Hexan (2:8) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/f-diol-3-propionat. Sowohl der Dials auch der Monoester werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, Fp. = 90 bis 95 bzw. 131 bis 133°C.
In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17a - Methyl -1,5 - androstadien - 3/ϊ, 17/ί - diols durch 17/*-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/?-diol nach dem obigen Verfahren na-Methyl-l^-androstadien-3a,17/?-dioldipropionat bzw. 17<i-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/?-diol-3-propionat erhalten werden.
C. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/i,17/i-diol-17-propionat
35
Zu einer Lösung von 1,8 g 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/U70-dioldipropionat in 90 ml Methanol wird über einen Zeitraum von 20 Minuten verteilt eine Lösung von 191 mg Natriumhydroxyd in IG ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde gerührt; dann wird sie mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchloridlösung wird mit wäßrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von 17a - Methyl - 1,5 - androstadien-3/i,17/9-diol-17-propionat eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol, Fp. = 149 bis 151°C.
In ähnlicher Weise kann nach obigem Verfahren durch Ersatz des na-Methyl-LS-androstadien-3/U7/?-dioldipropionats durch Πα-Methyl-1,5-androstadien-30,17/?-dioldipropionat das 17«-Methyl-1,5-androstadien-3«,l 7/?-diol-l 7-propionat erhalten werden.
D. 17«-Methyl-l,5-androstadien- fc
3/},17p-dioldibenzoat "nd Πα-Methyl-1 ,S-androstadien-S/i, 17/i-diol-3-benzoat
Zu einer auf 100C abgekühlten Lösung von 1 g 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/J,17/J-diol in 20 ml Pyridin werden unter Rühren 2,5 ml Benzoylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemneratur 16 Stunden lang gerührt, dann wird sie in Wasser gegossen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert; dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an 50 g Silicagel (100 bis 200 mesh) Chromatographien. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen Äther enthält. Das Material, welches mit Äther-Hexan (1:9) eluiert wird, ist 17a - Methyl -1,5 - androstadien - 3/f ,17/i - dioldibenzoat, Fp. = 160 bis 162° C, das Material, welches mit 100% Äther eluiert wird, ist Ha-Methyl-l.S-androstadien-3/f,17//-diol-3-benzoat, Fp. = 195 bis 197° C. Sowohl das Monobenzoat als auch das Dibenzoat werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.
In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17a - Methyl -1,5 - androstadien - 3/i, 1 Ifi - diols durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/<-diol nach obigem Verfahren .das 17« - Methyl - 1,5 - androstadien-3u,17/?-dioldibenzoat bzw. das 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,l 7ß-diol-3-benzoat erhalten werden.
E. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/i,l 7/f-diol-3-decanoat
Zu einer auf 10c C abgekühlten Lösung von 1 g 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/U7/i-diol in 20 ml Pyridin werden unter Rühren 3 ml Decanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Reaktionsmischung wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus Πα-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/i-diol-3-decanoat besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol, Fp. = 117 bis 118° C.
In ähnlicher Weise kann 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/?-diol mit Decanoylchlorid in Pyridin zum
umgesetzt werden.
F. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/?-diol-3/?-cyclopentylpropionat
17a-Methyl-l,5-androstadien-3fU7/i-diol wird mit /ϊ-Cyclopentyl-propionsäureanhydrid in Pyridin, in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3A beschrieben, behandelt Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 17«-Methyl-1,5 - androstadien - Ιβ,Πβ - diol - 30 - cyclopentylpropionat,Fp. HO bis 112° C.
Durch Ersatz des 17«-Methyl-l,5-androstadien 3/i,17/i-diols durch I7a-Methyl-l,5-androstadien 3o,17/i-diol kann nach obigem Verfahren das 17«-Me thyl -1,5 - androstadien - 3a, 1 Ip - diol - 3/i - cyclopentyl propionat erhalten werden.
Beispiel 3
1,5-Androstadien-3,17/i-diol
A. l,5-Androstadien-17/f-ol-3-on
Zu einer Lösung von 0,8 g 1,4-Androstadien- 17/f-o 3-on in 16 ml Dimethylsulfoxyd werden 7 ml eine ungefähr 18%igen Suspension von Natriumacetyli in Xylol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 50 M
nuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gereinigt und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus 1,5-Androstadien-17/?-ol-3-on besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an 20 g Florisil, Elutionsmittel ist Äther-Hexan. Gleiche Fraktionen (welche nach der UV-Wertbestimmung das 3-Keto-l,5-diensystem enthalten) werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert.
B. l,5-Androstadien-3,17/*-diol
1. 1,5-Androstadien-17/i-ol-3-on wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1B beschrieben, reduziert. Die entstandene Mischung von 3a- und 3/i-Hydroxyl,5-androstadien-17,f-ol kann durch Chromatographie an Floris 1 getrennt werden, wobei mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird, Fp. der 30-Verbindung = 165 bis 1700C (Zers.).
2. Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels in der folgenden Weise hergestellt werden: Das 17-Äthylenglykolketal des l,5-Androstadien-3,17dions wird mit wäßrigem Methanol, dem eine kleine Menge verdünnter Schwefelsäure zugesetzt wurde, in der Weise hydrolysiert, wie im Beispiel 1C beschrieben wurde. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 1,5-Androstadien-3,17-dion.
l,5-Androstadien-3,17-dion wird mit Lithium-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran nach der Methode, wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Das entstandene Isomerengemisch wird isoliert und, falls gewünscht, in der beschriebenen Weise aufgetrennt, und man erhält l,5-Androstadien-3/},17/i-diol bzw. 1,5-Androstadien-3«, 17/i-diol.
B e i s ρ i e 1 4
17a- Methyl-1,5-androstadien-3#,l 7/i-diol
Eine Lösung von 2 g 17-Äthylenglykolketal des l,5-Androstadien-3,17-dions (erhalten nach Beispiel 4A) in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa 100C abgekühlt; dann wird eine Lösung von 0,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 18° C gehalten wird. Nach einer Stunde werden vorsichtig 150 ml Aceton zugegeben, um einen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören; dann wird etwa 1 1 Walser zugegeben und die Mischung gekocht, bis die Temperatur 94 C erreicht. Die Reaktionsmischung wird auf 15° C abgekühlt und der entstandene Feststoff, der irr wesentlichen aus dem 17-Äthylenglykolketal des l,5-Androstadien-3(« und ß)-ol-17-ons besteht, abfiltriert. Der Feststoff wird getrocknet und aus wäßrigem Methanol kristallisiert, um das 17-Äthylenglykolketa des l,5-Androstadien-3/?-ol-17-ons zu erhalten.
Zu einer Lösung von 1 g des oben erhaltener 17-Äthylenglykolketals des l,5-Androstadien-3/^-ol-17-ons in 10 ml wäßrigem Methanol (10 ml Metha nol/1 ml Wasser) wird 1 ml einer 10%igen wäßriger Schwefelsäure gegeben; die Mischung wird 6 Stunder lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danr wird Wasser hinzugefügt und der entstandene Nieder schlag von l,5-Androstadien-3/i-ol-17-on abfiltriert.
Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, her gestellt aus 1,50 g Magnesium und 3,77 ml Methyl jodid, in 50 ml Äther, wird unter Rühren und Stick Stoffatmosphäre eine Lösung von 500 mg des ober erhaltenen l,5-Androstadien-3/i-ol-17-on in 25 m Tetrahydrofuran zugesetzt. Weitere 75 ml Tetrahydro furan werden zugesetzt. Die Mischung wird destilliert bis die Dampftemperatur 60 C erreicht. Dann wird du Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, ge kühlt und in eine kalte, 10%ige wäßrige Ammonium sulfatlösung gegossen. Der Niederschlag wird ab filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Me thanol umkristallisiert. Das so erhaltene 17u-Methyl l,5-androstadien-3/i,17/i-diol hat einen Schmelzpunk von 187 bis 190X.
In ähnlicher Weise wird das entsprechend« 17fi-Äthylderivat, nämlich 17«-Äthyl-l,5-androsta dien-3/i,17/i-diol (Schmelzpunkt 165 bis 170 C) er halten, wenn Äthylmagnesiumbromid an Stelle de: Methylmagnesiumjodids verwendet wird.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung unsubstituierten l,5-Bisdehydro-3-hydroxysteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel
    RO
    OR'
    D
    IO
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