DE1493145B1 - In 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxyl-1,5-bisdehydro-steroide der Androstanreihe - Google Patents

In 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxyl-1,5-bisdehydro-steroide der Androstanreihe

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DE1493145B1
DE1493145B1 DE19641493145 DE1493145A DE1493145B1 DE 1493145 B1 DE1493145 B1 DE 1493145B1 DE 19641493145 DE19641493145 DE 19641493145 DE 1493145 A DE1493145 A DE 1493145A DE 1493145 B1 DE1493145 B1 DE 1493145B1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind in 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxy-l,5-bisdehydrosteroide der Androstanreihe der allgemeinen Formel
CHa
OR'
H3C
RO
Mitteln, wie 17«-Methyl-l,4-androstadien-17/J-ol-3-on, haben.
Es wurden physiologische Teste durchgeführt, wobei das anabolisch/androgenische Wirksamkeitsverhältnis der folgenden Verbindungen an kastrierten Ratten nach einer Modifikation der Technik von Hershb erger et al (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 83, S. 175, 1953) bestimmt worden sind. Die Steroide wurden oral verabfolgt und mit 17&-Methyl-l,4-androstadien-17/S-ol-3-on, das von der CIBA unter dem Handelsnamen Dianabol verkauft wird, als Standard verglichen. Dianabol ist eines der besten und bekanntesten anabolischen Mittel das gegenwärtig auf dem Markt ist.
worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D = Wasserstoff oder niederer Alkylrest und R' = Wasserstoff oder ein Acylrest, vorzugsweise ein solcher, der sich von einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ableitet, bedeutet, und der 3-ständige Substituent OR die λ- oder /^-Konfiguration hat.
In der obigen Definition werden unter »niederem Alkyl« Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu vier Kohlenstoffatomen verstanden, also Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylradikale. Beispiele für Acylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Capronyl-, (tert.-Butyl)-acetyl-, Cyclopentylpropionyl-, Dimethylacetyl-, Trimethylacetyl- und Phenoxyacetylgruppe, aromatische Acylgruppen, wie die Benzoyl-, Nicotinyl-, Thiophencarbonylgruppen und Acylgruppen, die sich von zweibasischen organischen Säuren ableiten, wie die Succinyl-, Phthalyl- und Sulfobenzoylgruppen, einschließlich der Alkalisalze der letztgenannten Art von Acylgruppen, wie sie z. B. in 3-Natriumbernsteinsäurehalbestern vorliegen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Acylgruppen, die sich von Carbonsäuren ableiten, soll der Begriff »Acyl«-Gruppen, besonders wenn er sich auf solche am C-3 bezieht, auch entsprechende Gruppen umfassen, die sich von anorganischen Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, ableiten.
Von besonderem Wert sind die therapeutisch aktiven erfindungsgemäßen Steroide als anabolische Agenzien mit einem günstigen anabolisch/androgenischem Wirkungsverhältnis, d. h., sie sind wirksame anabolische Mittel mit einem Mindestmaß an androgenischer Wirksamkeit. Die oben erwähnten anabolischen Mittel sind daher wertvoll bei der Behandlung von Altersstörungen, von Stoffwechselstörungen bei Kindern, bei der Behandlung von Schwächezuständen und in der postoperativen Therapie. Sie können an Stelle anabolisch/androgenischer Mittel in bekannten pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Vorteil verwendet werden, daß auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit kleinere Dosierungen angewendet werden können. Typische 3-Hydroxy-l,5-androstadiene, die als anabolische Mittel wertvoll sind, sind Verbindungen wie l,5-Androstadien-3/?-ol-17-on, 1,5-Androstadien-3jS,17j8-diol, 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/S-diol, die 3&-Epimeren der vorstehenden Verbindungen und die 3-Essigsäureester davon. Bevorzugte Verbindungen sind 17a-Methyl-l,5-androstadien-3jS,17j3-diol und dessen 3-Ester (z. B. sein 3-Propionat, 3-Caprinat und 3-önanthat), welche oral wirken; überraschenderweise wurde gefunden, daß sie ein stark gesteigertes anabolisch/androgenisches Wirksamkeitsverhältnis gegenüber bekannten oral wirksamen anabolischen
17*-Methyl-l,4-androstadien-17/3-ol-3-on
17a-Methyl-l,5-androstadien-17/9-ol-3-on
17«-Methyl-l,5-androstadien-3j8,17j8-dioI
(III)
pionat (IV)
17a-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17/?-diol-3-decanoat
17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17j3-diol-3/3-cyclopentylpropionat (VI)
Relative Relative Relative
Getestete anabolische androgenische therapeutische
»0 verDinaung Wirksamkeit Wirksamkeit Wirksamkeit
I 1,0 1,0 1,0
II 1,0 1,0 1,00
III 1,25 0,60 2,10
35 IV 0,41 0,15 2,7
V 1,8 0,84 2,14
VI 1,9 0,83 2,3
Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen III, IV, V und VI gemäß der Erfindung hergestellte Produkte. Die Verbindung II ist die 3-Ketoausgangsverbindung für die Verbindung III. Wie aus den oben gezeigten Versuchsdaten hervorgeht, ist die anabolisch/ androgenische Wirksamkeit der Verbindungen III und IV mehr als zweimal so groß (ausgedrückt als therapeutischer Index) im Vergleich zu Dianabol (I). Zusätzlich sind die erfindungsgemäß hergestellten Produkte auch mehr als doppelt so wirksam (ausgedrückt als therapeutischer Index), wie die entsprechende 3-Ketoausgangsverbindung (II).
Die 1,5-Diene mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung, z. B. 17*-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/9-diol und dessen 3a-Epimeres werden vorteilhaft aus den entsprechenden 3-Keto-l,5-dienen, z. B. 17«-Methyll,5-androstadien-17/?-ol-3-on, durch Reduktion mit einem Alkalialuminium- oder -borhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) oder mit einem Metallalkoxyd in dem entsprechenden Alkohol (z. B. Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol oder Aluminium-tert.-butoxyd in tert.-Butanol) hergestellt, wodurch sowohl das 3ß- als auch das 3«-Hydroxyisomere gebildet werden, z. B. 17<%-Methyl-1,5-androstadien-3j8,17/3-diol und 17<x-Methyl-l,5-androstadien-3(X,17/?-diol, die durch fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden getrennt werden können. Gewöhnlich überwiegt die /J-Form, die durch Kristallisation isoliert und gereinigt wird.
3 4
Die Λ-Form kann dann für gewöhnlich aus den Mutter- die 17-Hydroxylgruppe kann man dann z.B. mit
laugen der /S-Form unter Anwendung bekannter chro- Benzoylchlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur oder
matographischer Methoden isoliert werden, jedoch mit Propionsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten
ist es bisher nicht gelungen, die 3A-Isomeren zu so iso- Temperaturen (z. B. etwa 80 bis 1000C) verestern, um Heren, daß sie durch individuelle physikalische Kenn- 5 die entsprechenden gemischten Ester, d. h. 17,X-Me-
zahlen zu charakterisieren sind. thyl-
Vor der Reduktion eines 3-Keto-l,5-diens zu einem bzw. ^
3-Hydroxy-l,5-dien nach dem oben beschriebenen tat-17-propionat zu erhalten.
Verfahren sollten vorzugsweise am C-17 befindliche Wenn das Verfahren, nach dem ein 3-Keto-l,5-dien Ketogruppen geschützt werden, z. B. durch Über- io zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien reduziert wird, unter
führung in die entsprechende Äthylenketalgruppe. Verwendung eines Alkaliborhydrids oder eines Meer-
Eine Ketogruppe am C-17 kann vorteilhafterweise wein-Ponndorf-Verley-Reduktionsmittels (d. h. eines
ungeschützt bleiben, wenn dort eine Hydroxylgruppe Metallalkoxyds) ausgeführt wird, so bleibt im allge-
erwünscht ist; um z. B. l,5-Androstadien-3/?,17/?-diol meinen eine Estergruppe, die im Ausgangsmaterial herzustellen, kann man entweder 1,5-Androstadien- 15 vorhanden ist, unverändert. So ergibt z. B. 1,5-Andro-
3,17-dion oder l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on redu- stadien-17/9-ol-3-on-17-capronat bei Behandlung mit
zieren. Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol 1,5-Andro-
Ausgangsverbindung zur Herstellung der erfindungs- stadien-3/?,17/?-diol-17-capronat und dessen 3«-Epi-
gemäßen Verbindungen kann also jedes entsprechende meres. Reaktion der 3λ- und 3/?-Hydroxy-epimeren
4-unsubstituierte Steroid der Androstanreihe sein, das 20 (nach deren Trennung wie oben beschrieben) mit einem
ein 3-Keto-/l1'5-system im Α-Ring hat, wobei solche Veresterungsmittel, z.B. Benzoylchlorid in Pyridin,
Verbindungen, die eine reaktionsfähige Ketogruppe ergibt ebenfalls gemischte Ester, z. B. 1,5-Androsta-
etwa am C-17 haben, vorteilhafterweise, wie oben be- dien-3/S,17/3-diol-3-benzoat-17-capronat bzw. dessen
schrieben, geschützt werden. Geeignete Ausgangs- 3a-Epimeres.
steroide sind also z. B. 3-Keto-l,5-androstadiene, wie 25 Bei milder alkalischer Hydrolyse eines 3-Acyloxy-
l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on, 17Ä-Methyl-l,5-andro- 1,5-diens wird die Estergruppe am C-3 hydrolysiert,
stadien-17/?-ol-3-on und 17-Äthylendioxy-l,5-andro- ohne daß die 17-ständige Estergruppe verseift wird.
stadien-3-on. Zum Beispiel wird 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/?,-
Die 3-Keto-l,5-dien-Ausgangsverbindungen können 17/?-dioldiacetat bei Behandlung mit wäßriger metha-
ohne weiteres aus bestimmten 6-substituierten Deri- 30 nolischer Natriumcarbonatlösung bei Zimmertem-
vaten, nämlich 6-Brom- oder 6-Alkanoyloxyderivaten peratur in den 17-Monoessigsäureester, nämlich
der entsprechenden 3-Keto-l,4-diene durch Reaktion 17α-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/?-diol-17-acetat,
mit Zink in Alkohol oder mit Magnesium in feuchtem umgewandelt. Wenn kräftigere Hydrolysierungsbe-
Äther nach den Verfahren der USA.-Patentschrift dingungen angewandt werden, z. B. heiße, wäßrig-
2 908 696 hergestellt werden. Nach einem verbesserten 35 methanolische Natriumhydroxydlösung, so kann auch
Verfahren können sie direkt durch Reaktion des ent- die veresterte 17-Hydroxylgruppe hydrolysiert werden,
sprechenden 3-Keto-zl *·Asteroids, z. B. 17a-Methyl- Ein anderes Verfahren zur Herstellung gemischter
1-dehydrotestosteron, mit einem Isomerisierungsmittel, Ester der erfindungsgemäßen 3-Hydroxy-l,5-diene be-
wie z. B. einem Alkaliacetylid, einem alkylsubstituier- steht demgemäß in der selektiven Hydrolyse in schwach
ten Alkaliacetylid, einem Alkali- oder Erdalkalihydrid, 40 saurer Lösung der 3-Acyloxygruppe eines Polyesters
einem Alkaliamid, einem Alkaliderivat substituierter und anschließender erneuter Veresterung des ent-
Aikylderivate nach Art des Triphenylmethylnatriums standenen 3-Hydroxydiens mit einem anderen sauren
oder einem Alkalialkoxyd, in einem Lösungsmittel, Reagenz, z. B. Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin, um
welches keine Protonen abgibt, hergestellt werden. einen gemischten Ester zu erhalten.
Gruppen zum Schutz der Ketofunktion, z. B. Ketal- 45 Die folgenden Beispiele dienen der näheren Er-
gruppen, werden am besten vor der oben beschriebenen läuterung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Umwandlung von 3-Keto-l,4-dienen zu den 3-Keto-1,5-dien-Ausgangsverbindungen eingeführt.
Die 3-Acyloxy-l,5 diene können ohne weiteres nach Beispiel 1
konventionellen Methoden wie ζ Β. mittels eines 50 l7Ä-Methyl-l,5-androstadien-3,17/?-diol Saureanhydnds oder Saurehalogemds in Pyridin, aus
den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen herge- A. 17a-Methyl-l,5-androstadien-17/3-ol-3-on stellt werden. So ergibt z. B. 17«-Methyl-l,5-andro-
stadien-3/?,17/?-diol bei Behandlung mit Essigsäure- Zu einer Lösung von 5 g 17<x-Methyl-l,4-androstaanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur den züge- 55 dien-17/3-ol-3-on in Dimethylsulfoxyd werden 44 ml hörigen 3-Monoessigsäureester, wohingegen die Be- einer 20%igen Natriumacetylidsuspension in Xylol handlung bei höheren Temperaturen, z. B. 85° C, über gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmereinen längeren Zeitraum den entsprechenden 3,17-Di- temperatur etwa 30 Minuten gerührt und dann langessigsäureester ergibt. sam in 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Zu dieser Mi-Gemischte Ester solcher 3-Hydroxy-l,5-androsta- 60 schung wird so lange Natriumchlorid gegeben, bis die dienderivate, welche außer der Hydroxylgruppe in wäßrige Phase gesättigt ist, dann wird diese mit Me-Stellung 3 noch eine 17-ständige Hydroxylgruppe ent- thylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte halten, werden am besten hergestellt, indem zuerst werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat selektiv die 3-Hydroxylgruppe verestert wird. So wird getrocknet und im Vakuum auf einem Dampfbad zu z. B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/?-diol durch 65 einem kristallinen Rückstand von etwa 5 g 17a-Me-Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zim- thyl-l,5-androstadien-17/?-ol-3-on eingedampft. Reimertemperatur in den 3-Monoester, das 17«-Methyl- nigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton—■ l,5-androstadien-3/3,17^-diol-3-acetat, übergeführt; Hexan.
5 6
B. 17*-Methyl-l,5-androstadien-3j3-17/3-diol und dien-3«,17/?-diol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin
17a-Methyl-l,5-androstadien-3ix,17/?-diol behandelt und wie oben beschrieben isoliert, um 17«-
Methyl-l,5-androstadien-3«,17/S-diol-3-acetat zu er.
(1) Eine Lösung von 23,4 g Ha-Methyl-l^-andro- geben.
stadien-17/8-ol-3-on in 1,9 Liter Methanol wird auf 5
20C abgekühlt; unter Rühren wird eine Lösung von ß. i7«-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/?-diol-11,7 g Natriumborhydrid in 470 ml Wasser zugefügt, dipropionat und 17,x-Methyl-l,5-androstadienwobei die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten 3ß,17/?-diol-3-propionat
wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung etwa 45 Minuten bei etwa 5°C gerührt, dann io Eine Lösung von 4 g 17«-Methyl-l,5-androstadienwird vorsichtig etwa 1 Liter wäßriges Aceton züge- 3/9,17^-diol in 80 ml Pyridin und 40 ml Propionsäurefügt. Die Mischung wird gekocht, bis die Temperatur anhydrid wird 23 Stunden auf 850C erhitzt. Es werden auf 940C gestiegen ist; dann wird auf 15°C abgekühlt 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung und der entstandene Niederschlag, der aus 17«-Me- in eine Lösung von 80 ml konzentrierter Chlorwasserthyl-l,5-androstadien-3/9,17/?-diol und dessen 3a-Epi- 15 stoffsäure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmerem besteht, abfiltriert. Durch Kristallisation aus mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methanol erhält man 17«-Methyl-l,5-androstadien- vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, 3/3,17/3-diol. Fp. = 188 bis 19O0C. Das Methanol- bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat gefiltrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der im trocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, wesentlichen aus 17«-Methyl-l,5-androstadien-3<%,17j3- 20 Dieser Rückstand wird an 45 g Silicagel (100 bis diol besteht. Reinigung erfolgt durch Chromatogra- 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit phie an synthet. Mg-Silikat (bekannt unter dem Han- Hexan, welches steigende^ Mengen Äther enthält. Das λ delsnamen Florisil), wobei die Elution mit Methylen- Material, welches mit Äther—Hexan (1: 9) eluiert " chlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, erfolgt. wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstadien-_3ß,17ß-dioldi-
(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels as propionat; das Material, welches mit Äther—Hexan folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung (2:8) eluiert wird, ist 17*-Methyl-l,5-androstadienvon Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,50 g 3|8,17/?-diol-3-propionat. Sowohl der Di- als auch der Magnesium und 3,77 ml Methyljodid) in 50 ml Äther Monoester werden durch Kristallisation aus Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre bei ständigem Rühren gereinigt, Fp. = 90 bis 95 bzw. 131 bis 133°C.
eine Lösung von 500 mg l,5-Androstadien-3/?-ol-17-on 30 In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17«-
in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 75 ml Methyl-l,5-androstadien-3/?,17ß-diols durch 17/J-Me-
Tetrahydrofuran werden hinzugegeben und die Mi- thyl-l,5-androstadien-3»,17^-diol nach dem obigen
schung destilliert, bis die Dampftemperatur 6O0C Verfahren 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/?-dioldi-
erreicht. Die Mischung wird dann 1 Stunde unter propionat bzw. 17*-Methyl-l,5-androstadien-3«,17jff-
Rückfluß erhitzt und in kalte lO°/oige wäßrige Am- 35 diol-3-propionat erhalten werden.
monsulfatlösung gegossen. Es scheidet sich ein fester
Stoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge- c. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/J-diol-
trocknet und schließlich aus Methanol kristallisiert 17-propionat
wird, um 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/?-diol zu
ergeben. 4° Zu einer Lösung von 1,8 g 17«-Methyl-l,5-andro-
In ähnlicher Weise kann l,5-Androstadien-3«-ol- stadien-3|8,17/?-dioldipropionat in 90 ml Methanol
17-on mir Methylmagnesiumjodid in Äther zum 17«- wird über einen Zeitraum von 20 Minuten verteilt eine
Methyl-l,5-androstadien-3«,17/?-diol umgesetzt wer- Lösung von 191 mg Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser
den. gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertem-
Ähnlich werden durch Ersatz des Methylmagnesium- 45 peratur eine weitere Stunde gerührt; dann wird sie
jodids durch Äthylmagnesiumbromid in dem obigen mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum auf ein
Verfahren die entsprechenden 17a-.athylderivate, d. h. kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in
17a-Äthyl-l,5-androstadien-3/J-17j8-diol (Fp. = 165 Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchlorid-
bis 167°C) bzw. 17»-Äthyl-l,5-androstadien-3«,17jS- lösung wird mit wäßrigem Natriumcarbonat, dann mit
diol erhalten. 5° Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesium-
. . sulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von
Beispiel 2 17<x-Methyl-l,5-androstadien-3^17i3-diol-17-propio-
Ester des 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diols nat eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristalli-
und deren 3«-Epimere sation aus Methanol, Fp. = 149 bis 1510C.
55 In ähnlicher Weise kann nach obigem Verfahren
A. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/S-diol wird in durch Ersatz des 17Ä-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17^-
10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. dioldipropionats durch 17«-Methyl-l,5-androstadien-
Man läßt die Lösung 18 Stunden bei 250C stehen, fügt 3«,17/?-dioldipropionat des 17«~MethyI-l,5-androsta-
dann 1 ml Wasser hinzu und gießt die Reaktions- dien-3«,17/S-diol-17-propionat erhalten werden,
mischung in eiskalte wäßrige Salzsäure. Die wäßrige 6o
Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die jj. l7«-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17|8-dioldibenzoat
vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und i7«-Methyl-l,5-androstadien-3j3,17/3-diol-
bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat ge- 3-benzoat
trocknet, filtriert und zu einem Rückstand von 17«-
Methyl-l,5-androstadien-3/3-17je-diol-3-acetat einge- 65 Zu einer auf 100C abgekühlten Lösung von Ig
dampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation 17a-Methyl-l,5-androstadien-3^,17/S-dioI in 20 ml Pyr-
aus wäßrigem Methanol, Fp. = 124 bis 126° C. idin werden unter Rühren 2,5 ml Benzoylchlorid ge-
In ähnlicher Weise wird 17«-Methyl-l,5-androsta- geben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertem-
peratur 16 Stunden gerührt, dann wird sie in Wasser gegossen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert; dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an 50 g Silicagel (100 bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen Äther enthält. Das Material, welches mit Äther—Hexan (1: 9) eluiert wird, ist 17«-Methyl-l,5-androstadien-3^,17^-dioldibenzoat, Fp. = 160 bis 1620C; das Material, welches mit 100% Äther eluiert wird, ist 17a - Methyl -1,5- androstadien - 3ß, 17/9-diol-3-benzoat, Fp. = 195 bis 1970C. Sowohl das Monobenzoat als auch das Dibenzoat werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.
In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17λ-Methyl-l,5-androstadien-3/#,17/?-diols durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/?-diol nach obigem Verfahren das 17«-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/3-dioldibenzoat bzw. das 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/?-diol-3-benzoat erhalten werden.
canoat
Zu einer auf 1O0C abgekühlten Lösung von Ig 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/3-diol in 20 ml Pyridin werden unter Rühren 3 ml Decanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Reaktionsmischung wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus 17«-Methyl-l,5-androstadien-3Je,17^-diol-3-decanoat besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol, Fp. 117 bis 118°C.
In ähnlicher Weise kann 17«-Methyl-l,5-androstadien-3*,17/?-diol mit Decanoylchlorid in Pyridin zum 17a-Methyl-l,5-androstadien-3«,17)3-diol-3-decanoat umgesetzt werden.
F. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3J5,17JS-dioI-3-/S-
cyclopentylpropionat
17*-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/?-diol wird mit /J-Cyclopentyl-propionsäureanhydrid in Pyridin, in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2, A beschrieben, behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 17*-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/3-diol-3)S-cyclopentylpropionat, Fp. = 110 bis 112°C.
Durch Ersatz des 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/S,17/9-diols durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3*,- So 17/?-diol kann nach obigem Verfahren das ^«-Methyl -1,5 - androstadien - 3«,17/9 - diol -3-^-cyclopentylpropionat erhalten werden.
Beispiel 3
l,5-Androstadien-3,17ß-diol
A. l,5-Androstadien-17^-ol-3-on
Zu einer Lösung von 0,8 g l,4-Androstadien-17/?-ol-3-on in 16 ml Dimethylsulfoxyd werden 7 ml einer ungefähr 18%igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 50 Minuten unter einer Stickstoff atmosphäre gerührt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gereinigt und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus l,5-Androstadien-17/#-ol-3-on besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an 20 g »Florisil«, Elutionsmittel ist Äther— Hexan. Gleiche Fraktionen (welche nach der UV-Wertbestimmung das 3-Keto-l,5-dien-system enthalten) werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton—Hexan kristallisiert.
B. l,5-Androstadien-3,17£-dioI
(1) l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Die entstandene Mischung von 3x- und 3/?-Hydroxy-l,5-androstadien-17/3-ol kann durch Chromatographie an »Florisil« getrennt werden, wobei mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird. Fp. der 3ß-Verbindung = 165 bis 1700C (Zersetzung).
(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels in der folgenden Weise hergestellt werden: Das 17-Äthylenglykolketal des 1,5-Androstadien-3,17-dions wird mit wäßrigem Methanol, dem eine kleine Menge verdünnter Schwefelsäure zugesetzt wurde, hydrolysiert. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 1,5-Androstadien-3,17-dion.
l,5-Androstadien-3,17-dion wird mit Lithium-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Das entstandene Isomerengemisch wird isoliert und, falls gewünscht, in der beschriebenen Weise aufgetrennt, und man erhält l,5-Androstadien-3/?,17/?-diol bzw. 1,5-Androstadien-3«, 17/3-diol.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. In 4-Stellung unsubstituierte 1,5-Bisdehydro-3-hydroxysteroide der Androstanreihe der allgemeinen Formel
CH3 OR'
worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein Acylrest ist und der 3-ständige Substituent OR die α- oder /3-Konfiguration hat.
2. 3-OR-17«-Methyl-l,5-androstadien-17/3-ole, worin R der sich von einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ableitende Säurerest ist.
109 548/511
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