DE1793641C2 - Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl 3-ketogonen und deren Verwendung. Ausscheidung aus: 1468988 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl 3-ketogonen und deren Verwendung. Ausscheidung aus: 1468988Info
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Description
worin jede Gruppe R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R1
eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als
6 Kohlenstoffatomen, OR3 eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe
mit weniger als 20 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und der
Ring A eine Doppelbindung in 4(5)- oder 5(10)-Stellung
enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine
entsprechende Verbindung der Gonanreihe der allgemeinen Formel II
OR3
40
45
worin R, R1, R2, OR3 und Q die obenerwähnte
Bedeutung haben und X eine säurehydrolysierbare, geschützte Oxogruppe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe,
3-Acyloxygruppe, Alkylthiogruppe oder eine 3-Dialkylaminogruppe, und zwei Doppelbindungen,
je in 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung bzw. in 2(3)- oder 3(4)-Stellung vorhanden sind;
oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketal-Gruppe
bedeutet, wobei eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung vorhanden ist,
unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene4(5)-En-3-on oder 5( 10)-En-3-on,
sofern es eine freie 17-Hydroxygruppe enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes
entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der
3-Enol-acylaitgruppe hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veretherung mit 2,3-Dihydropyran
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 13/i-Alkyl-Enantiomere
im Ausgangsmaterial vorhanden ist.
4. Verwendung von n-Halogenalkinyl-3-ketogon-4(5)-
oder -5(10)-enen nach einem der Ansprüche ! bis 3 als Antikonzeptionsmittel bzw. in
Antikonzeptionsmkteln.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl-3-ketogon-4{5)- oder -5(10)-enen
der allgemeinen Formel I
worin jede Gruppe R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R1 eine
Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen,
OR3 eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe mit weniger
als 20 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und der Ring A eine Doppelbindung
in 4(5)-oder 5(10)-Stellung enthält, und deren Verwendung.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese 17-Halogena1kinyl-3-ketogon-4(5)- oder 5( 10)-ene
der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung
der Gonanreihe der allgemeinen Formel II
worin R, R1, R2, OR3 und Q die obenerwähnte Bedeutung
haben und X eine säurehydrolysierbare, geschützte Oxogruppe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe,
3-Acyloxygruppe, Alkylthiogruppe oder eine 3-Dialkylaminogruppe, und zwei Doppelbindungen,
je in 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung bzw. in 2(3)- oder 3(4)-Stellung, vorhanden sind; oder X eine 3,3-Ketal-,
Hemithioketal- oder Thioketal-Gruppe bedeutet, wobei eine Doppelbindung in der 4(5)-. 5(10)- oder
I 793
5(6)-Stellung vorhanden ist, unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 4(S)-En-3-on
oder 5(10)-En-3-on, sofern es eine freie 17-Hydroxygruppe
enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert
und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der 3-Enol-acylatgruppe hydrolysiert.
Die Verfahrensprodukte sind demgemäß 3-Ketosteroide mit einer äthylenischen Bindung entweder in
4.5-Stellung (α,/f-ungesättigte Ketone) oder in 5,10-Stel- ,
lur.g (/^-ungesättigte Ketone).
1st eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, kann sie z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
R1 Alkylgruppe kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl-
oder n-Butylgruppe sein.
R2 ist eine Halogenalkinylgruppe mit weniger als ' 6 Kohlenstoffatomen, deren dem Steroidring D am
nächsten liegendes Kohlenstoffatom acetylenisch gebunden ist. Die Halogenalkinylgruppen umfassen z. B.
ChloräthinyMClC = C—), Bromäthinyl-, Fluoräthinyl-
und Trifluormethyläthinylgruppen.
OR3 ist eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe,
/.. B. eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine
Acyloxygruppe, z. B. eine Acetoxy- oder n-Heptanoyloxygruppe, und besitzt weniger als 20 Kohlenstoffatome.
Besonders wertvoll sind jene der erfindungsgemäß Hergestellten Verbindungen, bei welchen jede
R-Gruppe Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im Molekül ein^ Alkylgruppe, und zwar eine Methyl-
«iruppe, ist, und jene, bei welchen R1 eine Äthylgruppe,
R- eine Chloräthinylyuppe darstellt, und jene, in welchen OR3 eine Hydroxylgrr ope ist.
Beispiele von geeigneten X-Gruppen sind Alkoxygruppen (z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy-
oder Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe),
bialkylaminogruppen (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe),
Alkylendioxygruppen (z. B. eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe.
Geeignete Ausgangsstoffe für das Hydrolyseverfahren sind Mischungen von 3-Alkoxy-3,4- und
-3,5(10)-dienen (Enoläther der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enoläther der
5,10-äthylenischen 3-Ketone), 3-Acyloxy-3,5-dienen
(Enolester der 4,5-äthylenischen Ketone), Mischungen von 3,5-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (Alkylenketale
der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen
(Alkylenketale der 5,10-äthylenischen 3-Ketone) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (tertiäre
Enamine der 4,5-äthylenischen 3-Ketone).
Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X eine Alkoxygruppe (z B. Methoxy) ist und der Ring A
Äthylenbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist
und die Ringe A und B entweder in der 5(6)- oder in der 5(10)-Stellung eine äthylenische Bindung aufweisen,
sowie jene, bei welchen X eine Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B äthylenische Bindungen in
den 3(4)- und 5(6)- oder 5(1 Umstellungen besitzen.
Ausgangsmaterial für Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin OR3 eine Hydroxylgruppe ist, kann
aus den entsprechenden 17-Ketonen durch Alkylierune unter Einführung einer Halogenalk-l-inylgruppe R?
hergestellt werden. Dieses Verfahren ist Gegenstand der deutschen OlTenlegungsschrift 16 18 871.
Die Hydrolyse eines Steroidketonderivates der allgemeinen Formel II zu einem Steroidketon der
allgemeinen Formel I kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial mit einer Säure und
Wasser bei einer geeigneten Temperatur in Kontakt bringt. Die hydrolysierte Verbindung ist vorzugsweise
ein 3-Alkoxy-2,5(10)-dien. Enthält das Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in 5(10)-Stellung,
können erfindungsgemäß unter milden Hydrolysebedingungen, z. B. mit wässeriger, alkoholischer Oxalsäure
bei 300C und darunter, ^,/-ungesättigte Ketone
(Gon-5(10)-en-3-one) erhalten werden; inter stärker sauren Bedingungen, wie z. B. bei Verwendung von
6n-wässeriger Salzsäure bei Zimmertemperatur, wird die Isomerisierung in die α,^-ungesättigten Ketone
(Gon-4-en-3-one) erleichtert, wobei das so hergestellte
Produkt konjugiert ist. Enthält das Ausgangsmaterial in 5(10)-Stellung keine Äthylenbindung, findet die Hydrolyse
unter Bildung des Ketons mit konjugierten Äthylen-Bindungen statt. In einigen Fällen, in welchen
z. B. X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolysereaktion durch Verwendung einer Base, wie z. B. von
Natriumhydroxyd in wässerigem Methanol, durchgerührt werden. In vielen Fällen ist eine Hydrolyse mit
Wasser nicht erforderlich und lediglich ein hydroxylgruppenhaltiges Medium, wie z. B. ein Alkohol oder
eine Carbonsäure, notwendig.
Die erfindungsgemäß hergestellten Steroidketone mit einer Äthylen-Bindung in 4(5)-Stellung können
auch durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylen-Bindung in 5(10)-Stellung
erhalten werden. Diese Isomerisierung kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wie
z. B. unter Verwendung von wässerigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur
oder von Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60° C. Stark saure Bedingungen können ebenso
angewandt werden, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure. Die Isomerisierung erfolgt
mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms in 10-Stellung.
und zwar steht dieses in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 9-Stelluiig.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
als Antikonzeptionsmittel bzw. in Antikonzeptionsmittel.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen progestationale und pituitär-gonadotrope
Hemmwirkung oder andere wertvolle steroidale Hormoneigenschaften oder sind als Zwischenprodukte für
weitere wertvolle Verbindungen mit Hormoneigenschaften brauchbar. Beispielsweise können Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit z. B. Borhydrid zu einer entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert
werden, welche gegebenenfalls zur 3-AcyIoxy-Verbindung
aeyliert werden kann. Dieses Verfahren ist der Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift
1618 872. Es wurde gefunden, daß die Eigenschaften
der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen jenen der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe
im allgemeinen überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüber hinaus besteht zwischen
den erfindungsgemäß hergestellten Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaften und den entsprechenden
13-Methylverbindungen nicht nur ein quantitativer,
sondern auch ein qualitativer Unterschied.
Im besonderen wurde beobachtet, daß die Erweiterung des Kohlenstoffgerüstes durch ein zusätzliches
Kohlenstoffatom in 18-Stellung (was eine 13-Äthylgruppe
ergibt) im allgemeinen zu einer Erhaltung bzw.
Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden homologen 13-Methylverbindungen
fuhrt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit einem n-Propyl- oder
n-Bulyl-Rest in der 13-Stellung eine geringere Potenz,
jedoch sind auch sie noch pharmakologisch von Bedeutung, weil sie gegenüber den Wirkungen der entsprechenden
13-Methylverbindungen unterscheidbare Wirkungen besitzen.
Progestationale Wirkung
Die Messung der progestationalen Aktivität durch die Clauberg-Methode nach Elton und E d g r e n,
Endocrinology, 1958, 63, 464, ergab folgende Ergebnisse:
Aktivität | |
Progesteron | 100 |
1 7a-Chloräthinylgon-5( 10)-en· | |
Π^-οΙ-3-οη | |
(± H3/i-Äthyl-Verbindung | 100 |
nu-Chloräthinylgon-^en-n^-oW-on | |
( + )-13/J-Methyl- Verbindung | 300 |
(± )-13/i-Äthyl-Verbindung | 1000 |
(± H3/f-n-Propyl- Verbindung | 100 |
(± )-13/i-Äthyl-D-homo-Verbindung | |
(die 17a «-Verbindung) | 400 |
Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung
Aktivität | |
17a-Chloräthin ylgon-4-en-17/i-ol-3-on | |
( + )-13/i-Methyl-Verbindung | 100 |
(±)-l 3/i-Äthyl- Verbindung | 260 |
(±)-13/f-Athyl- D-homo-Verbindung | |
(17aa-Verbindung) | 150 |
17a-Chloräthinylgon-5( 10)-en- | |
17/?-ol-3-on | |
(+)-l3/?-Äth>l-Verbindung | 225 |
Die (+ )-l 3/J-Methylverbindung wird als Vergleichsstandard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemerkenswert
erhöhte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in bezug auf die Tatsache,
daß sie Racemate darstellen, zeigen.
östrogen-antagonistische Wirkung
Die östrogen-antagonistische Wirkung, die nach E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960,105,252,
an der Maus am Vaginalabstrich gemessen wurde, ergab:
Die als Vergleich angegebene ( + )-13/i-Methylverbindung
ist eines der stärksten bisher bekannten progestationalen Mittel. Die Aktivität der 13/i-Äthylverbindungen
ist bemerkenswert, insbesondere, da die aktiven (+ )-Enantiomeren eine entsprechend höhere
Aktivität haben.
40
Bei Versuchen zur Messung der Pituitärhemmwirkung wurde erwachsenen weiblichen Ratten der
Eierstock einseitig entfernt und die Tiere anschließend 14 Tage lang täglich mit de; Versuchsverbindung behandelt.
Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verbliebene (linke) Eierstock entfernt und gewogen.
Bei einseitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekretion den hypothalamischen Pituitärsystems,
was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhinaern
diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion.
Nachstehend die Versuchsergebnisse·.
55
60
Aktivität
Progesteron 100
17ii-Chloräthinylgon-4-en-l 7fi-ol-3-on
(4-)-13^-Methyl-Verbindung 6 600
< ±)-13,1-Äthyl-Verbindung ' 0 800
I ± )-13,-i-Äthyl-D-homo-Verbindung
(17 aa-Verbindung) 200
Die erfindungsgemäß hergestellten Ketone mit einer 5(10)-Äthylen-Bindung sind auch als chemische
Zwischenverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one wertvoll, wie dies in der
französischen Patentschrift 1 447 954 angegeben ist.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die angeführten Infrarotabsorptionsangaben
(IR) beziehen sich auf die in cm"1 angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsangaben
(UV) auf die in ηΐμ angegebenen Maxima, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen
Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (±)-13/<-Äthyl-3-methoxygona-2,5( 10)-dien-17-on (8 g)
unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,52 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-l,2-Dichloräthylen)
in Äther (100 ecm) unter Stickstoff zugegeben; die Mischung bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt,
in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem
Methanol behandelt, gekühlt und der kristalline Feststoff als rohes (±)-17a-Chloräthinyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-2,5(
10)-dien-17/i-ol (4,5 g) abfiltriert; IR:3390,
2200, 1695, 1670.
(±) - 17fi - Chloräthinyl - 13/i - äthyl - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17/i-ol
(2,5 p) wurde zu einer Mischung aus Methanol (100 ecm), Dioxan (200 ecm) und
Oxalsäure (Dihydrat, 2 g) zugegeben, 2 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mittels Äther isoliert. Dann wird nacheinander
aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan und aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhielt
(±) - 17a - Chloräthinyl - 13/? - äthylgon - 5110) - en-17/i-ol-3-on
(1,9 g). Fp.: 110 bis 1140C; IR: 3390, 2200,
1710. Durch Umkristallisieren einer Analysenprobe aus einer Mischung von Äther und Hexan stieg der
Schmelzpunkt auf 115 bis 1200C. ■
Analyse für C21H27O2Cl:
Berechnet .. C 72,8, H 7,85. Cl 10,2%;
gefunden .... C 73,2, H 8,0, Cl 9,7%.
gefunden .... C 73,2, H 8,0, Cl 9,7%.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde ( i) - 3 - Methoxy - 13/i - η - propylgona - 2.5( 10) - dien-17-on
(8 g) unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,53 g Lithiummethyl und 16.9 g cis-Dichloräthylen)
in Äther (300 ecm) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur
20 Stunden gerührt, unter Verwendung eines Bades von -700C gekühlt, worauf tropfenweise gesättigtes
wässeriges Ammoniumchlorid (50 ecm) und anschließend Wasser (200 ecm) zugegeben wurde. Dann wurde
die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man ( t)-17.i-Chloräthinyl
- 3 - methoxy - 13/i - η - propylgona - 2.5(1O)-dien-17/ί-οΙ
(2.5 g); Fp.: 110 bis 116 C: IR: 2200. 1685.
1660.
Oxalsäure (Dihydrat. 1.2 g) in Wasser (10 ecm)
wurde unter Rühren zu ( ± )-17«-Chloräthinyl-3-methoxy
-13// - η - propylgona - 2,5( 10) - dien -111
< - öl (1.0 g) in lsopropylalkohol (150 ecm) unter Stickstoff zugegeben,
die Mischung 2 Stunden gerührt, in Wasser gegossen, das Fällungsprodukt abfiltriert und als rohes
(i ) -17a - Chloräthinyl -13,,' - η - propylgon - 5( 10) - en-17,)-ol-3-on
getrocknet: Fp.: 145 bis 150"C. Hin Teil
des Produkts wurde durch Lösen in Benzol mit anschließender Chromatographie an Silikagel gereinigt:
Elution mit einer Mischung aus Benzol und Äther und anschließender Entfernung des Lösungsmittels sowie
Umkristallisieren aus einer Mischung mit Äther und Hexan lieferte die reine Verbindung (0.35 g). Fp.: 174
bis 176" C. IR: 3470. 2210. 1715.
Analyse für C22H20O2Cl:
Berechnet ... C 73.2. H 8.1%:
gefunden .... C 73.5. H 8.4%.
gefunden .... C 73.5. H 8.4%.
B c i s ρ i c 1 3
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde im Verlauf einer Stunde zu Lithiummethyl (94.6 g) in
Äther (300 ecm) cis-Dichloräthylen (11 g) zugegeben
und anschließend eine Äthersuspension (200 ecm) von ( A ) - \7ιή - Äthyl - η - homo - 3 - methoxygona - 2.5(10)-dien-17a-on
(12 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren
zugesetzt. Die Mischung wurde danach in einem Eisbad gekühlt, dann gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid
(250 ecm) tropfenweise zugegeben, die abgetrennte Ätherschicht gewaschen, getrocknet und
eingeengt; Behandeln des kristallinen Rückstands mit siedendem Methanol (100 ecm) ergab (± H7a'/-Chloräthinyl
- 13/? - äthyl - η - homo - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17a/i-ol
(13 g); Fp.: 120 bis 126C (Zersetzung); IR: 3340, 2200, 1695, 1670.
( ±) - 17a« - Chloräthinyl - 13/? - äthyl - η - hovTio-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a/}-ol
(2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zu einer Mischung von Methanol (80 ecm) mit Wasser (10 ecm) und Oxal- βο
säuremonohydrat (1,75) zugefügt. Beinahe augenblicklich wurde ein Feststoff gefällt; eine weitere Menge
Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 45 Minuten gerührt. Die erhaltene
klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen, das Produkt mittels Äther isoliert und aus einer
Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhielt (± J-nan-Chloräthinyl-U/i-äthyl-O-ho-
40 mo-5( lOl-cn-l 7a ,'-ol-3-οπ (1.4 μ). Fp.: 150 bis 154 C:
IR: 3480. 2210. 1715.
Rohes ( : )-17-/-Chloriithinyl-I3,i-iithyl-3-niftho\ygona-2.5(
10)-dien-l 7 >-ol (3 g. wie im Beispiel I erhalten)
wurde in Methanol (36 ecm) mit 11 n-Sal/säure
(2.4 ecm) und Wasser (1.6 ecm) 30 Minuten gerührt. Wasser zugegeben, das Produkt mittels Äther isoliert
und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographicren der erhaltenen Lösung an neutralem Aluminiumoxyd
gereinigt; Fluiercn mit Äther und Umkristallisieren des isolierten Produktes aus einer Mischung
von Äthylacetat und Hexan ergab ( t )-I7<i - Chloräthinyl - 13,)' - äthyl - gon - 4 - cn - 17,; - ol-3-on
(1 g). Fp.: 183 bis 184 C (Zersetzung) nach vorherigem Schmelzen bei 152 bis 154 C mit Wiederverfestigung.
Die durch die Umkristallisation des der Chromatographie unterworfenen Materials aus einer
Mischung von Methanol und Wasser (3 Volumteile: 1 Volumteil) erhaltenen Proben ergaben: Fp.: 187 bis
190X (Zersetzung); UV: 240(16 800): IR: 3280. 2200. 1655.
Analyse für C21IUO2Cl:
Berechnet ... C 72.7. H 7.8. Cl 10.2%:
gefunden .... C 72.7. H 7.8. Cl 10.2%.
Rohes ( t- )-17u-Chloräthinyl-13,i-n-propyl-3-methoxv-gona-2.5(10)-dien-17((-ol
(5,5 g. wie im Beispiel 2] wurde in Methanol (90 ecm), das lsopropylalkohol
(10 ecm) und Wasser (4 ecm) enthielt, mit 11 n-Salzsäure
(6 ecm) 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, das Produkt
mittels Äther isoliert und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographieren der erhaltenen Lösung an
aktivierter Fullererde gereinigt. Eluiercn mit Benzol
das eine geringe Menge Äther enthielt. Isolieren dc< Produktes und Umkristallisieren aus einer Mischunc
von Äthylacetat und Hexan ergab ( t )-I7<i-Chloräthinyl-13/<-n-propylgon-4-en-l7,i-ol-3-on
(1.1 e). Fp. 179 bis 18TC: UV] 240(16 900): IR: 3460.2200. 1670
Analyse für C22H^O2Cl:
Berechnet ... C 73.2. H 8.1. Cl 9.8%: gefunden .... C 73.5. H 8.2. Cl 9.9%.
Es wurde eine Suspension von (± )-17a«-Chlor
äthinyl - 13/f - äthyi - D - homo - 3 - methoxyeona
2,5(10)-dien-17a/?-oI (13 g) in Methanol (180 ecm) her
gestellt, das Tetrahydrofuran (15 ccm).Dioxan(15ccm
Wasser (8 ecm) und konzentrierte Salzsäure (12 ecm enthielt, worauf die Mischung 45 Minuten unte
Stickstoff gerührt wurde. Die erhaltene klare Lösun; wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt mittel
Äther isoliert; Umkristallisation aus einer Mischun aus Äthylacetat und Hexan ergab (±)-l7aä-ChI(ii
äthinyl -13/i - äthyl - η - homo - gon - 4 - en - 17a/?- o!
3-on (7,4 g); Fp.: 204 bis 2060C; UV: 240 (16 8GO]
IR: 3450, 2215, 1670.
Analyse für Befechüet
gefaßdefl .
C 15& M 8,1, Cf 9,8%;
C 1%X υ8,1, Cl9,6%.
30? £51/22
(±) - 17« - Chloräthinyl - 13,i - äthylgon - 4 - enl7,i-ol-3-on
(0.5 g) wurde zu 2.3-Dihydropyran (5 ecm),
enthaltend Benzol (0.8 ecm) und p-Toluolsulfonsäurcüonohydrat
(0,014 g), zugegeben, die Mischung zum
tieaer, erhitzt, bis zur vollständigen Lösung auf Siedetemperatur gehalten, anschließend auf Zimmertemperatur
abgekühlt, 16 Stunden stehengelassen, mit Äther verdünnt, erst mit gesättigtem wässerigem
Natriumbicarbonat, anschließend mit Wasser und ichließlich mit Salzwasser gewaschen. Abdampfen der
getrockneten Lösung und Umkristallisation des Rückstandes in Hexan ergab (±)-17«-Chloräthinyl-13/(
- äthyl - 17/i - (T - tetrahydropyranyloxy) - gon-4-en-3-on
(0,36 g). Fp.: 125 bis 131° C.
Analyse Tür C2t)H.,5O.,Cl:
Berechnet ... C 72,45. H 8.2, Cl 8.2%;
gefunden .... C 72.4. H 8.1, Cl 8.2%.
gefunden .... C 72.4. H 8.1, Cl 8.2%.
Eine Mischung von ( ±)-17d-Chloräthinyl-13, i-äthylgon-4-en-17j>
'-ol-3-on (3.0 g), Essigsäureanhydrid (48 ecm). Acetylchlorid (24 ecm) und Pyridin (2.4 ecm)
wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann das überschüssige Acylierungsmittel und das Lösungsmritel
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einer Bcnzol-Ather-Mischung
verteilt; die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab rohes kristallines
(±) - 17« - Chloräthinyl - 3.17,; - diacetoxy-13/>
-äthylgona-3.5-dien. Eine Probe hatte nach Behandeln mit kaltem Äther und nach Abfiltrieren und
Waschen mit Hexan einen Fp. von 177 bis 180° C:
IR: 2220. 1755, 1740. 1670; UV: 236(18 800).
Eine 2%ige Lösung von kaustischer Pottasche in Methanol (200 ecm) wurde zu einer auf 0°C abgckühlten
Lösung von (t)-17«-Chloräthinyl-3.17/i-diacetoxy-13,i-äthylgona-3,5-dien
(etwa 2.5 g) in Methanol (70 ecm) und Tetrahydrofuran (70 ecm) unter Stickstoff
hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 0; C gerührt. Die Lösung wurde dann in Salzwasser
gegossen, die erhaltene Suspension mit 10%igcr wässeriger Salzsäure angesäuert, das Produkt mittels Äther
isoliert, in Benzol, das eine kleine Menge Petroläther enthielt, aufgenommen und die Lösung durch neutrales
Ahiminiumoxyd filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels
und Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab (± )-17/i-Acetoxy-1
In - chloräthinyl -13fi - äthylgon - 4 - en - 3 - on (1.27 s.):
Fp.: 185 bis 187° C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240
(16 900).
Analyse für C23H29O3Cl:
Berechnet ... C 71.0, H 7,5%;
gefunden .... C 71,0. H 7.7%.
gefunden .... C 71,0. H 7.7%.
Eine Mischung aus ( ±)-17«-Chloräthinyl-13/>-älhylgon-4-en-17/)'-ol-3-on
(3.0 g). n-Heptansäureanhydrid (50 ecm). Pyridin (2.4 ecm) und n-Heptanoylchlorid
(25 ecm) wurde 3' 2 Stunden lang auf 100^C erhitzt
und dann abgekühlt: festes Pyridinsalz wurde abfiltriert und das restliche Acylierungsmittel und Pyridin
bei 0.5 mm abdestilliert; man erhielt (±)-17«-Chloräthinyl - 3.1 Iß · diheptanoyloxy - 13/i - äthylgona-3,5-dien
(3.7 g). wovon ein kleiner Anteil beim Umkristallisieren aus Methanol als wachsartiger Feststoff
mit einem Fp. von 56 bis 65°C anfiel; IR: 2880. 2220. 1735.
Zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von (±) - 17« - Chloräthinyl - 3.17/i - diheptanoyloxy-13/(-äthylgona-3.5-dien
(3,5 g) in Methanol (360 ecm) unter Stickstoff wurde eine 2%ige Lösung von kaustischer
Pottasche in Methanol (120 ecm) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 00C gerührt. Die erhaltene
Lösung wurde in gesättigtes Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Äther als gummiartiger
Stoff isoliert. Dieser wurde in Benzol, das eine kleine Menge Äther enthielt, aufgenommen und
durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert, worauf ίο (±)- 17« - Chloräthinyl -13/i-äthyl - 17p1 -heptanoylgon-4-en-3-on
als nicht kristallisierbarer Gummi (3.7 g) gewonnen wurde.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde ( +) -13/i - Äthyl - 6 - methyl - 3 - methoxygona - 2.5(1O)-dicn-17-on
(2 g) zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 1.4 g Lithiummethyl und 4,2 g cis-1.2-Dichloräthylen)
in Äther (25 ml) unter Stickstoff und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde noch 4 Stunden
weitergerührt, in einem Eisbad abgekühlt und durch Zugabe von Wasser zersetzt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet.
Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure (2.4 ml) in Wasser (1.6 ml) und
Methanol (36 ml) 2 Stunden gerührt. Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die äthe
rische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, einge dampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert
Man erhielt (±)-13/i-Äthyl-6-methy]-17/i-hydroxy
17«-chloräthinyleon-4-en-3-on (0,6 g); Fp.: 172 bi: 175°C. IR: 3,0, 4,53, 6,01, 6,17,9.30 μ.
Analyse für C22H29O2CI:
Berechnet ... C 73.21, H 8,09%;
gefunden .... C 73,50, H 8,33%.
gefunden .... C 73,50, H 8,33%.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl
- 3 - ketogon - 4(5)- oder -5(10)-enen der allgemeinen Formel 1
(I)
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