DE1543468A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate

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DE1543468A1
DE1543468A1 DE19661543468 DE1543468A DE1543468A1 DE 1543468 A1 DE1543468 A1 DE 1543468A1 DE 19661543468 DE19661543468 DE 19661543468 DE 1543468 A DE1543468 A DE 1543468A DE 1543468 A1 DE1543468 A1 DE 1543468A1
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Description

. Patentanwälte
dr. w. Schalk · dipl-ing. peter Wirth
DIPL-INCCE-M1DANNENBERg · DR. V. SCHMIED-KOWARZIK
6 FRANKFURTAM MAIN
OK. ESCHENHEIMER STR. S9
PA 137 Syntex Corporation
Apartado 7386 . P 15 43 468.1
Panama / Panama
Verfahren zur Herstellung neuer Cyolopentanoplienanthren-• derivate
Die vorliegende Erfindung "besieht sich auf neue Cyclopentanov.nenant hr ender ivate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie "bezieht sich insbesondere auf 5ß,6ß-Methylen~1S-norpregii-9-en- und 5ß,6ß-Methylen-19-norpregn-1(10)-en-derivate·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die foljendi formel dargestellt werden:
in v/elcher R für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe ?% OR2 ■
9=o -, 1 -=5 ■ " 1
J....R oder 1..R^ steht, wobei R für ein Waooerstoi/fatorii,
eine Plydroxyl- oder Acyloxygruppe sfeht; R steht für ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl- oder Acylgrup^o, und R^ steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe; -Z ist eine Doppelbindung zwischen G-1 und C-10 oder zwischen C-9 und G-IO.
909838/1522 HtUt Unterlagen (Art τ ζ: ..:::.. ι zjj. 2 de'· XndwnM*·.v. 4.9. iaer-
Die Kohlenwasserst of f carboxy lacyl- und -acyl oxy gruppen der er*· findungsgemäßen Verbindungen enthalten weniger ale 12 Kohlenstoff atome und können geradekettig, verzweigt, oyclisch oder cyclisch-aliphatisch sein. Sie können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, v/ie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-Amino-, Halogengruppen usw., substituiert sein. Typische Ester sind Acetat, Propionat, önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Gyclopentylpropionat, Aminoacetat, ß-Chlorpropionat, Adamantoat usw.
Verbindungen mit 2 Kohlenstoffpregnanseitenketten in der 17ßüteilung und solche mit einem 17^-Alkinylsubstituenten zeigen eine progestatische Wirksamkeit und eignen sioh zur Regelung der Fruchtbarkeit und zur Behandlung bei verschiedenen menäruellen Störungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem zweiwertigen Sauerstoffatom in der 17-Stellung und solche mit einer 17 la -Hydroxylgruppe mit oder ohne Älkyl- oder Alkenylsubstitution in der I7al-Stellung sind anabolische Mittel, die sich zur Behandlung von Schwächezuständen, wie Alterserscheinungen, postoperative Rekonvaleszenz usw., eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auf anti-androgene Eigenschaften und sind daher geeignet zur Behandlung von Aone, gutartiger Prostatahyper trophy und tibermäßiger Behaarung bei frauen (Hirsutiaiiius)»
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■ - 3 ~
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können.durch die folgende Eeaktion hergestellt werden:
AO-L ^W Λ II · ^AcOL J^X Ji III
In der obigen Gleichung steht Ac für Acyl und R1 iat ein Saueratoffatom oder die Gruppe
ι J
C=O
I 1 1
I...R , wobei R für Wasserstoff oder Acyloxy steht.
Erfindungegemäß wird ein 3ß-Aoyloxjr-19-iiydroxy-<Ä -steroid (For mel II) mit einemeCr-fluorierten Amin der Formel
B- X2
in welcher X^ für Fluor oder Chlor steht; Xp für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht; A und B jeweils für eine Alk/lgruppeuit I-6 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 5**7 Kohlenstoff atomen bedeuten, behandelt. Typische derartige Reaktionsteilnehmer sind 1-Biäthylaiiiino-1 ,1 ,2-trifluor-2-chloräthan, 1-Diiitethylamino-1 ,1 ,2,2-tetrafluoräthan, 1-Di-
(D ljropylainino-1 ,1 ,2-trif luor-2-chloräthan, 1-Diäthylamino-1 ,1-di-
co xluor-2,2-dichlorüthan usw. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen
w bei erhöhten Temperaturen in einem inerten, nichtpolaren, or-'-aoo . '
2l nicchen Lösungsmittel, wie Mothylenchlorid, Dihydrofuran oder
^s> Acetonitril. Ein übliches Verfahren erfolgt zur liegelun^j der ro
Roaktionate.-peratur bei der Rüclcflußtemporatur des Lösunj3MittelL z.B. Acetonitril. BAD ORIGINAL
Nach. Behandlung mit einem leichten Überschuß, z.B. 1,5 molare Äquivalente, des obigen^d-fluorierten Amins für die Dauer von etwa 1-2 Stunden wird eine Mischung der 3ß-Acyloxy-5ß,6ßmethylen-^- und 3ß-Acyloxy-5ß,öß-methylen-A '-steroide der Formel II erhalten. Diese beiden Komponenten können nach üblichen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw., getrennt werden; die Mischung kann auch weiter behandelt werden, wobei die·Trennung zu einem späteren Zeitpunkt der Reaktionsfolge durchgeführt werden kann.
Im Fall der 5ß,6ß-rMethylen-i9-norpregn-9-ene und -19-norpregnl(1Q)-ene der Formel II liefert eine übliche Verseifung, wie z.B. mit Kaliumbicarbonat oder Kaliumhydroxyd in Methanol, die entsprechenden 3ß-Hydroxy-derivate, die dann, z.B. mit ChromüäuTö zu den 5ß»6ß-Methyl<m-19-norpr8gn-9-en-5»2Q-dlQnen oder 5ß,6ß-Methylen-19-norpregn-i(10)-en-3,20-dionen oxydiert werden können. Die in diesen Derivaten gegebenenfalls anwesende 17o£-
Acyloxygruppe kann nach üblichen Verfahren, wie z.B. mit rückfliegendem methanolischem Kaliumbicarbonat, hydrolysiert werden, und die erhaltene 17c(rHydroxy-verbindung kann ihrerseits gegebenenfalls mit einem Carbons eins anhy dr id in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, reacyliert werden.
Im Fall der 3ß-Acyloxy-5ß,6ß-methylenöstr-9-ene und 3ß-Acyloxy-5ß,6ß-methylenöstr-1(10)-ene der Formel Hl können die 17-Ketoderivate analogen, oben beschriebenen Verfahren unterworfen werden, um das entsprechende 5ß,6ß-Methylenöstr-9-en-3,17-dion und -östrTi(iO)-en-3,17-dion zu bilden; oder sie können mit einem niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder niedrigen Alkinylmagnesiumhalogenid oder mit einem Älkyllithiumsalz oder
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BAD ORIGINAL
mit einem Alkenylnatrium- oder -kaliumsalz zum entsprechenden 5j3,6ß-Methylen-17ß-hydroxyöatr-9-en oder -östr-1(1G)-en umgesetzt werden, die in der Tibo-Steilung durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe substituiert aind. Solche i74rniedrig-Alkinyl-derivate können ihrerseits durch übliche, kontrollierte, katalytisch^ Hydrierung zum entsprechenden 17«<*-niedrig~Alkenyl- oder 1 'ft-niedrig-Alkylderivat umgewandelt werden. Diese Derivate können dann, falls das nicht bereits geschehen ist, hydrolysiert und wie oben beschrieben zum entsprechenden 3-Keto-5ß,6ß-methylen-17ß-hydroxyöstr-9-en oder -östr-1i(10)-en oxydiert werden, die in der 1 ^-Stellung durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe substituiert sind. Die tertiäre 17ß-Hydroxylgruppe kann nach üblichen Verfahren, wie z.B. mit Essigsäureanhydrid oder iJ-Toluolaulfonsäure in Benzol, acyliert werden.
Im Fall von 5ß,6ß-Methylen-17ß-hydroxyöstr-r9-en - oder -östr-1(10> en mit nur einem Wasserstoffatom in der 17«&-S te llung wird das entsprechende 3,17-Dion zuerst mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, worauf das erhaltene 3,17-
i Diol dann, z.B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, zur gewünschten 3-Keto-17ß-hydroxy-verbindung zurückoxydiert wird» Dieses 17ß-Hydroxy-derivat kann in üblicher V/eise, z.B. mit Essigaäureanhydrid in Pyridin, zu den entsprechenden 17ß~Acylatoi acyliert werden.
Die Bildung der 17ß-Tetrahydropyranyläther erfolgt z.B. durch Behandlung der entsprechenden 1 TfcHydroxy-verbindung mit Dihydropyran in Anwesenheit eines Säurökatalysatora.
BAD ORIGINAL 9098 38/152 2
Die erfindungsgemäßen 5ß»6ß-Methylen-A '-derivate könnendurch Behandlung mit einer Säure oder Base, vorzugsweise mit einer verdünnten lösung von Natriummethoxyd in Methanol, weiter
1 (2)
zu den entsprechenden/^ '-Derivaten modifiziert werden. So v/erden Verbindungen mit analogen Verwendungsmöglichkeiten, wie sie oben beschrieben wurden, erhalten die die folgende Formel haben:
IV
in welcher E die oben angegebene Bedeutung hat
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Eine lösung aus 11,2 g 3J3-Aoetoxy-20-ketopregn-5-en-19-ol in 125 ecm wasserfreiem Acetonitril wurde eine Stunde unter wasserfreien Bedingungen mit 8,5 g 1-Diäthylamino-1,1,2-trifluor-2-ciiloräthan zum Rückfluß erhitzt. Das gesamte Heaktionsprodukt wurde auf 600 g Tonerde chromatographiert, v/obei die Kolonne zuerst mit Hexan und dann mit Methylenchlorid eluiert wurde. Die kristallinen Praktionenwirden vereinigt und aus Methanol uiiikristallisiert, wodurch 5,7 g 3ß-Aoetoxy-5ß,6ß-methylen-19-norpregn-1(10)-en-20-on mit einem P. von 104-1050Cj /oCj +77° (GHOl3) erhalten wurden.
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Die Mutterlaugen und öligen Fraktionen wurden erneut auf 300 g Tonjierde ohromatographiert, mit 4s 1 HexantÄther eluiert und ergaben 2 g 3ß-Aoetoxy~5ß>6ß-methylen-49-norpregn--9-en--20-on mit einem P. von 76-780G.; Ä/D + 72° (GHOl5); λ max 2l7-218nyu, log ί 3,89. "
In ähnlicher Weise wurden aus 3ß,1^-Diaoetoxy-20--ketopregn--5-en-19_ol 3ß, 1i^-Diacetoxy-iJß, 6ß-methylen-19-norpregn-1 (10) -en-20-on lind 3ß, 17#6-Diacet oxy-5ß, 6ß-methylen-19-norpregn-9-en~20-on hergestellt.
Beispiel 2
1 g 3ß-Acetoxy-5ß,6ß-methylen-19-norpregn-1(10)-en-20-on wurde mit 1 g Kaliumbioarbonat in 10 ecm Wasser und 90 ecm Methanol 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Müthanol unter vermindertem Druok abgedampft und der Rückstand mit Ätiiylacetat und Wasser extrahiert. Nach Abdampfen des Ätnylacetates von diesen Extrakten wurde das 3ß-Hydroxy-5i3,6ß-methylen-19-norpregn-1 (10)-en-2o-on erhalten, das abfiltirert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: >ß-Hydroxy-5,ß^6ß-methylen-19-nor-pregn-9-en-20-on; 3ß-Hydroxy-5ß,6ß-methylen-17«t-acetoxy-19-norpifegn-i (10)-en-20-on und ^ß»-Hydroxy-5ß r6ß-methylen-17e4~acetoxy-19-norpregn-9-en-20~on. Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 9 g Natriumdichro-mat in 6 ecm Schwefelsaure und HO com Wasser (auf 5°C. abgekühlt) wurde eine Lösuiiü1 aus 2 / 3ß-Hydroxy-5ß»6ß-methylen-19-norpregn-1(10)-en-20-on in 800 ecm Äther zugegeben, wobei die'Reaktionsmisohung 1 1/2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt wurde. Die organische Schicht wurde
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abgetrennt und mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde au3 Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab das 5ß»6ß-Mothyleni9-norpregn-1(10)-en-3,20-dion mit einem F. von 1.17-1180G.
&J - 129° (CHCl3).
D '
Nach dem obigen Verfahren wurden weiterhin hergestellt: 5 Jo, 6ß-Methyl-19-norpregn-9-en-3 >20-dion; 513,6ß-Methylen-17e£- acetoxy-19-norpregn-1 (10)-en-3 »20-dion und 5ß,6ß-Methylen-17oC-acetoxy-i 9-norpregn~9-e-n-3,20-dion.
Beispiel 4 '
Eine lösung aus 0,17 g Kaliumhydroxyd in 0,2 ecm Wasser und 2,5 cciii Methanol wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer rüoki'lioßenden Lüoung aus 1 g 5ß»6ß-M9thylen-17e^aoetoxy-19-norpregn-9-en-3,20-dion in 30 ecm Methanol unter Stickstoff zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden zum Eückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter" vermindertem Druck konzentriert« Nach Zugabe von Wasser wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet und ergab das 5ß|6ß-Methylen-17«£- hydroxy-19-norpregn-9-en-3»20-dion, das aus Aceton/Hexan umkriatallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurde aus dem entsprechenden 17«£-Acetoxyderivat das 513,6ß-Methylen-17o^-hydroxy-19-norpregn-1 (10)-en-5,20-dion hergestellt.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 5 g 5ßi6ß-Methylen-1^-hydroxy-19-norpregn-9-en-3j20-dion in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g-p-ϊο-luolsulfonsäure und 10 ecm Pr/opionsäureanhydrid zugegeben.
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BAD ORIGINAL
Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-#iger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. So wurde das 5ß,öß-Methylen-i7c&-propionoyloxy~19-norpregn-9-en-;>,2u-dion erhalten, das durch Umkristallisation aus Äther/Hexan weiter gereinigt wurde·
In ähnlicher Weise wurde aus der entsprechenden 17cK-Hydroxyverbindung das 5ßf6ß-Methylen-174-propionoyloxy-19-norpregn--1(10)~en-3,20-dion erhalten.
Durch Verwendung anderer Anhydride, wie Capronsäureanhydrid, wurden die analogen 17 -Aoylate erhalten, wie z.B. 5ß,6ß-Methylen-17^-GaproylQxy-i9-norpregn-1(1Q)-en-3,20-dion und 5L·,6ώ-Methylen-17«4-caproyloxy-19-norpre-gn-9-en-3,20-dion. Beispiel 6
Eine Mischung aus 5154 g 3ß-Acetoxy-19~hydroxyandrost-5-en-17-on und 4,56 g 1-Di-äthylamino-1,1,2-trifluor-2-chloräthan in 100 ecm wasserfreiem Acetonitril wurde eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann auf 300 g Tonerde chromatographiert, mit Hexan eluiert und ergab das 3ß-Acetoxy-5ß>6ßmethylenö3tr»9-en-17-on und 3ß-Acetoxy-5ß,6ß-methylenöstr-1(10)-en-17-on'
8AD OfUGiNAL 909838/1522
Eine Mischung aus 1 g 3ß-Acetoxy-5ß,6id-methylenöstr--9-en-17-Qn und 20 ecm einer 2-$»igen methanoliachen Kaliumhydroxydlösung ' wurde bei Daxipfbädtemperaturen bis zur völligen Lösung erhitzt. Diese Losung wurde etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff v/urde abfiltriert, mit .Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet; so v/urde das 3ß-Hydroxy-5ß|6ß-methylenöstr-9-en-17-on mit einem P. von 158-16O0O. erhalten, das aus Aceton umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung au3 4,0 g 3ß-Hydroxy-5ß»6ß-methylenöstr-9-en-17-on in 100 ecm Iceton wurden unter Rühren bei einer Temperatur von 0-5°C· 5 ecm einer 8N-Lösung von Chromsäure zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wässrigen iJatriumbicarbonatlösung und Wasser neutral, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 5ß,6ß-Methylenöstr-9-en-3,17-dion mit einem F. von 149-15O0G.
erhalten.
In ähnlicher Weise wurde das 3ß~Acetoxy-5ßf6ß-methylenÖstr-1(10)-en-17-on in die entsprechende 3ß-Hydroxy-verbindung umgewandelt, die wie oben beschrieben zum 5ß»6ß-Methyienb'str-1(iO)~en-3,17-dion oxydiert wurde.
Beispiel 7
Eine Lösung aus 5 g 3ß-Acetoxy-5ß»6ß-methylenöetr-9-en-17-on
wurde
in 250 ecm ^thiophenfreiern Benzol/mit 27»5 com 4N-Methylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther behandelt. Die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit einem Übersohuß einer wässrigen
909838/152.2 8AD oriq.nal
Ammoniumchloridlöaung behandelt. Diese Miaohung wurde dann mit A'thylaoetat extrahiert und die Extrakte wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getroclaiet und zur Trockne cingedaupft; so wurde das 5L,6ß-Methyleii-17«£~met:i?östr-9-eii-3.u.,17ßdiol erhalten, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristalliaiert wurde. Durch Oxydation dieser Verbindung gejnäß Beispiel 6 wurde das 5ß,6ß-Methylen-17o<r-methylöstr-9-en-17ß-ol-3-on erhalten.
In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung von Äthyl-, Viiiyl- und Prop-1-eny lmagnesiumbroniid im obigen Verfahren erhalten: 5ß ,6ß-Methylen-17i4~äthylöstr-9-en~17ß-ol-3-on; 5ß, 6ß-Methylen-17<^r-vinylöstr-9-en-17ß-ol-3-onj und 5ß, 6ß-Metliylen-17e(-(prop-1 enyl)-östr-9-en-17ß-ol-3-on.
Durch Verwendung von 3ß-Acetoxy-5ßf6ß-methylenostr-1(10)-en-17-on als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren wurden erhalten: 5ö,6ß-Methylen-17*t-methylöstr-1 (10)-en-17ß-ol-3-on; 5ß,6ß-Methylen-17<<r-äthylöstr-1 (10)-en-17ß-ol-3-on; 5ß,6ß-Methylen-17^-vinylb'3tr-1(10)-en-17i3-ol-3-on und 5ß,6ß-Methylen-17^- (pro-1-enyl)-östr-1(l0)-en-17ß-ol-3-on. Beispiel 8
Eine Lösung aus 1 g Jß-Acetoxy-Sßtöß-methylenöstr-g-en-^-oii in 30 ecm wasserfreiem Benzol wurde unter Stickstoff zu einer lösung aus* 1,4 g Kalium in 30 ecm tert.-Amylalkohol zugefügt. Dann wurde ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen 40 Stunden durch die Lösung geleitet. Die Mischung wurde mit \7asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes auf alkalischer
9 0 9 8 3 8/1522
BAD
Tonerde rait ei.n.er 2:3-Mischung au3 Hexan und Benzol lieferte das Sfliöß-Methylen-ITifc-äthinylöstr-g-en-JßjiTfl-diol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. Aus dieser Verbindung wurde nach Oxydation gemäß Beispiel 6 das 5ß,6ß-Methylo*-17#-äthinylüstr~9-en-17ß-ol-3-on erhalten.
In ähnlicher Weise wurde das 5ß>6ß-Methylen-i7^-äthinylöstr-1(io)-en-17ß-ol-3-on aus dem entsprechenden Östr-1(10)-en erhalten.
Beispiel 9
Zu einer Lösung aus 5 g 5ß,6ß-Methylen-17o(-äthinylöstr-9-en-17ß-ol-3-on in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Töluolsulfonüäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt ,/getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 5* ,6ß-Methylen-17o£-äthinyl-17ß-ace1;oxyöstr-9-en-3-on erhalten, das durch Umkristallisation aus Ither/Hexan weiter gereinigt wurde·
In ähnlicher Weise wurde das 5ß»6J2
ojcyüstr-1 (1'0)-eH-3-on aus der entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindung erhalten.
Wurden anstelle des Essigsäureanhydride Propionsäure-, Capronailure-, Cyclopentylpropionsäure-, önanthsäure- und ähnliche Anhydride verwendet, so wurden die entsprechenden 17ß-Acyloxyderivate erhalten. In gleicher Weise wurden anderen 17oC~substituierte Östr-9-ene und Ö3tr-1(iO)-ene der vorliegenden Erfindung nach den obigen Verfahren verestert. Typische derartige / mit 10-$iger Natriumcarbonatlösung und/mit Wasser cewajchen,
•90.9 838/ 1 52 2 BAD original '
Derivate sindi 5ß,6ß-Methylen-17eimetliyl-17ß-acetoxyö3-tr-9-en-3-on; 5ß,6ß-Methylen-17^-methyl-17ß-propionoyloxyÜatr-9-en-3-on; 5ß,6ß-Mothylen-17*(r( prop-1 -enyl) -17ß~caproyloxyostr-9-en-;5-on·, 5ß, 6ß-Methylen-17fld-vinyl-17ß-acetoxyöstr-9-en-3-on; 5i3, 6ß-ilethylen-17^methyl-17ß-propionoyloxyöstr-1 (1Q)-en-3-on; 5ß,6ß-Methylen-17rt-ä"fchinyl-17ß-cyclopentylpr^opionoyloxyöstr-1 (10)-. Θ11_3_ΟΪ1 und 5ß,6ß-Methylen-17tf(-vinyl-17ß-önantlioyloxyö3-tr-1(1O)-en-3-on.
Beispiel 10
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer löaung aus 1 g 5ß»6ß-Methylen-17cj(-methylÖ3tr-9-en-17ß-ol-3-on in 15 ecm Benzol zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurden zur kalten lösung 0,4 g p-Toluolaulfonsäure zugefügt. Dieae Mischung wurde 4 Tage !sei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit einer wässrigen Natriumcarbonatlöaung und Waaser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, mit Hexan eluiert und lieferte das Sß^ß-Methylen-n^-methyl-nß-tetrahydropyranyloxyöstr-9-en-3-on, das aus Pentan u^kristalliaiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt: 5ß,6ß-Methylen~17^aWl-17ß-tetrahydropyranyloxyöatr-9-en-3-on; 5ß,6ß-Methyl-17^-vinyl-17ß-tetraliydropyranyloxyöatr-9-en-3-on; 5ß,6ß-Methylen-11^-ipro-1-enyl)-17ßtetrahydropyranyloxyöatr-g-en-^-on; 5ß,6ß-Methylen-17^-äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxyÖstr-9-en-3-on; 5ß,6ß-Methylen-17o(-methyl-17ß-tetrahydropyranyloxyöstr-1(10)-en-3-on; 5ß,6ß-Mothylei 17^-vinyl-i7ß-tetrahydropyranyloxyöstr-1(10)-en-3-on; 9^6ß-Methylen-17e(-äthyl-17ß-tetraliydropyranyloxyöatr-1 (10)-en-5-on; 5ß,6ß-Methylen-17^-(prop-1-enyl)-17ß-tetrahydropyranyloxyöatr-
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1{-10)-en-3-on und
pyranyloxyöstr-1(10)-en-3-on.
640
909838/1522

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Ί.- Vorfahren nur Herstellung einoa 5ß,6ß-I.Iothylen-1rJ-nor-ateroid: dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende V3-H/droxy-Δ -steroid bei erhöhten Temperaturen in einein inerten, nichtpolaren Lösungsmittel mit einem cC-f luorierten Amin der Formel
    Ax ■ ,Χ1
    N - CF9 - f
    B . · X ■ ·
    1 2
    behandelt, wobei X für ein Fluor- oder Chloratom steht; X
    Fluor, Chlor oder Trifluormethyl'bedeutet, A und B jeweils für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und gemeinsam eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bedeuten können. ■
  2. 2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß al3 oO-fluoriertes Amin 1-Diäthylamino-1 ,1 ^-trifluor-'i-cnloräthan iu.. als inertes, nicht-polares Lösungsmittel Acetonitril verwendet und die Behandlung'bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
    3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial ein 3ß-Acetox/-i9-hydroxypregn-5-en-20-on hiit eiiem Wasserstoff atom oder einer Acyl oxy gruppe in der '\rU-Stellung verwendet wird-.
    4.- Verfahren· nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als /uügangsrnaterial 3ß, 17<*r-Diacetoxy-19-hydroxypregn-5-en-2Ü-on vorwendet wird.
    5.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ala Ausgangsmaterial 3ß-Acetoxy-19-hydroxyandro3t-5-en-17-on verwendet wird»
    BAD ORIGINAL 909838/15 22
    6· Verbindung dor 2?ornel
    in «reicher ΣΙ für Gin vvaoaorotofiatomt eine Hydroxyl- oder ©ine Kohlenwuosisriitoffaoyloiysrupi-O öit weaigor öla 12 KohlenotoffaiörüQn α teilt» und 2 eino 2Joppölbindung gv^iaohon C-1 und C-»10 oöor s v/l solion G-9 und 0··1ο bodauiGt«
    7» VerbiMuns göiaUß Anspruch 6, wobei H li'asGäratofi1 und
    !Doppolbindung av^iö
    C-9 \xr& G-10 bodeuten·:
    β· Verbindung gejnüß Anopruoh δ», woboi Π Wasserstoff und 2 eine Doppelbindung «wiachea C-I und G~tÖ "bodeutön*
    9· Verbindung cenfifl Anspruch 6, «iObßi E olno Acyl oxy sruppo und 2 oino Dopielbinaung swioohen C-9 und C-10 bedeuten·.
    909838/1522
    10· Vorbindung göaäß Anspruch 9> v/obei E elno Acot oxy er α;>ν>Φ bedeutet·
    11· Vor bindung geiaüö Anspruch 6f wobei H oine Aoylü^y^ruppc und Z eine Doppelbindung »wischen 0-1 und C-10 bedeuten·,
    12· Verbindung gemäß Anspruch 11» wobei R eino Acetoxygruppe bedeutet·
    13· Verbindung- äav
    OR4
    in welcher R für ein. Wasoörotoffatoa,. oino odor eine KohlenwosaorGtoffcarboxylacyl^ruppo nil; woniß;ür ale 12 Kohlenstofiatoaon, R^ für ein äacoero-Saffntoa» eine niedrige Alkylgruppo, eino niedrigo All&nylgru^Q odor eino niedrige Alkynylgruppo atöht»und 2 ©ine Doppelbindung sswiaohen 0-1 und C-10 oder zwischen C-9 und C-10
    ff rt
    14· Vorbindung gomäQ Anapruch 13 1 wobei Ii** und Ir V/auacrotofi und Z eine Doppelbindung ewisohon C-1 und C-10
    15· Vorbindung geaäß Anapruch 13» wobei E** und E' «aoaerotoff und 2 eine Doppelbindung swioohen 0-D und G-10 bedeuten«
    9098 3 8/1522 bad ORIGINAL
    2 3
    16· Verbindung gGiatiß Anspruch 13» wobei R faaaerotoff» Ir ein· Mothylßruppe und Z ©ine Doppelbindung awisonen C-1 und C-10 badauten·
    9 3
    17· Verbindung ßeniüß Aaapruoh 13» wobei Ep Waaaeratoff, E' ein·
    und 2 eine Doppelbindung awioohen C-9 und C-10 bedouten. ■
    18· «Verbinßuns geiaäJ3 jlnspruoh 1>» wobei H Waoaeretoff, E' eine Äthylgruppe und 2» eine Doppelbindung sv;iach.en C-1 und C-10 bedeuten.
    2 3
    19· Verbindung geaiUÖ Änspruoii 13r wobei ß uaaaerstcf?,. E eine
    und 2 eine Doppolbindung avdoohen C-9 und C-10
    2 3
    20· Vorbindung gemäß Anspruch 13» wobei E ^aaaerotoff» H eine Vinylgroppe und Z eine Doppelbindung awiaohen C-1 und C-10 bedeuten·
    S 3
    21» Verbindung g«aäß Anspruch 13r wobei R Wasserstoff,. E' eine Vinylgruppe und Z eine Doppelbindung zwiochon C-9 und C-10 bedeuten·
    2 3
    22* Verbindung genäfl Anepruch 1*3» wobei R Wasoerotoff, E^ eine Xthynylcruppe und 2 eine Doppelbindung swißühen C-1 und C-10 bedeuten·
    BAD 909838/1522
    23· Verbindung geettB AnepruQh 13. wobei R2 Wasserstoff, •int Äthynylgruppe und Z ein· Doppelbindung zwischen 0-9 und 0-10 bedeuten»
    24· Areneiiaittel, enthaltend eine Verbindung gemäß epruoh 6 bie 25·
    Der Patentanwalt
    909838/1622
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