DE1543469A1 - Neue Steroid-derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Steroid-derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1543469A1
DE1543469A1 DE19661543469 DE1543469A DE1543469A1 DE 1543469 A1 DE1543469 A1 DE 1543469A1 DE 19661543469 DE19661543469 DE 19661543469 DE 1543469 A DE1543469 A DE 1543469A DE 1543469 A1 DE1543469 A1 DE 1543469A1
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Description

DR. W. SCHALK · DIPL-ING. PETER WlRTH DIPL. ; vG. G. E. M. DANNENBERG · DR. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dr. P. Weinliold
6 FRANKFURT AM MAtN
OK. ItCHtNHlIMER ·Τ«. »9 Slv/SK
ΡΛ 1.38
Syntex Corporation
Apartado 7386
Panama / Panama
Neue Steroid-derivate und Verfahren zu deren herstrMung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Steroid-derivate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie bezieht aich inuberjondere auf 7-Fluoro-B-homo-i9-noräteroid-derivate und auf Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-Δ5-steroiden.
e erfindungsgemäßen Verbindungen können-durch die folgende Formel dargestellt werden:
f . H
in v/elcher R für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe R^O-: aiwht, wobei R5 für ein Waaserstoffatom, Tetrahydropyranyl oder eine Kohlenv/aauerstoffcarboxylacylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoff at omen steht} R ist ein Säuerst of f au oin oder eine
909838/1S23 BAD 0R1G.NAL "
oir
ί2 " 4- 2
....R oder L. R Gruppe, in welcher R für ein Was a erst of f at o.u oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe steht und R für ein Wasserst off atom. Tetrahydropyranyl- oder Acylgruppe steht; R steht für oin Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl usw., eine niedrige Alkenylgruppe, wie Vinyl, Prop-1~enyl usw., oder eine niedrige Alkinylgruppe, wie- Äthinyl; und die gepunktete linie zwischen C-4f C-5 und C-10 im Ring A zeigt eine Doppelbindung zwischen G-4 und C-5 oder zwischen C-5 und C-10.am
In der obigen ϊοΐ-mel und in der vorliegenden Anmeldung steht dis Wellenlinie "T^" sowohl für die o(~ als auch für die ß-Konfi- ^urationen, einzeln oder gemeinsam, und beide Konfigurationen //erden durch die vorliegende Erfindung umfaßt.
Die Kohlenwasserstoffcarboxylacyl- und -aeyloxygruppen der erfin~ dmifjsgemäßen Verbindungen enthalten weniger als 12 Kohlenstoff atome und können geradekettig, verzweigt, cyclisch oder cyclischaliphatisch sein. Die Kettenstruktur kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis. zu 5 Kohlenstoffatomen, Aeyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-Halogengruppen usw., substituiert sein. Typische Ester umfassen Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, 2Bnoxyaoetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, ß-Chlorpropionat, Adamantoat usw.
SAD ORJGiNAL 909838/1523
Verbindungen mit der' 2-Kolilenstoffpregnänseitenkette in der 17ß-
und
Stellung/uolche mit einem ITflC-Allcinylsubstituenten zeigen eine prosestatische Wirksamkeit und eignen sich zur Pruchtbarlceitüre^ulierung und zur Behandlung verschiedener menstrueller Gtüru-ngen. Verbindungen mit einem zweiwertigen Sauerstoffatom in der 17-Stellung und solche mit einer 17ß-Hydroxygruppe mit oder ohne Alley 1- oder Alkenylsubstitution in der 1 ^-Stellung sind anabolische Mittel, die zur Behandlung von Schwächezuständen, wie Alterserscheinungen, postoperative Rekonvaleszenz usw., geeignet ijiiid. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch antiaridrogent Eigenschaften und sind daher geeignet zur Behandlung von Acne,
gutartiger Prostatahypertrophie und übermäßige Behaarung bei "Frarein (Hirsutismus)«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der folgenden Reaktion hergestellt werden*
,1'
(II)
Im obigen Reaktionsschema steht Ac für Acyl und R · ist ein
GH
Sauerstoffatom oder die Gruppe t 5
C=O
* · · .R
ρ ι
2'
in welcher R für ein Wasaerstoffatoni oder eine Acyloxygruppe
steht.
BAD ORIGINAL 909838/152 3
Erfindungsgemäß wird ein 3ß-Acyloxy-19-hydroxy- ^Jr-steroid (II) mit einem $(-fluorierten Amin der Formel A /^
1 * 2
behandelt, wobei X für Fluor oder Chlor steht; X für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht; jedes A und B für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder zusammen für eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen steht. Typische derartige Reakt ions teilnehmer sind: 1-Diäthylamino-i, 1 ^-trifluoro^-chloräthan, 1-Dimethylamino-1,1,2,2,-tetrafluoroäthan, 1-Dipropylamino-1,1,2-trif lu.oro-2-chlombhan, 1 -Diäthylamino-1 ,1 -dif luoror-2,2-dichlor- :^than usw. Die Beaktion erfolgt gewöhnlich Taei Temperaturen unter O0C, z.B. "bei etwa -200C. in Anwesenheit eines inerten, nichtpolaren, organiDOhen Lösungsmittels, wie Methylenohlorid, Dihydroiurun, Acetonitril usw., vorzugsweise in Methylenchlorid·
Nach der Behandlung mit einem leichten Überschuß, z.B. 1,5 molare Äquivalente, des obigencC-fluorierten Amins für die Dauer von etwa 15-60 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden, erhält man eine i,ii;jchung der Tot-Fluoro- und Tß-lluoro-Jß-acyloxy-B-homo-iS-norjpregn-5(10)-en- oder -6'str-5(1O)-en-derivate der Formel (III), wobei das 7ß-Isomere vorherrscht. Diese beiden Kompcrenten können in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, getrennt werden, oder die Mischung kann weiter behandelt werden f wobei die Trennunigegebenenfalls in einer späteren Stufe der Heaktionsreihe erfolgt.
Im Fall der 7-Fluoro-B-homo-i9-norpregn-5(10)-ene liefert eine üüliche Verseifung, z.B. mit Kaiiumbicarbonat oder Kaliuinhydroxyd in Methanol, dann die entsprechenden 3ß-Hydroxy-derivate (IV), die dann, z.B.. mit Chromsäure, <zu Aen 2^FJLuorr>-B-homo-19-norpregn-
BAD ORIGINAL
5(10)-en-3,20-dionen der Formel (V) oxydiert werden können. Die Behandlung dieser Verbindungen mit einer verdünnten Oxalaüurelüsung in Alkohol bei Rückflußtemperatureii für etwa 16 Stunden oder mit Natriummethoxyd bei Eückflußtemperaturen für etwa eine Stunde liefert die entsprechenden 3-Keto-A -derivate der Formel (VI). Diese 3-Keto-A --derivate können auch durch direkte Oxydation der entsprenlienden 3ß-Hydroxy- Δ '-zwischenprodukte unter üblichen Oppenauer-Bedingungen erhalten werden. Die gegebenenfalls in diesen B-Hömo-19-nor-pregnen-derivaten anwesende 17^-Acyloxygruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen mit niethanolischem Kaliumbiearbonat zum Rückfluß, hydrolysiert werden, und die erhaltene 11W-Hydroxy-verbindung kann ihrerseits gegebenenfalls mit einem Garbonsäureanhydrid in Anwesenheit eines Stlurekatalysatora, wie p-Toluolsulfonsäure, rückacyliert werden. Diese zuletzt aufgeführten Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
CH.
(R1'=C=O
(IV)
S1
909838/15 23
BAD
Im Fall der 7-Fluoro-B-homo-östr-5(10)-ene der Formel (ill) können die 17-Keto-derivate analogen, oben beschriebenen Syntheseverfahren zur Bildung von· 7-Fluoro-B-homo"-ö3tr-4-en-;5,17-dion unterworfen werden; oder sie können auch mit einem niedrigen * Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder niedrigen Alkinylmagnesiumhalogenid oder mit einem Alkyllithiumsalz oder mit einem Alkeiiylnatrium- oder -kaliunisalz zur Bildung des entsprechenden 3ß-Acyloxy-7-fluoro-B-±Lomo-östr-5(10)-en-17ß-ols behandelt werden, das in der 17(A-Stellung durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgfuppe substituiert ist. Solche 17/ji-niedrig-Alkinyl-derivate können wiederum durch übliche, kontrollierte katalytiüche Hydrierung in die entsprechenden 17^1-niedrig-Alkenyl- oder a7it-niedrig-*Alkyl-derivate umgewandelt werden. Diese Derivate kunnen dann wie oben zum ent apre eilenden 3~Keto-7-fluoro-B-hoinoöstr-4-en-I7ß-ol hydroxyliert und oxydiert werden, das in der 17*-Stellung durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige AlkLnylgruppe substituiert ist. Die tertiäre 17ß-Hydroxygruppe kann in üblicher Weise, z.B. mit Essigsäureanhydrid und p-1'öluolsulf onsäure in Benzol acyliert werden.
Im Fall von 3-Keto-7-fluoro-B-homo-östr-4-en-17ß-ol mit nur einem Was s erst off atom in der 17«(rSt ellung wird das entsprechende 3,17-
lit ,
Dion zuerst mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluiuiniumhydrid, reduziert, und das erhaltene 3»17-Diöl wird dann, z.B. mit 2,3-Diohlor-5,6-dicyanbenzoohinon, zur Bildung der gewünschter 3-Keto-i7ß-hydroxy-verbindung zurückoxydiert. Dieses 17ß-Hydroxyderivat kann dann in üblicher Weise, z.B. mit Essigsäureanhydrit in Pyridin, zum entsprechenden 17ß-Aoyiat acyliert werden.
90983 8/152 3
BAD ORIGINAL
Die 3-Ketoverbindungen deyVorliegenden Erfindung können auch, z.B. mit Natriumborhydrid in Isopropanol, zu den 3ß--Hydroxyderivaten zurüekreduziert werden* Diese und andere 3i«5-Hydroxy-" verbindungen können in oben beschriebener Weise/mit- Dihydropyran und einem Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonsäure {verestert oder/veräthert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschranken.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 22,4 g 3ß-Aeetoxy-20-ketopregn-5-en-i9-ol in ecm wasserfreiem Methylenohlorid und 17 g 1-Diäthylamino-'I ,1 ,2-trifluoro-2-chloräthan wurde 48 Stunden bei -20G0. stehen gelassen und dab gesamte Reaktionsprodukt dann üurch 1,2 kg Tonerde filtriert, die Kolonne mit Hexan eluiert, und so wurde das 3ß-Aoet-OXy-7_fluoro-B-homo-19-norpregn-5(10)-en-20-on mit einem F. von 85-86°C. erhalten, das aus Aceton/Hexan umkristalli3iert werden kann.
Eine lösung aus 5 g 3ß-Aoetoxy-7-fluoro-B-hpmo-19-nGrpregn-5.(1ü)-eii-20-on in 125 ecm einer 5-?7oigen Methanollösung von Kaliumhydroxyd wurde über Nacht bei Zimmertemperatur etehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Der feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so v/urde-das 3ß-Hydroxy-7-f luoro-B-homo-19-norpregn-5(10) -en-20-on mit ei)iem P. von 71-730Oi erhalten, das aus Methanol umkristallisiert werden kann·
9 0 9 8 3 8 / 1 5 23 BAD oRIGlNAL
t * ftf
1 «Π
Eine Losung aus 2 g 3ß~Hydroxy-7-£luoro-B-homo-19-norpBgn-5(10)-en-üü-on in 50 ecm Aceton wurde auf O0O. abgekühlt und unter einer Stick.sto£..atmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8N-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 25 ecm konz. Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) behandelt, bis die Farbe des Reagens in der Mischung bestellen blieb. Es wurde weitere 5 Minuten /bei 0-50O. gerührt und mit V/asser ve:nlmnt. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte mit 5-?£iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 7-Fluoro-B-homo-19-xiorpregn-5(10)-en-3,20-dion mit einem F. von 103-1040C. erhalten, das aus Methanol umkristallisiert werden kann· !
Eine Losung aua 520 mg 7-Fluoro-B-homo-19-norpregn-5(10)»en-3,20-dion in 25 ecm 96-$igem Äthanol wurde mit 520 mg Oxalsäure behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylaoetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so wurde das 7-Iluoro-B-homo-19-norpregn-4-en-3»20-dion mit einem F. von 157-1580C. erhalten, das aus Äceton/Hexan uinkristalliaiert werden kann.
BAD 909838/ 1 523
Beispiel
Gemäß Beispie]/l wurde 3ß>17#£~Diacetoxy-1 9-hydroxypregn-5-en-;>, 20-dion nacheinander umgewandelt in: 3ß,17*4-Diaeetox,y-7-fluoro-B-homo-19-irorpregn-5(10)-en-20-on; 3ß-Hydroxy~7-fluoro-17^-acetoxy-B-homo-19-norprogn-5( 10)-en-20-onj 7-51IuOrO-17*C-acetoxy-B-homo-1 9-norpregn-5(10)-en~3,2Q-dion und 7-I1IuOrO-17^-acetoxy-B-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
Beispiel 3
Zu einer Natriummethoxylosung (hergestellt durch lösen von 200 mg Natrium in 50 ecm wasserfreiem Methanol) wurde 1 g 7-J1IuOrO-B-homo-19-norpregn-5(1O)-en-3,20-dion zugefügt, die erhaltene Mischung eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Y/aoaer verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte v/urden mit Wasser xxeutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton/Hexan lieferte das 7-Fluoro-3-homo~19-norpregii-4-en-3,20-dion, das mit dem in Beispiel l erhaltenen Material identisch ist.
In gleicher Weise wurde 7-Pluoro-1rÄ(-acetoxy-B-homo-i9-iiorpregn-/5(I0)-en-3,20-dion in 7-J?luoro-17#(-acetoxy-B-homo-19-norpregii-4-en-3,20-dion umgewandelt.
Beispiel 4 '
Eine Lösung aus 1 g 7-]?luoro-17^~acetoxy-B-homo-'!9-norpregn-4-öa-3,20-dion in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit 250 mg Kaliuaihydroxyd in 1 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung v/urde dann in Eiswasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet} so wurde daa 7-3!1IuOrO- ^^(-hydroxy-B-homo-ig-norpregn^-en^t20-dion erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt worden kann.
9 098 38/152 3
Beispiel 5.
Eine Lösung aus 1 g 3ß-Hydroxy-7-f luoro-^oi-acetoxy-B-homo-ignorpEgn-5(10)-en~20-on in 80 ecm Toluol und 20 ecm Cyclohexanon wurde durch Abdestillieren von IO ecm des Lösungsmittels getrocknet. Dann wurde eine Lösung aus 1 g Aluminium!soprορoxyd in 7 ecm wasserfreiem Toluol zugefügt und die Mischung 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 4 ecm Essigsäure zugegeben und die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand v/urde einige Mal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit 5-^iger Salzaäurelösung, Wasser, 10-#iger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 7-Fluoro-17o(-acetoxy-B-homo-19-norpregn-4~en-3,20-dion erhalten·
In ähnlicher Weise wurde das 7-I1IuOro-B-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion hergestellt.
Beispiel 6
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 3ß-Hydroxy-7-fluoro-B-homo-19-norpregn-5(10)~en-20»*Cin in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert; dann wurden 0,4 g p-Toluolaulfonsäure zur abgekühlten Lösung zugegeben. Die Mischung wurd€- 1- Tage bei Zimmertemperatur 3tehen gelassen und dann mit wässriger «atriumcaroonatlöaung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde · auf neutrlaer Tonerde chromatographiert, mit Hexan eluiert, und do wurde das 3ß-Tetrahydropyranyloxy~7-flttcro-B-homo-i9~norpregn-5(10)-en-20-on erhalten, das aus Pentan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurde daa 3ß-Tetrahydropyranyloxy-7-fluoro-17^- acetoxy-B-homo-19-norpregn-5(10)-on-20-on erhalten·
909838/152 3 BAD original
B e i s υ i e 1 7
Zu einer Lösung aus 5 g 7-3?luoro-1 'fefc-hy-droxy-B-homo-i 9-norpregn-4-en-3,2Q-dion in 100 ecm v/asaerfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ecm Propionsüureanhydrid zugegeben, die Miacliui{-24 Stunden bei Zimmertenperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Eißwasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-$iger Watriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so wurde das 7-I1IuOrO-IId.-propionoy 1-oxy-B-homo-19~norpregn-4-en-3,20-dion erhalten, das durch Umkristallisation aus- Äther/Hexan weiter gereinigt wurde·
Durch Verwendung anderer Anhydride im obigen Verfahren, wie Capronsäureanhydrid, werden die entsprechenden 17Ä-Acylate erhalten, v/ie z.B. 7-Fluoro-17«4-caproyloxy-B-homo-19-norpregn-4-
Beispiel 8
Eine Lösung aus 200 mg 7-3?luoro-17$(-acetox/-B-homo-19~norpregn-4-en-o,20-dion in 32 ecm wasserfreiem Iöopropanol und 25 mg Natria borhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 100 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Suspension eiiuige Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; 30 wurde das 3ß-Hydroxy-7-fluoro-17o(-acetoxy-B-homo-19-norpregn-4-en-20-on erhalten, das durch Umkristallisation aus Äther weiter gereinigt werden kann·
90 9 8 38/1523
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 3ß-Hydroxy-7-fluoro-l7X~acetoxy-B-homo-i9-norpregn-4-en-20-on in 15 ecm Benzol zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurden zur abgekühlten lösung 0,4 g p-Toluolüulfonoüure zugegeben. Diese LIischung würde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit einer wässrigen Natriumcarbonat lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, mit Hexan eluiert und lieferte das 3ß-Tetrahydropyranyloxy-7-fluoro-17^-acetoxy-B-homo-19-norpregn-4-en-20-on, das aus Pentan umkristäLlisiert wurde.
Beispiel' 9
Eine Mischung aus I0,4 g 3ß-Acetoxy-19-hydroxyandrost-5-en-17-on und 9,12 g 1-Diäthylamino-1,1-2-trifluoro-2-ohloräthan in 200 ecm wasserfreiem Methylenchlorid wurde 42 Stunden bei O0C. stehen gelassen. Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand auf Florisil-Absorptionsmittel chromatographiert, und in aufeinanderfolgenden Verhältnissen von 9:1| 4s1 und 1:1 mit Hexan/Äther eluiert; so wurde 3ß-Acetoxy~7- * fluoro-B-homo-östr.5(10)-en-17-on mit einem ]?'. von 109-1100G. erhalten. .
In diesem Verfahren kann auch 1-Dipropylamino-1,1-2-trifluoro-2-pij cnlorlithan als nicht steroider R ealct ions teilnehmer mit identischen Ergebnissen verwendet werden. Die Reaktionszeit kann auf " 15-17 Stunden verringert werden, wobei ähnliche Ergebnisse erhalten werden. Die Verminderung der Temperatur auf -200C. erhöht die :&Lative Ausbeute dieses Produktes.
909838/1523
BAD ORIGINAL
Beispiel 10
Eine Mischung aus 1,5 g 3ß-Acetoxy-7-fluoro-B-homo-ö3tr-5(IO)-en-17-on und 100 ,com 5-$iger methanolischer Kaliuiiihydrox/dlosung wurde etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 250C) stehen gelassen. Verdünnung mit Y/asser und Sammeln des so gebildeten Feststoffes lieferte das 3ß-Hydroxy-7-fluoro-B-homo-östr-5(10)-en-17-on mit einem S1. von 72-740C
Zu 4,0 g dieses Materials in 100 ecm Aceton wurden unter Rühren 5 ecm 8N-Chroiiisäurelösung zugefügt, wobei die Temperatur von 0-50C gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurde das 7-Fluoro-B-homo~Ö3tr-5(10)~en~3,17-dion erhalten. Dieses Material wurde in 100 ecm Äthanol, die 3,5 g Oxalsäure enthielten, gelöst, die Mischung 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatiösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 7-Pluoro-B-homo-östr-4-en-3,17-dion mit einem P. von 139-HO0C erhalten, das aua Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. Beispiel 11
Eine Lösung aua 1,8 g 7-lluoro-B-homo-östr-4-en-3,17-dion in 75 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und 100 ecm Äther v/urde unter Rühren zu 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm Äther eingetrqpfci 'Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser zerstört. Nach Zugabe von Natriumsulfat wurdo das anorganische Material abfiltriert und sorgfältig mit. heißem Äthylacetat gewaschen« Durch Eindampfen der
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BAD
-H-
vereinigten organischen Lösung wurde dann das 7-Fluoro-B-hoiüoüotr-4-en-3» I7ß-diol erhalten. Dieaea Material wurde in 2'3 com JDioxan gelöst, und es wurden 2,2 g 2,3-Dichlor-5»6-dicyanbenzochinon zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmer-• tei.peratur stehen gelassen, dann durch eine'Kolonne von 100 g Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid eluiert. Die lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf 40 g gewaschener Tonerde chromatographierfc mit einer 3*1-Mischung aus Hsxan und Äther eluiert und ergab das 7-i'luoro-B-homo-östr-4-en-17I3-ol-;5-On mit einem P· von 134-135°C»| das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Beispiel 12
Eine lösung aus 5 g 3ß-Hydroxy-7-fluoro-B-homo-östr-5(10)-en-17-on in 250 com thiopiienfreiem Benzol wurde mit 27,5 ecm 4N-Methyimagnesiumbromid in Äther behandelt, die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und sorgfältig mit einem Überschuß einer wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Dann wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrimaulfat getrocknet und zur Troclcne eingedampft; so wurde das/j'-Pluoro-iIq^- methyl-B-homo-östr-5(10)-en-3ß,175-diol erhalten, das aus Methylencilorid/Hexan umkristallisiert werd»; - kann«
In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung von Äthyl-, Propyl-, Vinyl- und Prop-4-enylmagnesiumbromid erhaltoni 7-I?luoro-17#(-äthyl-B-Aomo-östr-5(lO')-en,-3ß »17ß-diolj 7-FIuOrO-17l^-propyl-B-homoostr-5(10)-en-3ß, 17ß-diol\ 7-Fluor-orJ 7i^-vinyl-B-homo-östr,-5 (1O)-en-3ß ,17ß-diol und 7-PlUOrO-17<-( prop-1 -enyl)-B-rhomo-öatr-5 (107- . en-3ß,17ß-diol, ' . '" ' - ' ' ' >,-:,■.
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Beispiel 13
Eine Lösung au3 1 g 3ß-Acetoxy-7-fluoro-B-homo-ö3tr-i?(lü)-en-V/-on in 30 ecm wasserfreiem Benzol wurde unter Stickstoff zu einer Lösung aus 1,4 g Kalium in 30 ecm tert.-Amylalkohol zugefügt. Durch die Losung wurde 40 Stunden ein langsamer Stro;.i aua gereinigtem Acetylen geleitet und die Lösung dann mit Wasser verdünnt und m\t Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden neutral ge..raschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Troci^ne eingedampft. Chromatographie dea Rückstandes auf 70 g alkalischer Tonerde und Eluieren mit einer 2:3-Mischung aus Hexan und Benzol lieferte das 7-Fluoro-17^äthinyl-B-homo-Ö3tr-5(10)-en-3ß,17ß-diol. Diese Verbindung ergab nach Oxydation mit Chromsäure gemäß Beispiel 10 das 7-I?luoro-17fl(-äthinyl-B-homo-östr-5(1 0)-θϊι-1 7ß-oi-3-on, das nach Behandlung mit Oxalsäure gemäß Beispiel 10 das'7-:Fluoro-i7^-äthinyl-B-homo-östr-4-en-17ß-ol-3-on lieferte.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen sowie deren entsprechende ^^' '-Zwischenprodukte erhalten/ 7-I1IuOrO-17^- methyl-B-homo-östr-4-en-17ß-ol-3-on; 7-Fluoro-17#(~äthyl-B-homoostr-4-en-17ß-ol~3-on; 7-]?luoro-17^-propyl-B-homo-östr-4--en-17ß~o} 3-on; 7-Fluoro-17i(-viiiyl-B-homo-östr-4-en-17ß-ol-3-on und 7-Fluoro-17c(-( prop-1 -enyl) -B-liomo-üstr-4~en-17ß~ol-3-on. B e i s ρ l*e 1 U
Eine Mischung aus 1 g 7-Iιluoro-B-homo-östr-4-en-17i2-ol-3-on, 4 com Pyridin und 2 ecm Easigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaachen und getrocknet; so wurde da3 17ß-Acetoxy-7-fluoro-B-homo-östr-4-en-3-on erhalten, daa durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. 9 ° 9 8 3 8 7 1 5 2 3 BAD ORIGINAL
In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung von Propion-, Capron-, Önanth- und Cyclopentylpropionoäureanhydrid als Veresterungsmittel die entsprechenden Ester erhalten. Beispiel 15
Eine Mischung aus 2 g 7-Fluoro-B-homo-östr-4-en-17ß-ol-3-on in S ecm Pyridin und eine . äquimolare Menge Benzoylchlorid wurde 30 Minuten auf Wasserbadtemperaturen erhitzt, dann in Eiswaseer gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde das 17ß-Benzoyloxy-B~homo-östr-4-en-3--on erhalten, das durch Uralcristallisation aus Methylenciilorid/Hexan weiter gereinigt wurde.
Beispiel 16
Eine Mischug aus I g 7-Fluoro-17#i-methyl-B-homo-östr-4-Θη-Ι7ßol-3-on, 1 g p-Toliolsulfonsäureraonohydrat, 50 com Essigsäure und 25 ecm Essig3äureanhydrid wurde 24 Stunden' bei Zimmertemperatur stellen gelassen und dann in Wasser gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft} so wurde das 7-FIuOrO-I?^- methyl-17ß-acetoxy-B-homo-östr-4-en-3-on erhalten, das aus Aceton/Ätlier umlcristallisiert wurde.
Durch Verwendung von Propion-, Gapron-, Undeoen- und Oyclopentylxjropionsäureanhydrid als Veresterungsmittel wurde das Propionat, Caproat, Undecenoat und Cyclopentylpropionat von 7-Fluoro-1Ί/-
raethyl-B-homo-östr-4-en-17ß-ol-3-on erhalten.
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Nach dem obigen Verfahren können auch die folgenden, erfindunga- ' gemäßen Ester hergestellt werden: 7-I1IuQrO-17d£-äthinyl-17ß-acetoxy-B-homo-östr-4-en*-3-on; 7-51IuOrO-17/^-propyl-i 7ß-acetoxy-B-homo-östr-4-en-3-onj 7-51IuOrO-17/i-vinyl-17£-aeetoxy-B-hoino-östr-' 4-en-3-on; 7-I1IuOrO-17/\-4;prop-1 -enyl)-17ß-acetoxy~B-hoi>io-öbtr-4-en-3-on; 7-I1IuOrO^7«C-äthinyl-17ß-prqd.onoyloxy-B-homo-ücstr-4-Qn-3-ori; 7-I*luoro-17#(~äthinyl-17ß-caproyloxy-B-homo-östr-4-ön-3-oh; 7-I1IuOrO-I7^-vinyl-17ß-cyelopentylpropionoyloxy-B-homo-ö3tr-4-en-3-on; 7-I1IuOrO-17^-(prop-1 -enyl)-17ß-önaiitoyloxy-B-liomo-Ö3tr-4-en-3-on und 7-I1IuOrO-17^-äthyl-i 7ß-acetoxy-B-homo-öatr-4-en-3-on. Beispiel 17
Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 com Wasser wurde zu einer eiskalten Lösung aus 1 g 7-I1IuOrO-I T^-äthinyl-nß-acetoxy-B-homo-östr-4-en-3-on in 120 ecm Methanol zugegeben und die Mischung dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch Zugabe' von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mix Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so wurde das 3ß-Hydroxy-7*{-fluoro-17^- äthinyl-17ß-acetoxy-B-homo-östr-4-en erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 3ß-Hydroxy-7K-fluoro-17^-äthinyl-17ß-acetoxy-B-homo-östr-4-en in 15 ecm Benzol gegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm entfern- und 0,4 g p-lüoluolsulfonylchlorid zu der abgekühlten Lösung zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen unii dann mit einer wässrigen Natriumearbonatlöoung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
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a 1
- 18 -
wurde auf necfcraler Tonerde chromatographiert,r mit Hexan eluiert ui und ergab daa 3ß-IetrahydropyEanyloxy-7^-fluoro-17^-äthinyl-17ßacetoxy-B-hongiio-ö3tr-4~en·» das aus Pentan umkristalliaiert wurde.
Eine lösung aus 0,17.g Kaliumhydroxyd in 0,2 ecm Waeser und 2,5 ecm Methanol wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g 3ß-Tötrahydropyranyloxy-'Ä(-fluoro-17^-äthinyl-17ß-acetoxy-B-homo~östr-4-en in 30 ecm Methanol- unter Stickstoff zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem'Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der gebildete Peststoff abfiltriert und getrocknet und ergab das 3ß-Tetrahydropyranyloxy-7^-fluoro-17<~äthinyl-B-hoiiio-r · j3tr-4«-en-17ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. Beispiel 18
Wurde 7-Fluoro-174-äthinyl-B-homo~östr-4-en-17ß-ol~3-on dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren unterworfen, so erhielt man das 7-Pluoro-17iC-äthinyl~B-homo-Ö3tr-4-en-3ß,i7ß-diol. Nach Behandlung dieser Verbindung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in analoger Weise wie in Beispiel 14 wurde das 3ß-Aoetoxy-7-fluoro-1 ü(,-äthinyl-B-homo~östr-4-en-17ß-ol erhalten.
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; ■ - ig -
Beispiel 19
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 7-I1IuOi-O-I%-tithiijl-B-homo-Östr-4-en-17-ol-3-on in 15 ecm Benzol ^ugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurden 0,4 g p-Toluolaulfonsäu're zur abgekühlten Losung zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelaasen und dann mit einer wässrigen NatriumcarbonatIosung und Wasser gewaachen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, mit Hexan eluiert und lieferte das 7-Fluoro-17*~äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-B-homo-Ö9tr-4-en-3-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.~ Verfahren zur Herstellung eines 7-Fluoro-19-nor-B-homouüoroida, daduroh gekennzeichnet, daß man das tnteprtohendt 1 cJ-Hydroxy-/y -steroid mit einem ot-fluoriert en Amin der Formel
    XN - GF9 - GH
    B · X2
    1 2
    in welcher X für Fluor oder Chlor steht; X für Fluor, Chlor oder
    )'; Trfluormethyl steht und jedes A und B für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, bei einer Temperatur bei oder unter etwa O0C. in einem inerten, nicht-polaren Lösungsmittel
    2.- verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als *<,-xluorierte3 Amin 1 -Diäthylamino-1 ,1 ,2-trifluor-i-ciiloräthan verwendet wird und die Behandlung bei etwa -2O0G. erfolgt;.
    ■).- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß air AUSgansamaterial ein 5ß-Acyloxy-19-hydroxypregn-5-en-20-oa :.iit ei nttti Wasserstoff atom oder einer Acyloxygruppe in der 17 -St t v/ird«
    ^.- Verfahren nach. Anspruch J5, dadurch gekennzeichnet, daß AU$3 mgamateriai 3ß, 17o£-Diacetoxy-1 9~hydroxypregn-;>-en-20-on Verwendet wird. .'■'".
    5*~ Verfahren nach Anspruch 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, da/3 elf Aasgangsmaterial 3ß-Aoetgxy-19-hydroxyandrost-5-ön-!7-on veTrwendet wird*
    909838/1523 „„ mm^
    6. Verbindungen der Formel
    rl
    Ef ~
    in welcher R für» ein Sauerstoffatom oder Gruppe R5O - '.
    steht, wobei R"^ Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder eine
    Kohlenwasserstoffcarboxylacylgruppe mit weniger als 12 Kohlen- ;| ö'eoffatomen bedeutet, R Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder eine Kohlenwasserstoffcarboxylacylgruppe mit weniger als *2 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff, eine niedrige Alkylci«ppe, eine niedrige Alkenylgruppe oder eine niedrige Alkinyl-."up'oe bedeuten.
    '. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R ein Sauerstoffatom . RJ und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten.
    8. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R ein Sauerstoffatom, ,' Wasserstoff und JT- eine Methylgruppe bedeuten.
    9. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R ein Sauerstoffatom, R5 Wasserstoff und R^ eine Äthylgruppe bedeuten.
    10. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R ein Sauerstoffatom, P/ Wasserstoff und R^ eine Vinylgruppe bedeuten.
    BAD OBiGiNAL 909838/1523
    "P. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R ein Sauerstoffatom, R'7 Wasserstoff und R eine Äthlnylgruppe bedeuten.
    12, Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 6 bis
    Der Patentanwalt
    &y
    BAD
    909838/1523
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