AT264729B

AT264729B - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

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Publication number: AT264729B
Application number: AT390662A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1962-05-12
Filing date: 1962-05-12
Publication date: 1968-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Steroiden, welche hochinteressante pharmakologische Eigenschaften besitzt.

In dieser neuen Gruppe von Steroiden ist die Konfiguration des Steroidkems an den Kohlenstoffatomen 10,9, 8,14 und 13 die gleiche wie im Dihydro-isolumisteron (Lumista-4,22-dien-3-on) (Castells, Proc. of the Chem. Soc. [1958], 7). Dies bedeutet, dass bei dieser neuen Gruppe von Steroiden angenommen werden kann, dass die mit dem Kohlenstoffatom 10 verbundene Methylgruppe in a-Stellung, die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 9 und 8 in ss-Stellung, das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 14 in ex-Stellung und die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 in ss-Stellung ist.

Daher zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen eine Stereokonfiguration des Kerns, welche von der der normalen 10ss-Methyl-9ex-Steroide abweicht. Auf diese besondere Konfiguration des Kerns der vorliegenden neuen Steroide wird durch Verwendung der Vorsilbe "retro" bei Bezugnahme auf diese neuen Steroide in der Beschreibung hingewiesen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der allgemeinen Formel
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worin R eine gegebenenfalls in Form eines 3-Enamins, 3-Enoläthers, 3-Enolesters oder 3-Ketals geschützte Ketogruppe in einem 3-Keto-t. 4-System oder 3-Keto-A*'-System, eine Äthergruppe in einem t. S, 5 -Enoläther-System oder eine Estergruppe in einem #3,5-Enolester-System ist und R 6 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom in a-, ss- oder Planarstellung ist, und R11 eine gegebenenfalls mit Resten mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen verätherte oder veresterte ss-Hydroxylgruppe ist und R' 17 eine in a-Stellung gebundene Alkenylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen (wobei die Doppelbindung der Alkenylgruppe vorzugsweise in 2'-Stellung steht, wie z.

B. bei einer Allyl- oder 2'-Methallylgruppe) ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Keto-retro-steroide der allgemeinen Formel

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worin R3 und R6 die obige Bedeutung haben, zu den entsprechenden 17ss-Hydroxy-17&alpha;-alkenyl(bzw.

- alkinyl)-retro-steroiden am Kohlenstoffatom 17 in an sich bekannter Weise alkenyliertoder alkinyliert, eine gegebenenfalls erhaltene 17-Alkinylverbindung, die gegebenenfalls zur Verlängerung der 17-A1kinylkette alkyliert wird, anschliessend in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und gewünschtenfalls eine Veresterung mit einer organischen Carbonsäure, einem Carbonsäureanhydrid oder einem
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eine saure oder alkalische Hydrolyse der obzitierten Schutzgruppe zur 3-Ketogruppe.

Insbesondere kann die Gruppe R'17 eine der nachstehenden Gruppen sein :
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Die Verbindungen der neuen Gruppe von Retro-Steroiden zeigen überraschende und bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. So besitzen die neuen Retro-Steroide der Erfindung progestative Deciduomata einleitende und Fruchtbarkeit verhindernde Wirkungen.

Es wird angenommen, dass die Anwesenheit einer ss-Hydroxylgruppe oder einer veresterten oder verätherten 6-Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 in Kombination mit der in a-Stellung am Kohlenstoffatom 17 befindlichen Alkenylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, zusammen mit der besonde-

ren Konfiguration des Kerns der Retro-Steroide von wesentlichem Einfluss auf die speziellen pharmakologischen Eigenschaften ist. Von besonderer Bedeutung sind jene erfindungsgemäss hergestellten 17-A1-
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Allylgruppe.

Es wurde gefunden, dass die Anwesenheit einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 6 und/oder eines Fluor- oder eines Chloratoms am Kohlenstoffatom 6 in den erfindungsgemässen Retro-Steroide dazu neigt, die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen, verglichen mit den Aktivitäten der erfindungsgemässen Retro-Steroide, in welchen diese Funktionen fehlen, zu erhöhen. Es wurde weiters gefunden, dass die Anwesenheit eines A < -Enoläthers oder eines A*, s-Enolesters in den erfindungsge- mäss hergestellten Retro-Steroiden einen günstigen Einfluss auf deren pharmakologische Aktivitäten besitzt.

Es wurde weiters gefunden, dass erfindungsgemässe Verbindungen, in welchen Ra ein 3-Keto-
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ein-17-ol-3-on die nachfolgenden pharmakologischen Eigenschaften : parenteral und oral progestativ, De- ciduomata einleitend, Schwangerschaftserhaltung nach Kastration, Ovulationsverhinderung, nicht östrogen, stark antiöstrogen (bezogen auf die endogenen Östrogene und exogenes Östradiol), nicht androgen, nicht maskulinisierend auf weiblichen Foetus, antiandrogen in bezug auf Testosteron, nicht corticoid, nicht anabolisch, und schleimhemmend in bezug auf die Sekretion von gonadotropen Hormonen.

Es wurde auch gefunden, dass die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, worin R ein 3-Keto-A -System, R6 ein Wasserstoffatom, R eine ss-Hydroxylgruppe oder eine veresterte oder ver- ätherte ss-Hydroxylgruppe und R'17 eine Allylgruppe ist, vielversprechende pharmakologische Wirkungen besitzen, die zumindest in einer Hinsicht von den Wirkungen der vorerwähnten Gruppe, worin R'17 eine 2'-Methallylgruppe ist, verschieden sind. So sind diese eine Allylgruppe enthaltenden Verbindungen und insbesondere 17a-Allyl-retro-androst-4-en-17-01-3-on parenteral und oral progestativ, Deei- duomata einleitend, nicht östrogen, nicht androgen, in bezug auf Testosteron antiandrogen, nicht anabolisch, jedoch nicht antiöstrogen wirksam.

Es soll bemerkt werden, dass 17a-Allyl-retro-androst-4-en- -17-ol-3-on eine überraschend höhere antiandrogene Aktivität als 17a- (2'-Methallyl) -retro-androst- - 4-en-17-ol-3-on zeigt.

Die Einführung einer Alkenylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen kann entweder direkt oder indirekt erfolgen, d. h. entweder in einem einstufigen Verfahren oder einem eine Mehrzahl von aufeinanderfolgenden Stufen erfordernden Verfahren. So kann die Alkenylgruppe als solche beispielsweise über eine entsprechende Grignardverbindung eingeführt werden. Es kann aber auch zunächst eine Alkinylgruppe (nach gegebenenfalls erfolgter Kettenverlängerung derAlkinylgruppe durch Alkylierung) eingeführtund nachfolgend die Dreifachbindung zu einer Doppelbindung hydriert werden. Das Alkenylierungsverfahren kann weiters, wie im nachstehenden angeführt, beschrieben werden.

Zur Einführung einer Alkenyl-oder Alkinylgruppe am Kohlenstoffatom 17 sind im allgemeinen Alkenyl- oder Alkinylgrignardverbindungen oder Alkalimetàflalkenyl- oder Alkalimetallalkinylverbindungen sehr geeignet. Die nachfolgenden Beispiele sollen einige dieser bekannten Alkenylierungsmethoden erläutern :
Ein 17-Keto-retro-steroid wird mit Alkenylmagnesiumhalogenid oder Alkinylmagnesiumhalogenid, beispielsweise mit Allylmagnesiumchlorid, umgesetzt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Diäthyl- äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird und nachfolgend eine Hydrolyse beispielsweise unter Verwendung einer verdünnten wässerigen Lösung von Ammonchlorid oder Chlorwasserstoff vorgenommen wird ; als Alkinylmagnesiumhalogenid sei Prop-l-in-l-yl-magnesiumbromid erwähnt.

Im übrigen können die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden. Die Alkenylierungsreaktion in diesem letzteren Falle muss jedoch durch eine Hydrierung der Dreifachbindung zur Herstellung der Doppelbindung abgeschlossen werden.

Die Hydrierungsstufe kann durch eine katalytische Hydrierung ausgeführt werden, wobei als Katalysator beispielsweise Pd/CaCO oder Pd/BaSO und als Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan oder Pyridin verwendet wird. Es ist dabei vorteilhaft, als Ausgangsmaterial keine Verbindung zu verwenden, deren 3-Ketogruppe nicht geschützt ist.
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steron. Weiters ergibt 3- (l'-Pyrrolidin)-retro-androsta-3, 5-dien-3-on nach Umsetzung mit Prop-l-in- - 1-yl-magnesiumbromid und nachfolgender Zersetzung des intermediär gebildeten Grignardumsetzungsproduktes und Hydrolyse der 3-Enamingruppe mit verdünntem Alkali und Hydrierung der dreifach ungesättigten Bindung 17 a- (l' - Propenyl) -retro-testosteron.

Gemäss einem zweiten Alkenylierungsverfahren wird ein 17-Keto-retro-steroid mit einer Alkalimetallalkinylverbindung mit 2-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt, nachfolgend das intermediär gebildete Additionsprodukt beispielsweise mit wässerigem verdünntem Ammoniumchlorid zersetzt und schliesslich die Dreifachbindung zu einer Doppelbindung hydriert. In der genannten Alkalimetallalkinilverbindung ist das Alkalimetallatom, beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium, vorzugsweise an eines der dreifach ungesättigt gebundenen Kohlenstoffatome gebunden.

Ist das Alkalimetallatom Lithium, kann dieses indessen auch an eines der andern Kohlenstoffatome gebunden sein. Im Falle die Alkalimetallalkinylverbindung ein Acetylid ist, wird das Reaktionsprodukt nach Zersetzung des intermediär gebildeten Additionsproduktes mit einem Alkalimetall umgesetzt, um das freie Wasserstoffatom der Acetylengruppe zu substituieren, wonach diese Verbindung zusätzlich alkyliert wird, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, enthaltend 1 - 4 Kohlenstoffatome, und nach-
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Verwendung von flüssigem NH als Reaktionsmedium, wenn gewünscht in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Wenn das Retro-Steroid eine 3-Ketogruppe enthält, ist es vorteilhaft, dem Reaktionsmedium vor Zugabe des Retro-Steroids Aceton zuzusetzen.

An Stelle von flüssigem NH kann ein sek. oder tert. aliphatischer Alkohol, wie Propanol-2, tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol als Reaktionsmedium, wenn gewünscht in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol oder Mischungen hievon verwendet werden.

Auch hier kann die im Ausgangsmaterial gegebenenfalls vorhandene 3-Ketogruppe geschützt sein.

Die Alkenylierung mit einer Alkalimetall-hältigen Verbindung kann auch durchgeführt werden, indem eine Lithiumalkenylverbindung mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Metallatom an eines der gesättigt gebundenen Kohlenstoffatome gebunden sein kann und vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom in Allylstellung zur Doppelbindung, verwendet wird. Als Lösungsmittel für diese Reaktion können Petrol- äther, Pentan oder Diäthyläther verwendet werden. In den meisten Fällen ist ein Schutz der gegebenenfalls vorhandenen 3-Ketogruppe erforderlich.

Nach diesem Verfahren kann Retro-androsta-4, 6-dien-3, 17-dion mit Kalium-but-1-inylid zur Herstellung von 6-Dehydro-17a- (but-l'-inyl)-retro-testosteron umgesetzt werden, welches nach Hydrierung 6-Dehydro-17 a- (but-1'-enyl) -retro-testosteron ergibt.
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führt werden, wie beispielsweise durch Umsetzen eines 17ss-Hydroxy-retro-steroids mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Pyridin, oder durch Umsetzen des primären Additionsproduktes eines vorerwähnten 17-Keto-retro-steroids und einer Grignard-alkenyl-, Grignard-alkinyl-, Alkalimetallalkinyl- oder Alkalimetallalkenylverbindung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, wobei letzteres vorzugsweise das Säurechlorid oder Säurebromid ist.

Die Säureanhydride oder Säurehalogenide können aus einer sehr grossen Gruppe organischer Säureanhydride oder Säurehalogenide ausgewählt werden. Beispielsweise die Säureanhydride von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Bernsteinsäure und Glutarsäure, aromatische Säuren, wie Benzoesäure, gemischte aliphatische aromatische Säuren - gesättigt wie unge- sättigt - wie Phenylpropionsäure, Zimtsäure, oder gemischte aliphatische alicyclische Säuren, wie Cyclopentylcarbonsäure oder Cyclohexylpropionsäure.

Die Veresterung der 17ss-Hydroxylgruppe kann ausgeführt werden, indem ein Alkylhalogenid oder ein gemischt aliphatisch aromatisches Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, Bromid oder Jodid mit einem 17ss-Hydroxy-retro-steroid, in welchem das Wasserstoffatom der 17ss-Hydroxygruppe durch ein Alkaliatom, vorzugsweise Lithium, ersetzt ist, umgesetzt wird. Das Alkylhalogenid hat vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatome und kann gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele dieser Alkylhalogenide und gemischter aliphatisch aromatischer Halogenide sind Methyljodid, Äthylbromid, Isopentylchlorid, Allylbromid und Benzylchlorid.

Nach der Methode 1 der Veresterungsreaktion kann 3, 17ss-Diacetoxy-17-allyl-retro-androsta- - 3, 5-dien aus 17a-Allylretro-testosteron hergestellt werden.

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:3-Äthylenoläther von 17a-Allyl-retro-testosteron.

Zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel n können folgende Verfahren angewendet wer- den :
Eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 6 kann wie folgt eingeführt werden :
1. Durch direkte Dehydrierung eines 3-Keto-A4-oder eines 3- Keto- A4-6-chlor- oder eines 3-Ke-
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beispielsweise Benzochinon.

4. Durch Oppenaueroxydation eines 3-Hydroxy-A5$ 7-retro-steroids und nachfolgende Säureisomerisation der 7-Dehydrobindung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, beispielsweise durch in einem niedrigen aliphatischen Alkohol gelöstes Chlorwasserstoffsäuregas.

So ergibt gemäss der vorstehend angeführten Methode 1 6-Chlor-17a- (l'-methallyl)-retro-testo-
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(1'-methallyl) -retro-testosteron.- retro-androsta-5, 7-dien-17-acetat das 6-Dehydro-17-(prop-1'-enyl)-retro-testosteron-17-acetat.

Die Einführung eines 6-Chlor-oder 6-Fluoratoms zur Herstellung der 6-Halo-retro-steroide kann wie folgt ausgeführt werden :
1. Durch direkte Chlorierung eines 3-Keto-A4 -retro-steroids beispielsweise durch Reaktion mit einem N-Chlorimid, wie N-Chlorsuccinimid.

2. Durch Fluorieren oder Chlorieren eines #3,5-d-Enoläthers oder eines #,35-3-Enolesters eines Retro-Steroids, beispielsweise durch Perchlorylfluorid, ein N-Chlorimid oder Chlor.
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-6-halo-7-hydroxy-retro-steroid.- 3, 5-dien-17-ol eine Mischung von 6&alpha;-Fluor- und 6ss-Fluor-17&alpha;-(but-2'-entyl)-retro-testosteron.

Das 3-Keto-#4-System kann zur Herstellung von Retro-Steroiden wie folgt in ein Retro-Steroid eingeführt werden :
1. Durch Säure- und/oder Alkalihydrolyse eines A3, 5 -3-Enolesters oder eines A-Enoläthers eines Retro-Steroids.

2. Durch Reduktion eines 3-Keto-A4,-retro-steroids entweder durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, in flüssigem NH3 und erforderlichenfalls nachfolgende saure oder alkalische Isomerisation des intermediär gebildeten 3-Ke- to-A 5 -retro-steroids.

3. Durch Oxydation eines 3-Hydroxy-#5- oder 3-Hydroxy-#4-retro-steroids beispielsweise nach der Oppenauer-Methode oder durch Einwirkung von Mangandioxyd oder durch Einwirkung von 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon ; wird in manchen Fällen ein 3-Keto-A5-retro-steroid entweder zugleich oder ausschliesslich hergestellt, kann diese Verbindung in das gewünschte 3- Keto- A4-retro-steroid durch saure oder alkalische Isomerisation umgewandelt werden.

4. Durch Halogenieren eines 3-Keto-Ring A gesättigten-retro-steroids am Kohlenstoffatom 4 beispielsweise mit einem N-Halogenimid oder Brom und nachfolgende Dehydrohalogenierung beispiels-
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(2'-methallyl)-retro-androst-5-en-17-acetatVeräthern eines 3-Keto-A4 -retro-steroids wie folgt eingeführt werden :
1.

Durch Umsetzen eines 3-Keto-A4 -retro-steroids mit einem gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder gemischt aliphatisch aromatischen oder einem gesättigten oder ungesättigten alicyclisehen oder einem gesättigten oder ungesättigten gemischt aliphatisch alicyclischen Alkohol oder einem

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sättigte gemischt aliphatisch alicyclische Gruppe oder eine Phenylgruppe ist, in Gegenwart eines Ka- talysators, wie p-Toluolsulfonsäure.

Das AB, 5-3-Enolester-System kann in ein Retro-Steroid dadurch eingeführt werden, dass ein 3-Ke- to-A-retro-steroid wie folgt verestert wird :
1. Durch Umsetzung eines 3-Keto-A*-retro-steroids mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridin.

2. Durch Umsetzung eines 3-Keto-A-retro-steroids mit einem Carbonsäureester von Iso-prop- - l-en -1-01, wie Isopropenylacetat, in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure.

Der Ausdruck "Carbonsäure" bedeutet die Carboxylgruppe der nachstehenden Säuren : a) Gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder nicht verzweigte, cyclische oder nicht cyclische aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen, worin der aliphatische Teil des Moleküls durch ein oder mehrere Halogenatome, Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann.

b) Phenylalkylmono- oder -dicarbonsäuren, von welchen der Phenylteil des Moleküls substituiert sein kann mit Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Sulfonsäuregruppen, Alkoxygruppen, deren Alkylgruppe verzweigt oder nicht verzweigt ist und 1 - 10 Kohlenstoffatome enthält, und Säuren, deren Alkylteil der Phenylalkylmono-oder-dicarbonsäure 0-6 Kohlenstoffatome enthält und verzweigt oder nicht verzweigt, gesättigt oder nicht gesättigt ist.

Von diesen Säuren seien die nachfolgenden speziellen Beispiele angeführt : Ameisensäure, Essigsäure, Acroleinsäure, Isobuttersäure, Palmitinsäure, Cyclohexanmonocarbonsäure, Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, p-Äthylbenzoesäure, Benzolsulfonsäure, m-Äthoxybenzoesäure, Phenylessigsäure und Zimtsäure.

Die Enamine können hergestellt werden, indem 3-Keto-retro-steroide mit einem sek. Amin, wie Pyrrolidin oder Piperidin, umgesetzt werden. 3-Ketale können hergestellt werden, indem 3-Keto-retro- - steroide mit einem aliphatischen Diol, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol umgesetzt werden.

Beispiel l : a) Zu einer siedenden Lösung von 3 g Retro-androst-4-en-3, 17-dion in 30 ml trok- kenem Methanol werden 1, 6 ml frisch destilliertes Pyrrolidin zugesetzt, wonach das Sieden während 10 min fortgesetzt wird. Während des Verfahrens wird ein langsamer Strom von Stickstoff über die Lösung geleitet.

Das 3- (l'-Pyrrolidin)-retro-androsta-3, 5-dien-17-on wurde, gleichfalls in einer Stickstoffatmosphäre, während 1 h bei Raumtemperatur und schliesslich während 16 h bei -250C kristallisieren gelassen. Danach wurde abgesaugt und mit Methanol von -250C gewaschen und in einem Hochvakuum
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Die Substanz konnte bei -250C in einer Stickstoffatmosphäre und bei Lichtausschluss über verhältnismässig lange Zeit ohne Zersetzung gelagert werden. Sie wurde ohne weitere Reinigung zur Herstellung von 17a-Alkenyl-retro-steroiden mittels Grignardreaktionen verwendet. b) Eine Mischung von 1 g Magnesium und 10 ml Diäthyläther wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf 00C abgekühlt.

Der als Lösungsmittel für die Reaktion verwendete Äther wurde getrocknet und gereinigt, indem er mit Natrium und Benzophenon gemäss dem von Kharasch und Reinmuth"Grignard Reactions of Nonmetallic Substances", S. 25, beschriebenen Verfahren zum Sieden erhitzt wurde. Hierauf wurde unter Rühren eine Lösung von 3,7 g frisch destilliertem 2-Methallylchlorid in 10 ml Äther im Verlauf von 10 min in die Mischung eingetropft. Der Tropftrichter wurde mit 5 ml Äther nachgewaschen.

Nach 2-stündigem Rühren bei 00C wurden zur Reaktionsmischung eine Suspension von 3,3 g gepulvertem 3- (l'-Pyrrolidin)-retro-androsta-3, 5-dien-17-on in 100 ml Äther allmählich zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 1 h und bei Siedetemperatur für 5 h fortgesetzt.

Hierauf wurde die Reaktionsmischung ohne Rühren unter Stickstoff über Nacht stehen gelassen, wonach 50 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung zugesetzt wurden. l-stündiges Rühren und Abdestillieren des Äthers im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher mit 100 ml einer 2n-Kaliumhydro-

xydlösung gewaschen wurde. Hierauf wurde der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und zu dieser Lösung 20 ml einer 2n-Kaliumhydroxydl0sung zugesetzt, wonach die Mischung während 45 min bei 500C gerührt wurde. Hienach wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von 40 ml Eisessig neutralisiert und danach das Methanol im Vakuum abdestilliert. Dem Rückstand wurde 11 Wasser zugesetzt und die organischen Stoffe in einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther aufgenommen.

Die vereinigten organischen Schichten wurden (zweimal) mit Wasser, (dreimal) mit 2n-Kaliumhydroxyd und schliesslich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und danach die Lösungsmittel durch Destillation (abschliessend im Vakuum) entfernt.

Der Rückstand (3,01 g) wurde aus Methanol bei -250C umkristallisiert, welche Massnahme 2,52 g von 17ct- (2'-Methallyl)-retro-testosteron mit einem Schmelzbereich von 85-91-93 C lieferte. Wiederholtes Umkristallisieren ergab 1, 66 g mit unverändertem Schmelzbereich. Die Entwicklung von Gas während des Schmelzens zeigte, dass Kristallösungsmittel in der Substanz vorhanden war. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass das erste Kristallisat bereits eine weitgehend reine Substanz war.

Eine geringe Menge wurde im Hochvakuum bei 550C in Gegenwart von Phosphorpentoxyd während mehrerer Stunden erhitzt und aus Äther umkristallisiert.

1%
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- 1080C.Berechnet für C23H34O2 (342,52): C 80,65: H 10, 00 gefunden : C 80, 80, 80, 45 ; H 10, 10. 9, 83.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte unter anderem Banden bei 3490,3068, 1671,1616, 1418, 1074,1002, 884 und 863 cm -1 (aufgenommen in KBr-Tabletten).

Beispiel 2 : Nach dem in den Beispielen la und 1b beschriebenen Verfahren wurde Retro-androst-4-en-3,17-dion mit Allylmagnesiumchlorid zur Herstellung von 17ct-Allyl-retro-testosteron umgesetzt. Die Verbindung zeigte die nachfolgenden physikalischen Eigenschaften : Schmelzpunkt 74 (s)- -76-780C. e (X max = 242, 5 mil) = 16400.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte unter anderem Banden bei 3636,3415, 3070,1669, 1658, 1617,1418, 1231,1018, 1000,920, 907,897 und 860 cm-
Die Verbindung besass eine Neigung, Kristallösungsmittel, wie Wasser und Methanol, festzuhalten.

Beispiel 3 : Gemäss dem in Beispiel la beschriebenen Verfahren wurde Retro-androsta-4,6-dien- -3,17-dion in 3, 7-Di- (l'-pyrrolidin)-retro-androsta-3, 5-dien-17-on umgewandelt, welche Verbindung gemäss dem in Beispiel lb beschriebenen Verfahren mit 2-Methallylmagnesiumchlorid alkenyliert wurde und 6-Dehydro-17&alpha;-(2'-methallyl)-retro-testosteron ergab. #(&gamma; 286 m ) = 23200.

Claims

Das Infrarotabsorptionsspektrum der Verbindung zeigte unter anderem Banden bei 3420,3054, 1657, 1624, 1582,1416, 1004 und 879 cm- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der allgemeinen Formel EMI8.2 EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> forin Rsstoff-, Fluor- oder Chloratom in a-, ss-oder Planarstellung ist und R17 eine gegebenenfalls mit Resten mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen verätherte oder veresterte ss-Hydroxylgruppe ist und R'17 eine in a-Stel- lung gebundene Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen (wobei die Doppelbindung der Alkenylgruppe vorzugsweise in 2'-Stellung steht, wie z.

B. bei einer Allyl- oder 2'-Methallylgruppe) ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Keto-retro-steroide der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R3 und R6 die obige Bedeutung haben, zu den entsprechenden 17B-Hydroxy-17Ct-alkenyl (bzw.

- alkinyl)-retro-steroiden am Kohlenstoffatom 17 in an sich bekannter Wise alkenyliert oder alkinyliert, eine gegebenenfalls erhaltene 17-Alkinylverbindung, die gegebenenfalls zur Verlängerung der 17-A1kinylkette alkyliert wird, anschliessend in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und gewünschtenfalls eine Veresterung mit einer organischen Carbonsäure, einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen oder eine Verätherung mit einem organischen Alkohol mit 1-10 Kohlenstoffatomen der so gebildeten 17ss-Hydroxygruppe folgt sowie gegebenenfalls eine saure oder alkalische Hydrolyse der obzitierten Schutzgruppe zur 3-Ketogruppe.