DE1768898A1

DE1768898A1 - Neue 18-Methyl-9 ss,10alpha-steroide der Androstanreihe,Verfahren zur Herstellung derselben,pharmazeutische Praeparate,welche die genannten Verbindungen als aktive Bestandteile besitzen und Verfahren zur Herstellung der genannten Praeparate

Info

Publication number: DE1768898A1
Application number: DE19681768898
Authority: DE
Inventors: Moorselaar Rudolf Van
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1967-07-11
Filing date: 1968-07-11
Publication date: 1972-02-03
Also published as: NL6809799A; IL30328A0; CH557341A; CH561233A5; CH565816A5; AT301050B; FR1592552A; AT301047B; AT301049B; SE352628B; CH562843A5; AT297945B; FR8089M; CH561231A5; AT301048B; GB1228801A; CH557340A; CH562842A5; US3700703A; BE717952A

Description

N.V. Philips'Gloeilarapenfabrieken, Eindhoven/Niederlande

Neue 18-Methyl-9ß,1Oa-steroide der Androstanreihe, Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Präparate, welche die genannten Verbindungen als aktive Bestandteile besitzen und Verfahren zur Herstellung der genannten Präparate

Die Erfindung bezieht sich auf 9ß,10a-Steroide der Formel I, in der FL ein 3-Keto-,

3-Keto-4~dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4-trisdehydro-,

, 3-0R-4-dehydro-,
3-0R-4,6-bisdehydro-, 3-OR'-3,5-bisdehydro- oder ein 3-0R'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

109886/174

ORIGINAL INSPECTED - 2 -

OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

Rp ein V/asserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe,

R» ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr interessante endokrinologische Wirkung auf, wie beispielsweise eine orale progestative Wirkung, eine anabolische Wirkung mit einem günstigen Verhältnis zwischen der anabolen und androgenen Wirkung, eine anti-östrogene Wirkung, eine anti-androgene Wirkung und zugleich einen Einfluß auf die Sekretion der gonadotropen Hormone. Die Verbindungen dazu sind sehr nützlich bei der Behandlung von gynäkologischen Störungen und Virilisationsproblemen bei Frauen und können ebenfalls als Kontrazeptiva verwendet werden.

Insbesondere wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen im folgenden genannten Formeln günstige und brauchbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen:

A. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der

- 3 -109886/1741

ORlGfNAL INSPECTED

R₁ ein 3-Keto-4-dehydrosystem,

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem, 3-Keto-1,4,6-trisdehydrosystem, 3-Acetoxy-2,4,6-trisdehydrosystem, 3-H₂-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

Rp ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthylgruppe und

Rc eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt.

B. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydrosystera oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

Rr ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Chloräthinylgruppe und

R^ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

C. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydrosystem,

3-Keto-1,4-bisdehydrosystem oder ein 3-0R-4-dehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und

1 09886/1741 _λ_

Rc eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die nachfolgende Liste von erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich als sehr interessant erwiesen haben:

17ß-Hydroxy-18-raethyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on, 17ß-Hydroxy-18-methyl-9ß,IOa-androsta-4,6-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-18-methyl-9ß10ot-androst-4-en-3-on-17-acetat,

6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,i0a-androsta-4,6-dien-3-on-17-acetat,

6-Chlor-i7ß-Hydroxy-18-methyl-9ß,T0a-androsta-1,4,6-trien-

6,6-Äthylen-17ß-hydroxy-i8-methyl-9ß,i0a-androst-4-en-3-on-17-acetat,

6,6-Äthylen-17a-äthyl-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,I0a-androst- _ _.4-en-3-on-17-acetat,

6a-Methyl-17 ß-hydroxy-18-raethyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on,

6-Chlor-17a-äthinyl-17-hydroxy-i8-methyl-9ß,10a-androsta- -1,4,6-trien-3-on-17-acetat,

6-Chlor-i7a-äthinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ßi0a-androsta-4,6-dien-3-on-17-acetat·,

6-Chlor-3,17ß-dihydroxy-18-methyl-9β,1Oa-androsta-2,4,6-trien- -3t17-diacetat,

109886/17A1

6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,i0a-androsta-2,4,6-trien,

-17-acetat,

6-Fluor-17 ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androsta-1,4,6-trien- -3-on-17-acetat,

6-Fluor-3,17ß-dihydroxy-18~methyl-9ß,1Oa-androsta-2,4,6-trien- -3,17-diacetat,

6a-Methyl-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a~androst-4-en-3-on-17- -acetat,

3,17ß-Dihydroxy-18-methyl-9ß10a-androsta~3,5-dien-3,17-diacetat,

-3-οη, ■ .

17a-Methyl--17-hydroxy-18-methyl-9ß, 10a-ändrost-4-3n-3-on, 17a-Methyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß, ·1 Oa-androsta-4,6-dien-3-on,

6-Chlor-17a-äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6- -dien-3-on,

6-Chlor-17a-äthyl-17-hydroxy-18-raethyl-9ß,10a-androsta-1,4,6- -trien-3-on,

17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß»iOa-androsta-1,4,6-trien- -3-on,

17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,iOa-androst-4-en-3-on,

- 6 -109886/ 174 I

17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6-dien- ~3-οη,

6-Fluor-17a-äthyl-17~hydroxy-18-methyl-9ß,IOa-androsta-4,6- -dien-3-on,

6-Fluor-17a-äthyl-17-hydroxy-i8-methyl-9ß,I0a-androsta-1,4,6 -trien-3-on,

6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,ί Oa-

17a-Äthinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,iOa-androst-4-en-3-on, 17a-Äthinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,IOa-androsta-4,6-dien-3-on, 17a-Allyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,i0a-androst-4-en-3-on,

17a-Allyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4,6-dien-3~on,

i~7a-(2 '-methallyl) -IT-hydropcy-ie-methyl^ßtiOa-androst-A-en- -3:-on, .

17a-(2'-methallyl)-17-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androsta-4,6- -dien-3-on,

10.98 86/1 74 1

6-Fluor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10oc-androst-4-en~3-on-17- -acetat,

17a-Vinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß, 10a-androst-4--en-3-on, 17a-Vinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6-dien-3-on,

3-Äthoxy-6-chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-3,5- -dien-17-acetat,

17a-Chloräthinyl~17-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en- -3-on,

17aChloräthinyl-17-hydroxy-18-methyl-9 ß,10a-andro sta-4,6- -dien-3-on,

3,17 ß-Dihydroxy-18-methyl-9 ß, 10oc-andr ο s ta-2,4,6-tr ien-3,17- -diacetat, ' .

17ß-Hydroxy-17a-äthyl-18-methyl-5a,9ß,1Oa-androßtan-3-on.

Die Erfindung bezieht sich weiter auf Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der

R. ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-OR-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-OR'-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt

- 8 -109886/1741

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

Rp ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt.

Diese Verbindungen sind sehr interessant und bilden wertvolle intermediäre Produkte bei der Herstellung von Verbindungen der obengenannten Formel I, wobei diese letztgenannten Verbindungen die obengenannten nützlichen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Von diesen intermediär gebildeten Verbindungen sind die folgenden interessant:

18-Methyl-9ß,1Οσ-androst-4-en-3,17-dion, 18-Methyl-9ß,i0a-androsta-4,6-dien-3,17-dion,

6-Chlor-18-methyl-9ß,10a-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Die neuen erfindungsgemäßen Steroide werden als 9ß_f10a-Steroide bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereokonfiguration von der von normalen Steroiden abweicht und in welcher Hinsicht (9ß,iOa im Gegensatz zu der 9α,10 β -Konfiguration normaler Steroide).

Die stereochemische Konfiguration an den Kohlenstoffatomen ⁸» 9, 10, 13 und 14 der erfindungsgemäßen Verbindungen ist

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dieselbe wie in Dihydroisolumisteron. Castells es. haben gezeigt, daß Dihydroisolumisteron die Konfiguration 8ß, 93, 10a, 13ß und i4a hat (Proc. of the Chemical Society, 1958, Seite 7).

In der Strukturformel VI wird die ß-Stelle an den Kohlenstoffatomen 8, 9 und 13 durch eine gezogene Linie angegeben, während die α-Stelle an den Kohlenstoffatomen 10 und 14 durch eine gestrichelte Linie angegeben ist. Es sei bemerkt, daß die Konfiguration der Wasserstoffatome oder der Substituenten an den anderen Kohlenstoffatomen entweder α, ß oder planar sein kann. Ob sich ein Wasserstoffatom oder ein Substituent an diesen anderen' Kohlenstoffatomen befindet, wird nur durch den chemischen Namen und nicht durch die chemischen Formeln angegeben, es sei denn, daß dies ausdrücklich angedeutet wird, wie beispielsweise im Falle einer gestrichelten Linie, die immer die α-Stelle angibt.

Wenn in dieser Patentanmeldung der Ausdruck "niedrigeres Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl" verwendet wird, enthält eine derartige Gruppe 1-6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Äthyl, Hexyl, Vinyl, Äthinyl, 2-Methallyl, Allyl.

Wenn in dieser Anmeldung der Ausdruck "Acyloxygruppe" verwendet wird, enthält die genannte Gruppe 1-20 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise die Acyloxygruppe einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono-, Di- oder Trikarbonsäure, einer gemischt aliphatisch-aromatischen Karbonsäure, einer gesättigten oder ungesättigten alicyclischen gemischt aliphatisch-alicyclischen Monokarbonsäure oder eine aromatischen Karbonsäure. Beispiele dieser Gruppen sind: Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy-, die Acyloxygruppe von ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, önanthsäure, Kapronsäure, Pivalinsäure,

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Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, p-Hexyloxypheny!propionsäure, Hexahydrobenzoesäure, Phenylessigsäure, ß-Zyklopentylpropionsäure und ß-Zyklohexylpropionsäure.

Im Zusammenhang damit sei bemerkt, daß die Acyloxygruppe vorzugsweise aus den bekannten Acyloxygruppen gewählt wird, damit eine längere Wirkung erhalten wird. Beispiele dieser Gruppen sind: 17-Propionat, 17-Dekanoat, 17-önanthat, 17-önanthoylacetat, 17-Zyklohexylpropionat, 17-Phenylpropionat, 17-Phenyloxyphenylpropionat und 17-Hemisuccinat.

Wenn der Ausdruck "Alkoxy" verwendet wird, ist die genannte Gruppe vorzugsweise die Alkoxygruppe einer aliphatischen, gemischt aliphatisch-aromatischen oder gemischt aliphatischalicyclischen Gruppe. Als solche können genannt werden: Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy, Zyklohexyloxy, Benzyloxy. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus 9ß,1Oa-Steroiden durch an sich bekannte Techniken gemäß einem Verfahren mit den nachfolgenden Prozessen herstellen:

a) Eine Anzahl Reaktionen zur Erhaltung einer gewünschten Gruppierung am Kohlenstoffatom 17» ausgehend von Verbindungen mit einer Acylgruppe am Kohlenstoffatom 17.

b) Einführung von Substituenten in den Steroidkern.

Es sei bemerkt, daß diese Aufspaltung in Prozesse, welche durch a) und b) angegeben sind, nicht bedeutet, daß bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die unter a) genannten Prozesse immer den unter b) genannten Prozessen immer vorangehen müssen. Der Seitenkettenabbau und die Einführung von Substituenten kann völlig oder teilweise in einer der obenstehenden entgegengesetzten Reihenfolge erfolgen.

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Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahren hergestellt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß

a) eine Verbindung der Formel VII, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatora, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

zur Erhaltung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung einer Reduktionsreaktion unterworfen wird.

b) Eine Verbindung der Formel VIII, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydro-,-

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-0R-4-dehydrο-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-OR'-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

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ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

einer Alkylierungsreaktion am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird, zur Erhaltung einer Verbindung der Formel IX, in der R., Rp und R, die obenstehende Bedeutung haben und R^ eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe darstellt.

■c) Eine Verbindung der Formel X, in der

R₁ ein 3-Keto-,

3-Keto-4-dehydrο-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-tri sdehydro-,

3-0R-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-OR'-3f5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR' eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe und

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Ri ein Wasser stoff atom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe darstellt,

einer Veresterungs- oder Verätherungsreaktion am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird.

d) Eine Verbindung der Formel XI, in der

R. ein 3-Keto-4-dehydrosystem oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

R-x ein Wasserstoff atom, eine 6,7-Methylengruppe,

R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

R,- eine Hydroxy-,' Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

einer 1,2-Dehydrierung unterworfen wird, damit eine Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 eingeführt wird.

e) Eine Verbindung der Formel XII, in der

R. eine 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro- oder ein 3-0R-3,5-bisdehydrο sys tem dars teilt,

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in dem . OR eine Alkoxygruppe ist,

Rp ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine; niedrigere Alkylgruppe,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylgruppe,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

einer 6,7-Dehydrierung unterworfen wird, damit eine Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 6 und 7 eingeführt wird.

f) Eine Verbindung der Formel XIII, in der

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellt,

Rr ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rj- eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

einer Verätherungs- oder Veresterungsreaktion am 3-Keto-Sauerstoffatom unterworfen wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIV, in der R^ und R- die obengenannte Bedeutung haben und OR eine Acyloxygruppe ist, wobei R₉ ein Wasserstoff-

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atom oder eine Alkylgruppe oder OR eine Alkoxygruppe darstellt, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatora oder eine Alkylgruppe ist.

g) Eine Verbindung der Formel XV, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydrosystem,

3-Alkoxy-3,5-bisdehydrosystem oder ein 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrosystem darstellt,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe, wobei das Kohlenstoffatom an der Stelle 6 raindestens ein Wasserstoffatom enthält,

R. ein Wasserstoffatorn, eine niedrigere Alkyl—, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rj- eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

einer Halogenierungsreaktion unterworfen wird, damit am Kohlenstoffatom 6 Halogen eingeführt wird_:

h) Eine Verbindung der Formel XVI, in der

ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt,

ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

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zur Herstellung des entsprechenden 6ß,7ß-Methylen-9ß,10asteroids einer Methylenierungsreaktion unterworfen wird.

i) Eine Verbindung der Formel XVII, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydrosystem oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, eine Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

R₁- eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe und

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,

zur Herstellung der entsprechenden 6-Methyl-steroidverbindung katalytisch hydriert wird.

k) Eine Verbindung der Formel XVIII, in der

R. ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-1,4-bisdehydrosystem darstellt,

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

zur Erhaltung der entsprechenden 6,6-Äthylen-steroidverbindung mit einem Methylenierungsmittel zum Reagieren gebracht wird.

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- 17 -

1) Eine Verbindung der Formel XIX, in der

R₁ ein 3-Keto-,

3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-OR-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-0R'-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR·'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

R-, ein Wasserstoff atom, oder eine 6,7-Methylengruppe, R. eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe und

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

katalytisch hydriert wird am Kohlenstoffatom 17, zur Erhaltung einer Verbindung der Formel XX, in der R₁, R₂, R, und R₅ die obengenannte Bedeutung haben und R^ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist.

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m) Eine Verbindung der Formel XXI, in der

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellt,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt und

OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

einer Reaktion unterworfen wird um die Gruppe ROH abzu-. spalten, wobei eine Verbindung der Formel XXII, in der R₂, R,, Rr und Rc die obengenannte Bedeutung haben, erhalten wird.

n) Eine Verbindung der Formel XXIII, in der

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt,

R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

einer Veresterungsreaktion am 3-Keto-Sauerstoffatom unterworfen wird zur Erhaltung der Verbindung der Formel XXIV, in der R^ und Rc die obengenannte Bedeutung haben und OR eine Acyloxygruppe ist.

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Die intermediär gebildeten Produkte der obengenannten Formel V können gemäß an sich bekannter Verfahren für die Herstellung analoger Verbindungen erhalten werden.

Auf diese Weise können die intermediär gebildeten Produkte nach der Erfindung beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XXV, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Älkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

einer Oxydationsreaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel XXVI, in der R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung haben, erhalten wird.

Eine detaillierte Beschreibung der obenstehenden Verfahren wird zusammen mit einer Beschreibung der Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsprodukte dieser Verfahren im nachfolgenden gegeben, wobei sich die Buchstaben a - η auf die entsprechenden obengenannten Abschnitte beziehen.

Die Reduktionsreaktion kann beispielsweise mit einem Komplex Metall-Hydrid, wie LiAlH^ oder NaBH^,oder mit einem Komplex Metall-Hydrid, von dem 1-3 Wasserstoffatome durch Alkoxy-

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gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther und Alkohol und bei einer Reaktionstemperatur, die vom Anfang von -1O°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels am Ende des Prozesses steigt.

Um zu vermeiden, daß sich die im Ausgangsmaterial vorhandene 3-Ketogruppe während des Reduktionsprozesses in eine 3-Hydroxygruppe umwandelt, kann die 3-Ketogruppe geschützt werden. Dies kann beispielsweise durch selektive Ketalisierung dieser Gruppe mit Äthylenglykol mit nachfolgender Hydrolyse der 3-Ketalgruppe, nachdem die Hauptreaktion stattgefunden hat oder durch eine Reaktion der 3-Ketogruppe mit Pyrrolidin mit nachfolgender Hydrolyse des erhaltenen 3-Enamins nach dem Reduktionsprozeß erfolgen.

Wenn die 3-Ketogruppe nicht geschützt wird," wird sowohl eine Reduktion dieser Gruppe zu einer Hydroxygruppe sowie die Reduktion des 17-Keto-Sauerstoffatoms zu einer 17-Hydroxygruppe in bestimmten Fällen erfolgen. Die dadurch erhaltene 3»17-Diolsteroidverbindung wird einer selektiven Oxydationsreaktion unterworfen, damit die 3-Olgruppe in ein 3-Keto-Sauerstoffatom umgewandelt wird. Dies kann beispielsweise durch eine Reaktion mit a^-Dichlor-i^e-dicyanbenzochinon (DDQ) erfolgen. Dazu wird das 3,17-Diolsteroid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Äther, und vorzugsweise in Benzol oder Dioxan gelöst und mit einer Lösung von DDQ in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, bei einer Reaktionstemperatur, die zwischen 15 - 40°C variieren kann, zum Reagieren gebracht.

Die Alkylierung kann mit verschiedenen an sich bekannten Alkylierungsmitteln durchgeführt werden. Auf diese Weise kann

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die Alkylierung mit einem Grignard-Reaktionsmittel der Formel R - Mg-X, in der R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und X ein Halogenatom darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel MeR, in der Me ein Alkalimetall, wie Li, und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe darstellt, durchgeführt werden.

Die Alkylierungsreaktion erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther, oder Gemische von Äthern mit flüssigem Ammoniak bei einer Reaktionstemperatur, variierend von ca. -35° C bis Zimmertemperatur. Die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel ergibt einen intermediären Metallkomplex der allgemeinen Formel XXVII, in der

R. ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-^bisdehydro-,

3-Ke to-1,4-bi sdehydrο-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-0R-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-0R'-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

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Y ein Alkalimetallatom oder die Gruppe -MgX darstellt,

in der X ein Halogenatom ist, welcher Komplex in einem wäßrigen Medium zersetzt wird zur Erhaltung einer Verbindung der Formel XXVIII, in der R^, R₂, R* und R^ die obengenannte Bedeutung haben.

Es sei bemerkt, daß, wenn das Ausgangsprodukt der unter b) genannten Reaktion eine 3-Ketogruppe enthält, diese Gruppe in bestimmten Fällen vorzugsweise während der Alkylierungsreaktion geschützt wird zur Vermeidung davon, daß die 3-Ketogruppe vom Alkylierungsmittel angegriffen wird. Der Schutz der 3-Ketogruppe kann beispielsweise durch eine Reaktion mit Athylenglykol oder mit Pyrrolidin erfolgen, wodurch die entsprechende 3-Ketal- oder 3-Enaminverbindung erhalten wird. Nach der Alkylierungsreaktion wird die 3-Ketal- oder 3-Enamingruppe durch Hydrolyse zu der 3-Ketogrüppe zurückgebracht.

Die Veresterung läßt sich beispielsweise durch die Reaktion der 17-Hydroxysteroide mit Säuren, sauren Anhydriden oder sauren Chloriden in Gegenwart beispielsweise eines Katalysators (wie p-Toluonsulfοsäure und Pyridin-HCL) oder Säurebindemittel (wie organische Basen, beispielsweise Collidin) erfolgen.

Die Verätherungsreaktion kann gemäß mehreren bekannten Verfahren durchgeführt werden und läßt sich wie folgt erläutern:

1. Eine Reaktion mit einem Alkohol in Gegenwart eines Kataly-

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sators, wie einer organischen Säure oder p-Toluonsulfosäure.

2. Eine Reaktion mit Diazomethan in Gegenwart einer katalytischen Menge Fluorborsäure.

3. Eine Reaktion mit einem Reaktionsester eines aliphatischen Alkohols und einer anorganischen Säure (beispielsweise Diäthylsulfat) in Gegenwart eines Säurebindemittels (beispielsweise anorganische oder organischer Basen, wie NaOH, Pyridin, Ag^O).

4. Eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in Gegenwart von AgpO.

5. Eine Reaktion mit Alhenen, beispielsweise Isobuten in Gegenwart einer Lewis-Säure.

6. Eine Reaktion mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem schwach sauren, schwach alkalischen oder neutralen Medium.

Einführung einer Δ -Doppelbindung

a) durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, beispielsweise mit Corynebakterium Simplex,

A. Nobile, es., J.Ara.Chem.Soc., 77, 4184 (1955),

b) durch direkte 1-Dehydrierung

1) mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure, Niederländische Patentanmeldung 215.154 und 211.626,

2) mit Selendioxid,

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J.H.Fried, es., J.Am.Chem.Soc., 81,, 1235 (1959) A. Bowers, es., J.Am.Chem.Soc, 8I₁, 5991 (1959),

3) mit Chloranil, beispielsweise zur Umwandlung von 3_Keto-A⁴- in 3-Keto-A¹'^4>6-Steroide,

E.J. Agnello und G.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc, 82, 4293 (1960),

4) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,

D. Burn, es., Proc Chem. Soc, 1960, 14

5) Dehydrierung von 3-Keto-steroiden mit Belitetraacetat, R.L. Clarke, J.Am.Chem.Soc 77, 661 (1955),

R. JoIy, Bull.Soc. 366 (1958),

c) durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung von 2-Halo-3-keto· steroiden, beispielsweise mit einer organischen Base, wie Collidin, oder mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid,
C. Djerassi, J.Am.Chem.Soc 71., 1003 (1949).

Einführung einer Δ -Doppelbindung

a) durch direkte 6-Dehydrierung von 3-Keto-A -9ß,iOa-steroiden

1. mit substituierten Benzochinonen, wie Chloranil, (E.J. Agnello und G.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc 82,

(1960)) oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

(Bowers, J.Am.Soc 81_, 5991 (1959)), (H.J. Ringold und A. Turner, Chem. and Ind. 1962, 211)

- 25 -109886/1741

2. mit Mangandioxid,

(F. Sondheimer, es., J.Am.Chem.Soc. 75, 5932 (1053)),

4 7

b) durch saure Isomerisation von 3-Keto-A ' -steroiden in

einem wasserfreien und Alkanol enthaltenden Medium, beispielsweise mit Salzsäure in Isopropanol, das Methylendichlorid enthalten kann

(P. Westerhof und E.H. Reerink, Rec.Trav.Chim. 79, 771 (1960)),

c) durch Reaktion eines Δ^' -3-Enoläther-steroids mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon

Deutsches Patent 1' 044 977,

d) durch Dehydrierung·eines 3-Keto-4-dehydro-6-halo-7-hydroxy steroids (vorzugsweise der 6β-Chlorverbindung),beispielsweise mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff

(K. Brückner, Chem.Ber. ^, 1225 (1961)).

Die Ausgangsverbindungen dieser Reaktion können durch eine' Reaktion eines 3-Keto-A^' ' -dehydro-steroids mit einer Persäure, wie Monoperphthalsäure nach einem durch Bruckner, Chem. Ber. 94, 1225 (1961) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, welche Reaktion zur Bildung des entsprechenden 6,7-Epoxyds führt, wonach eine Reaktion der Verbindung folgt, wie diese mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff erhalten wird (Brückner, ibidem). Die entsprechenden 6-Chlor-7-Hydroxysteroide können ebenfalls durch eine Reaktion des 3-Keto-A^» ' -steroids mit Chromylchlorid erhalten werden.

e) Weiter können sie durch eine Reaktion von L·^* -3-Enoläther-6-halo-steroiden mit einem durch Halogen substituierten Ben-

- 26 109886/174 1

zochinon, wie 2,3-DiChIOr^, 6-dicyanbenzochinon, hergestellt werden.
Südafrikanische Patentschrift SA 62/3118.

f) Oxydation von 3-Enoläther-A^' -6-halo-steroiden mit tert. Butylchromat ergibt 3-Keto-A ' -6-halo-steroide,

K. Yasuda, Chem.Pharm.Bull. H, 1167 (1963),

g) durch Halogenierung einer Δ-^-^-Εηοlather-(oder -ester)-verbindung mit an der Stelle 6 einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe, wonach eine Dehydrohalogenierung folgt zur Erhaltung einer 3-Keto-4,6-bisdehydro-Verbindung, die an der Stelle 6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe enthält.

Einführung des 3-Enoläther- (oder 3-Enolester) -Δ*'^-systems durch

a) Enolverätherung eines 3-Keto-A (oder eines 3-Keto-A'³)-steroids mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise mit Benzylalkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfοsäure,

(S. Bernstein, es., J.Org.Chem. Ji8, 1166 (1953)) oder mit einem Orthoformatester in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise mit Äthylorthoformat und Chlorwasserstoff

(A. Serini, es. Ber. 71, 1766 (1938)) oder Äthylorthoformat mit p-Toluolsulfosäure (R. Cardi, es. _r J.Org.Chem. 27, 668 (1962)) und A.D. Cross, es., Steroids 6, 198 (1963) oder mit einem Dialkoxypropan, beispielsweise mit Dimethoxypropan in Methanol-Dimethylformamid, in Gegenwart eines

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Katalysators, wie p-Toluolsulfosäure (A.L. Nussbaum, es., J.Org.Chem. 26, 3925 (1961))

b) Eno!veresterung kann mittels beispielsweise Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfosäure oder Schwefelsäure oder mittels eines Säureanhydrids in Gegenwart von beispielsweise p-Toluolsulfosäure durchgeführt werden.

Einführung von 6-Halogen

a) durch Halogenierung am Kohlenstoffatom 6 mit N-Haio-Iraiden, wie Brombernsteinimid oder mit Halogenen> wie Brom,

(C. Djerassi, es., J.Am.Chem.Soc. 72, 4534 (195O)),

b) durch Halogenierung-eines kr' -3-Enoläthersteroids mit beispielsweise Halogenen, wie Chlor, Brom, (L.H. Knox, J.Am.Chem.Soc. 82, 1230·(i960)), oder mit N-Halo-Imiden, wie Brombernsteinimid (Lit.idem.) oder mit Perchlorylfluorid _# -

(S. Nakanishi, J.Am.Chem.Soc. 81., 5259 (1959)),

c; durch Halogenierung eines Δ^* -3-Enolestersteroids mit beispielsweise Halogenen, wie Chlor, (H.H. Inhoffen, CA. 5J5, 456 (1959)) oder mit N-Halo-Imiden

(C. Djerassi, J.Am.Chem.Soc. 21» 3827 (1955)) oder mit Perchlorylfluorid
(B.M. Bloom, Chem.a.Ind. 1959, 1317)

Einführung einer 6^-Methylengruppe

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Eine Steroidverbindung mit einer 6-Dehydrο-Doppelbindung kann beispielsweise durch eine Reaktion mit Dimethylsulfoxoniummethylid methyleniert werden zur Erhaltung der entsprechenden 6,7-Methylenverbindung. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylsulfoxyd oder Ester, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperati
durchgeführt.

tionstemperatur von 0 - 8O⁰C und vorzugsweise von 15 - 30⁰C

Das Dimethylsulfoxoniumreaktionsmittel wird durch eine Reaktion von Trimethylsulfoxoniumjodid mit einer Base, beispielsweise Alkalihydriden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxyd hergestellt.

Katalytische Hydrierung einer 6-Methylen- oder 6-Dihalomethvlengruppe . '

Die katalytische Hydrierung läßt durch den Gebrauch verschiedener bekannter Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium, das beispielsweise in Ruß, BaSO^, CaCO, oder SrCO, suspendiert ist, durchführen.

Die Ausgangsmaterialien des Verfahrens i, in denen X ein Wasserstoffatom ist, können beispielsweise durch die sogenannte Vilsmeyer-Reaktion erhalten werden.

Gemäß der Vilsmeyer-Reaktion wird ein 3-Alkoxy-3,5-dien-9ß,10ctsteroid mit Dimethylformamid und Phosgen zum Reagieren gebracht. Nach Hydrolyse einer intermediär gebildeten Iminiumverbindung wird das entsprechende 6-Formyl-3-alkoxy-3,5-dien erhalten.

- 29 1 09886/1741

Durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Natrium- oder Lithiumborhydrid wird das entsprechende 6-Hydroxymethyl-3-alkoxy-3,5-dien erhalten. Eine nachfolgende Behandlung der letzten Verbindung mit in Wasser gelöster Säure ergibt die Hydrolyse der Enoläthergruppe und eine gleichzeitige Dehydrierung der 6-Hydroxymethylgruppe. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Medium einer in Wasser gelösten Essigsäure oder Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure in einem Medium eines niedrigeren Alkohols, beispielsweise Methanol, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen, in .denen X ein Chlor- oder Bromatom ist, lassen sich durch eine Reaktion eines Enoläthers eines 3-Keto-4-dehydrosteroids mit Tetrahalometh'an, beispielsweise mit Trichlormonobrommethan oder mit Tetrabrommethan, und durch Abspaltung des Chlorwasserstoffes oder Bromwasserstoffes vom 3-Keto-4-dehydro-6-trichlor (oder tribrom)-methyl-steroid herstellen (Lissberg, Tetrahedron j9, 149 (1960)). Der letzte Teil der Reaktion'wird vorzugsweise mit einem basischen Anionaustauscher vom Typ "Dowex-1^M oder mit Alkalialkoxyd in Alkanol, beispielsweise mit Natriummethoxyd in siedendem Methanol, durchgeführt.

Methylenierung einer 6-Methvlengruppe

Methylenierungsmittel, die dazu verwendet werden können, eine 6~Methylengruppe in eine 6,6-Methylengruppe umzuwandeln, sind beispielsweise Dimethylsulfoxoniummethylid und Dimethylsulfoniummethylid. Die Reaktion erfolgt in einem a-protischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid.

- 30 109886/1741

Zu 1)

Die Hydrierungsreaktion nach dem Verfahren 1 erfolgt bei Zimmertemperatur, vorzugsweise mit einem Katalysator, beispielsweise Palladium, das in einem Träger, beispielsweise CaCO₃, BaSO^, SrSO^ oder Ruß suspendiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther (beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran) oder aromatischer Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol).

• Zu m)

Zur Abspaltung der Gruppe ROH wird die Ausgangsverbindung mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, In Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise Äthanol; behandelt. In bestimmten Fällen kann es Vorteile bieten, die Reaktion in einem Gemisch von Alkohol und Tetrachlorkohlenstoff durchzuführen. -

Zu n)

? It- fi

Einführung des 3-Enolester-A ' ' -systems

W durch Enolveresterung einer 3-Keto-A ' -SßjiOa-steroidverbindung, beispielsweise durch

. λ f.

a) eine Reaktion eines 3-Keto-A ' -9ß,10a-steroids mit einem

Isopropenylester, wie Isopropenylacetat in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfosäure. Britische Patentschrift 893.237,

b) eine Reaktion eines 3-Keto-A ' -9P,10a-steroids mit einem karboxylischen Säureanhydrid und einem Säurehalogenid, beispielsweise Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid. I.M. Heilbron (J.Chem.Soc. 1938, 869),

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c) Enolveresterung eines 3-Κβΐο-Δ ' -6-halogen-9ß,10asteroids, beispielsweise durch eine Reaktion mit einem Säureanhydrid und einem Säurehalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise durch eine Reaktion mit Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin.

Oxydationsreaktion am Kohlenstoffatom 17 zur Herstellung der intermediär gebildeten Verbindungen nach der Erfindung

Die Oxydationsreaktion" zur Erhaltung der intermediär gebildeten Verbindungen lassen sich mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Ozon oder Chromsäure, durchführen.

Dazu wird eine Verbindung der Formel XXIX, in der

R₁ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3~Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R^ ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

am Kohlenstoffatom 17 dadurch ozonisiert, daß ein Strom Sauerstoff und Ozon durch eine Lösung der Steroldverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Äthylacetat oder Chloroform, bei einer Temperatur von -70⁰C bis -80°C hindurchgeführt wird. Bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel muß die Reaktionstemperatur auf -60⁰C ge-

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bracht werden (der Schmelzpunkt von Chloroform beträgt -63,5°C). Die Reaktion muß in Gegenwart eines Moderators, wie Pyridin, durchgeführt werden, damit gewährleistet ist, daß eine selektive Ozonisierung am Kohlenstoffatom 17 erfolgt.

Die gebildete Verbindung wird durch eine Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Zink, mit Essigsäure zersetzt, damit eine Verbindung der Formel XXX, in der R₁, R« und R, die obenstehende Bedeutung haben, erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen der Oxydationsreaktion lassen sich nach dem folgenden Verfahren herstellen:

Eine Verbindung der Formel XXXI, in der

R. ein 3-Keto-4-dehydro-' oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

einer Reduktionsreaktion unterworfen wird, beispielsweise mit einem Komplex Metall-Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Erhaltung einer Verbindung der Formel XXXII, in der

R₁ ein 3-Hydroxy-4-dehydro- oder ein

3-Hydroxy-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

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ΓΙ, ein Wasserstoff atom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diisopropyläther, bei einer Temperatur, die während der Reaktion von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren kann, durchgeführt.

Die erhaltene Verbindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, gelöst und danach bei· Zimmertemperatur mit 2,3-Dichlor- -5,6-dicyanbenzochinon zum Reagieren gebracht, damit die 3-Hydroxygruppe in eine 3-Ketogruppe umgewandelt wird. Die letzte Verbindung wird tosyliert und danach detosyliert zur Erhaltung einer Verbindung der Formel XXXIII, in der

R₁ ein 3-Ketö-4-dehydr.o- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt.

Die Tosylierungs- und Detosylierungsreaktion läßt sich in zwei Schritten gemäß dem untenstehenden Verfahren durchführen:

1. Die obengenannte'20-Hydroxyverbindung wird bei Zimmertemperatur mit p-Toluolsulfochlorid in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Pyridin, zum Reagieren gebracht, wobei das genannte Säurebindemittel ebenfalls als Lösungs-

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mittel für die Reaktionsmittel und die Reaktionsprodukte wirksam ist.

2. Das gebildete Tosylat wird isoliert, in Pyridin gelöst und schließlich einige Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt (der Siedepunkt von Pyridin beträgt 113⁰C), dies alles zur Erhaltung der Detosylierung.

Anmelderin hat jedoch gefunden, daß die Tosylierungs- und Detosylierungsreaktion in einem Schritt durchgeführt werden können, wobei das intermediär gebildete Tosylat nicht isoliert und nicht aufs neue gelöst wird.

In einer bevorzugten Durchführung der Erfindung wird die Tosylierung und Detosylierung durch eine Reaktion der 20-Hydroxyverbindung mit p-Toluolsulfochlorid in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Pyridin oder Collidin, bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 65°C durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeiten.

Sie können somit zu Tabletten für oralen Gebrauch dadurch kompendiert werden, daß die Verbindungen mit inerten Trägermaterialien, wie Kartoffelstärke, Lactose, zusammen mit Füll- und/oder Bindematerialien oder festen Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, oder Karboxy-Methylzellulose, vermischt werden. Injektionsflüssigkeiten können durch Lösung einer Methylenchloridlösung einer aktiven Verbindung in Arachisöl mit einer nachfolgenden Verdunstung des Methylenchlorids unter sterilen Verhältnissen oder durch jedes andere geeignete Verfahren, beispielsweise das in den Beispielen beschriebene Verfahren, erhalten werden.

Die Erfindung wird nun detailliert in den nachfolgenden Beispielen erläutert.

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Beispiel I

17ß-Hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androst-4-en-5-on

a) 18-Methyl-20-hydroxv-9ß,10a-pregn--4-en-3-on (Verbindung I)

In einer Stickstoff atmosphäre wurden unter Rühren 14,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Dieser Suspension wurde eine Lösung von 40 g 18-Methylretroprogesteron in 1 Liter absolutem Tetrahydrofuran langsam während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur zugefügt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Rückflußkühlung 1 1/2 Stunden lang erhitzt, auf O⁰C abgekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid "wurde mit Äthylacetat und danach mit Äthylalkohol zersetzt. Eine gesättigte Lösung von Natriumsulfat und festem Natriumsulfat wurden danach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander filtriert, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und das FiItrat unter herabgesetztem Druck abgedunstet. Der Rückstand des FiItrats wurde in 200 ml absolutem Dioxan und 1800 ml absolutem Benzol gelöst und dieser Lösung wurde eine Lösung von 32 g DDQ (=110 %) in 600 ml absolutem Benzol zugesetzt. Nach 20 Stunden Stehen in einer Stickstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch über Natriumsulfat filtriert. Der feste Stoff wurde mit Benzol gewaschen. Das FiItrat wurde danach nacheinander mit Teilen von 800 ml Wasser (3 x), Teilen von 800 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung (3 x) und wieder mit Teilen von 800 ml Wasser (3 x) gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt und dies ergab 40,35 g 18-Methyl-20-hydroxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on (Verbindung I).

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b) i8~Methvl-93»10a-preg:na~4_t17-dien-5--on (Verbindung II)

40,35 g der Verbindung I (roh) wurden in 2oo ml trockenem Pyridin gelöst. Dieser Lösung wurden 35»2 g p-Toluolsulfochlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 5O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre gehalten . Danach wurde das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser ausgegossen und behutsam mit konzentriertem Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert = 2 angesäuert. Die Extraktion wurde mit Teilen von 800 ml Benzoläther (1 : 1) (3 x) durchgeführt. Die kombinierten Extraktionen wurden nacheinander mit Teilen von 800 ml Wasser (3 x), Teilen von 800 ml konzentrierter Natriumbicarbonatlösung (3 x) und wieder mit Teilen von 800 ml V/asser (3 x) gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über eine Säule von 2 kg Silikagel chromatographiert (Eluenten: Benzol-Azeton). Ausbeute: 34,6 g der Verbindung II.

c) 18-Methvl-9ß,10a-androst-4-en-3»17-dion (Verbindung III)

34,6 g der rohen Verbindung II wurden in 1600 ml Methylenchlorid und 14 ml Pyridin gelöst. Nach Abkühlung auf -7O⁰C wurde ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff durch die Lösung hindurchgeführt, bis 125mNol Ozon absorbiert worden waren (115 % der theoretischen Ozonmenge). Danach wurde das Ozonizierungsgemisch durch Zusatz von 40 ml Essigsäure und 8 g Zinkstaub zersetzt. Unter kräftigem Rühren wurde die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Das Gemisch wurde über Natriumsulfat filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Teilen von 800 ml Wasser (2 χ ), Teilen von 800 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (3 x) und wieder mit Teilen von 800 ml Wasser (3 x) gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt, was ein Produkt (34,5 g)

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ergab, das über 1500 g Silikagel chromatographiert wurde; Eluenten: Benzol-Azeton.

Ausbeute: 16,4 g i8-Methyl-9ß,10a-androst-4-en-3,17-dion. Physikalische Konstanten der reinen Verbindung III sind: Schmelzpunkt: 124-124,5⁰C; e 241 = 16200 (Methanol); _σ1²⁵ = -115⁰C (c = 1,07 in CHCl,,).

d) 17ß-Hydroxy-18-methyl-9ß.i0a-androst-4-3n-3-on

2,5 g 18-Methyl-retrodion (III) wurden in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise einer gekühlten· (0⁰C) Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren durchgeführt. Nach Rückflußkühlung während einer Stunde, wurde die Lösung auf O⁰C gekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch den Gebrauch von Äthylacetat zersetzt. Nach Zusatz einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat und festem Natriumsulfat wurde die Lösung über Natriumsulfat filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum trockengedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml absolutem Benzol gelöst. Dieser Lösung wurden 2,4 g DDQ (125 %) in 50 ml absolutem Benzol zugesetzt. Nach 20 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch über Natriumsulfat filtriert und in 300 ml einer In-Natriumhydroxidlösung ausgegossen. Nach Abtrennung wurde die organische Schicht mit ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung (3 x) und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt. Der Rückstand (1,9 g) wurde über eine Säule von 40 g Silikagel chromatographiert (Eluenten: Benzol-Petroläther oder Benzol und Benzol-Äther).
Ausbeute: 1,1 g chromatographisch reines 17ß-Hydroxy-18~

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Schmelzpunkt: 179-179,5°C,

e 242 = 16400 (Methanol).

Beispiel II

17 ß-Hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat

540 mg 18-MethyIretrotestosteron (Beispiel I) wurden in 3 ml Pyridin gelöst. Dieser Lösung wurden 1,4 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt.

Nach 16 Stunden Stehen in einer Stickstoff atmosphäre bei Zimmertemperatur wurde die Lösung eine Stunde lang mit Eiswasser gerührt. Nach Extraktion mit Teilen von 100 ml Äther-Benzol (1 : 1) wurden die kombinierten organischen Schichten nacheinander mit Teilen von 100 ml Wasser (3 x)> Teilen von 100 ml einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung (3 x) und schließlich mit Teilen von 100 ml Wasser (4 x) gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt. Der Rückstand (660 mg) wurde über eine Säule von. 20 g Silikagel chromatographiert (ELuenten: Benzol und Benzol-Äther) .

Ausbeute: 380 mg. Rekristallisation aus Hexan ergab reines 17ß-Hydroxy-i8-Methyl-9ß,10a-androst-4-en-3~on 17-acetat. Schmelzpunkt: 121-123,5°C; e 242 = 15900 (Methanol).

Beispiel III

17ß-Hydroxy-17-(2'-methallyl )-18-methyl-9ß, 10a-~androst-4-en-

-3-on '

a) 3-Pyrrolidin-1 8-methyl-9ß . 10<t-androsta-3,5-dien-17-on (Verbindung IV)

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In einem braunen Erlenmeyer von 50 ml wurden 2 g Dion (Verbindung III, Beispiel I) gelöst in 20 ml supertrockenem Methanol (das Methanol wurde mittels Rückflußkühlung mit Magnesiumspänen und Jod getrocknet). Die Lösung wurde unter Rückflußkühlung 10 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, danach wurde 1 ml frisch destilliertes Pyrrolidin zugesetzt, während die Rückflußkühlung weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde. Nach Rückflußkühlung wurde die Verbindung mit Kristallen des Enamins von Retrodion gekeimt und etwa 20 Stunden lang bei -25°C gelagert. Nach Absaugung durch ein Glasfilter und Waschen mit kaltem (-25°C) supertrockenem Methanol wurde das Enamin (Verbindung IV) über eine Ölpumpe getrocknet. Ausbeute: 2,18 g; e 276 = 23500.

b) 17 ß-Hydroxy-17-( 2 '-Methallyl)-ie-methyl-93, IOfT-androst-4-en- -3~on

3,4 g Methallylchlorid, in 40 ml trockenem Äther wurden einer Menge von 1,5 g (55 mMol)oder Mg im Laufe.von 2 Stunden zugesetzt. Die Reaktion fing bei Zimmertemperatur unter Verwendung von 1,2-Dibromethan an und während der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt. Nach 3stündigem Rühren bei 0⁰C wurde das Grignard-Reaktionsmittel unter Verwendung von Stickstoff in eine andere Flasche mit rundem Boden gepreßt. Die Stärke der Grignard-Lösung wurde durch Behandlung von 2 ml der Lösung mit konzentriertem Ammoniumchlorid und durch Messung des Volumens des gebildeten Gases bestimmt. In der Grignard-Lösung war etwa 48 mMol Methally!magnesiumchlorid vorhanden. Der Grignard-Lösung wurden 2,18 g (5_f37 raMol) des Enamins (Verbindung IV) bei O⁰C zugesetzt und ebenfalls 50 ml trockenes Äther. Die Lösung wurde danach 3 Stunden lang gerührt bei O⁰C und danach 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Danach wurde das Gemisch mit einer konzentrierten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt. Der Äther wurde unter her-

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abgesetztem Druck entfernt. Nach Entfernung des Wassers wurde das erhaltene Öl zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen und danach in 200 ml Methanol und 18 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung gelöst. In einer Stickstoffatmosphäre wurde die Lösung 1 Stunde lang auf 50⁰C erwärmt. Nach Abkühlung wurden 18 ml Essigsäure zugesetzt und das Methanol wurde unter herabgesetztem Druck entfernt. Wasser wurde zugesetzt und die Lösung wurde dreimal mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Petroläther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 χ), einer 2n-Natriumhydroxidlösung (bis die organische'Lösung farblos war) und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt. Rückstand 2,18 g. Nach Chromatographie über Silikagel und Kristallisierung aus Azeton-n-Hexan wurden 1,4 g der 17a- -Methallylverbindung isoliert.
Schmelzpunkt: 149-15O⁰C; t₂k0 ^{= i6Zf0}°»

r Ί²⁵
α = -150⁰C (c = 0,99); die Ausbeute von 65 % läßt sich

durch Aufarbeitung der Mutterlauge vermehren.

Beispiel IV

17a-Äthvnvl-17-hvdroxv-18-methyl-9ß.10a-androst-4-en-3-on (Verbindung V)

4 g Lithium wurden in 300 ml Äthylendiamin (wasserfrei) gelöst. Durch diese blaue Lösung wurde ein Strom von trockenem Acetylen (durch eine Säule von Molekularsieben) hindurchgeführt, bis die blaue Farbe verschwand. Danach wurde eine Lösung von 4,45 g des Enamins (Verbindung IV, Beispiel III) in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran im Laufe von 30 Minuten bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nachdem das Acetylen weitere 2 Stunden lang durch die Lösung geführt war, wurde das Gemisch

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mit 20 g Ammoniumchlorid neutralisiert. Nach Abkühlung auf O⁰C wurden 250 ml Wasser zugesetzt. Diesem Gemisch wurden abermals 1000 ml Wasser zugesetzt. Nach einer Nacht Stehen wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 2n-Schwefelsäurelösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über 240 g Silikagel chromatographiert und mit Teilen Benzol und Benzol-Äther eluiert.
Ausbeute: 3 g mit einem Schmelzpunkt von 150,5 - 161,5°C; 242,5 ^{= 16200}J L^aJ ⁼ ~^{218 C}

Beispiel V

3 g der Verbindung V (Beispiel IV) wurden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst. Unter Rühren wurden 2,7 g DDQ in 30 ml HCl/ Dioxan (180 mg HCl/ml Dioxan) dieser Lösung zugesetzt. Danach wurde noch 5 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Weiter wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml einer 0,5 n-Natriumhydroxidlösung ausgegossen. Nach Extraktion mit Teilen von 200 ml (3 x) Benzol-Äther (1 : 1) wurden die kombinierten organischen Schichten mit 2n-Natriumhydroxidlösung (bis die Lösung farblos war) und Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt.

Ausbeute: 2,35 g kristallines Material U₂₈₅ = 24000). Die Verbindung wurde aus Aceton-n-Hexan rekristallisiert. Physikalische Konstanten der reinen Verbindung sind: Schmelzpunkt: 178-179°C; [T⁵ = -778° (ο * 1,06 in CHCl₃); e_28? = 24850 (Methanol).

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Beispiel VI

17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methvl-9ß , 10a-androst--4-en-3-on und 17a-.Kthvl-18-methvl-5a»9g,10of-androstan-17-ol-3--on

Eine Verbindung von 800 mg 5%-igem Palladium auf Calciumcarbonat in 100 ml Toluol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff absorbiert wurde. Dieser Suspension wurden 3,7 g der Verbindung 17ot-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,i0a-androsta-4,6-dien-3-on (Beispiel V) in 100 ml Toluol zugesetzt und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach 50 Minuten waren 270 ml Wasserstoff aufgenommen (ca. 1 Mol). Die weitere Aufnahme erfolgte langsam und es wurden abermals 800 mg 5%-iges Palladium auf Calciumcarbonat zugesetzt. Nach 8 Stunden wurde die Reaktion beendet (570 ml waren absorbiert worden) und das Reaktionsgemisch wurde filtriert.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand (3f8 g) wurde über eine Säule von 200 g Silikagel chromatographiert. Zwei Fraktionen wurden erhalten, nämlich 2 g I7a-Äthyl-17-Hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst~4-en-3-on und 1,3 g 17a-Äthyl-18-methyl-5a,9ß,10a-androstan-17-ol-3~on. Physikalische Konstanten der reinen Verbindungen sind: 17a-Äthyl-18-methyl-5a,9ß,i0a-androstan-17-ol-3-on:

Schmelzpunkt: 188,5-189,5⁰C; Γα]²⁵= -20⁰C (c = 1,02 in CHCl,);

^{L J}D ■

17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on:

Schmelzpunkt: 138,5-139°C; [α]²⁵= -169°C (c = 0,92 in CHCl₃);

D
^ε242 ⁼ ^ 5900 (Methanol).

Beispiel VII

17a-Äthvl-17-hvdroxv-18-methvl-9ß,10a-androsta-4»6-dien-3-on

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2 g 17a-Äthyl-17-hydroxy-18-methyl90,1Oa-androst-4-en-3-on (Beispiel Vl) wurden in 33 ml absolutem Dioxan gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,8 g DDQ in 20 ml HCl/ Dioxan (180 mg HCl/ml Dioxan) zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in 400 ml einer 0,5 n-Natriumhydroxidlösung ausgegossen. Nach Extraktion mit Teilen von 150 ml (3 x) Benzol-Äther wurden die kombinierten Extraktionen mit einer 2n-Natriumhydroxidlösung (bis die Hydroxyidschicht farblos war) und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt.

Ausbeute: 1,6 g einer kristallinen Verbindung, die über 50 g Silikagel chromatographiert wurde; (Eluenten: Benzol-Äther). Rekristallisation wurde mit Azeton-n-Hexan durchgeführt. Physikalische Konstanten der reinen Verbindung sind: Schmelzpunkt: 150,5-151,5°C;

r -|25 ' _n ■

[aJ = -652°C (c = 0,96 in CHCl₃); e_2Q6 =24600.

Beispiel VIII

17a-Chloräthvnvl-17-hvdroxv-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on

Einem Gemisch von 1,9 g Lithium in 85 ml siedendem wasserfreien Äther wurde langsam in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 8,4 g Methyljodid in 85 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Nach Erhitzung unter Rückflußkühlung während einer halben Stunde und Abkühlung auf O⁰C wurde eine Lösung von 5,4 ml frisch destilliertem Trans-1,2-dichloräthylen in 17 ml trockenem Äther im .Laufe von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 11/2 Stunden lang gerührt. Der erhaltenen Lösung von Lithiumchloracetylid wurde eine Lösung von 2,3 g 3-(1'-Pyrrolidino)-18-methyl-9ß,10a-

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-androsta-3,5~dien-17-on in 17 ml trockenem Äther und 17 ml trockenem Tetrahydrofuran im Laufe von 30 Minuten zugesetzt. Nach einer Nacht Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch auf O⁰C abgekühlt und danach mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (6 x) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdunstung der Lösungsmittel wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert und aus Äther kristallisiert, wobei die Ausbeute 1,2 g ^a-Chloräthynyl-^-hydroxy-ie-methyl-gß^Oa-androst- -4n-en-3-on betrug.. Schmelzpunkt: 199,5-200,5⁰C; e_2Zf1 ^=15600.

Beispiel IX

17a-Chloräthvnyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß.10a-androsta-4,6-dien-3on

Einer Lösung von 540 mg ^a-Chloräthynyl-^-hydroxy-ie-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on in 8 ml trockenem Dioxan wurden unter Rühren 440 mg Dichlordicyanbenzochinon in 5 ml trockenem Dioxan mit 180 mg Chlorwasserstoff/ml zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten wurde das Gemisch in 100 ml einer 0,5 N Natriumhydroxidlösung ausgegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit einer 2N Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes ergaben nach Kristallisation 300 mg 17a-Chloräthynyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,10aandrosta-4,6-dien-3-on. Schmelzpunkt: 201-202⁰C; e₂₈y=22300.

Beispiel X

17a-18-Dimethyl-17-hydroxy-19ß10a-androst-4-en-3-on

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3-Pyrrolidino-18-methvl-9ß, 10a-androsta-3,5-dien~17-on

Einer siedenden Lösung von 18-Methyl-9ß,10a-androst-4- -en-3,17-dion in 20 ml supertrockenem Methanol wurde 1 ml frisch destilliertes Pyrrolidin zugesetzt und die Erhitzung unter Rückflußkühlung wurde 10 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt auf und kristallisiert bei -25⁰C. Absaugung des kristallinen Produktes und Waschen mit supertrockenem Methanol ergab nach Trocknung mit einer Ölpumpe 2,18 g 3-Pyrrolidino-18-methyl-9ß>10a- -androsta-3,5-dien-17-on; ep76 ⁼ ^3500.

2) 17a,18-Dimethvl-17-hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on

In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3»6 ml Methyljodid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise einem gerührten Gemisch von 910 mg Lithium in 35 ml trockenem Äther und 0,4 ml Methyljödid zugesetzt. Nach einer Rührzeit von abermals 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch . in einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Dem auf diese Weise erhaltenen Filtrat wurde tropfenweise eine Lösung von 2,2 g 3-Pyrrolidino-18-methyl-9ß,10a~androsta-3,5- -dien-17-on in einem Gemisch von 12,5 ml trockenem Tetrahydrofuran und 12,5 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Überschuß an Methyllithium durch behutsamen Zusatz von 250 ml Wasser von O⁰C zersetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 3 Teilen von 100 ml Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 110 ml Methanol und 15 ml einer 2N-Natriumhydroxidlösung gelöst und danach 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach Neutralisierung der Lösung mit Essigsäure wurde das

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Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über eine Säule von Silikagel chromatographiert und schließlich aus Aceton kristallisiert. Auf diese Weise wurde reines 17a,18-Dimethyl-17- -hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 162-164⁰C.

Beispiel XI

17a.-Vinyl-17-hvdroxv-18-methyl-9ß, 10a,-androst-4-en-3-on

Eine Suspension von 800 mg eines 5%-igen Palladium-auf-Calciumcarbonatkatalysators in 30 ml frisch destilliertem Pyridin wurde in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt. Als kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde, wurde eine Lösung von 800 mg ^a-Äthynyl-^-hydroxy-ie-methyl- -9ß,10a-androst-4-en-3-on in 30 ml frisch destilliertem Pyridin zugesetzt. Nach einer Aufnahme von 54,4 ml Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Rekristallisation aus Aceton ergab reines 17a-Vinyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt: 137-138°C.

Beispiel XII

17a-Allvl-17-hvdroxv-18-methyl-9ß,i0a-androst-4-en-3-on

Einem filtrierten Grignard-Reaktionsmittel von 7 g Allylchlorid und 4 g Magnesium wurden 4,5 g des in Beispiel X.1)

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beschriebenen Enamins, in 60 ml trockenem Äther gelöst, zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei O⁰C und 15 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch den Zusatz einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösungsmittel wurden unter herabgesetztem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 250 ml Methanol und 18 ml einer 2N-Lösung von Natriumhydroxid gelöst. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei 50⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wurden 20 ml Essigsäure zugesetzt und die Lösungsmittel wurden unter herabgesetztem Druck entfernt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser, einer 2N-Lösung von Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel und Chromatographie über Silikagel wurde reines über Aceton-n.Hexan kristallisiertes 17ct-Allyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß, 10a-androst-4-en-J-on erhalten. Schmelzpunkt:- 122,5-123,5⁰C

Beispiel XIII

17ß-Hvdroxv-17-(2^t-methallyl)-18-methyl-9S,10a-androsta-4,6-dien-3-on

Ein Gemisch von 19 mg 17ß-Hydroxy-17-(2'-methallyl)-18- -methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on in 13 ml Dioxan-HCl (65 mg HCl/ml) und 0,83 g DDQ in 13 ml derselben Dioxan-HCl-Lösung wurde 5 Minuten lang bei Zimmertemperatur in einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Eiswasser ausgegossen. Nach Extraktion mit 3 Teilen von 250 ml eines Benzol-Äther(1:1)-Gemisches folgte ein Waschvorgang mit einer kalten Lösung von 1N-Natriumhydröxid

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und Wasser. Nach Trocknung der organischen Schicht über Natriumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel wurde die Verbindung durch Chromatographie über Silikagel und Kristallisation aus Aceton-n.Hexan gereinigt. Rekristallisation aus denselben Lösungsmitteln ergab reines 17ß- -Hydroxy-17-(2·-methallyl)-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6- -dien-3-on. Schmelzpunkt: 14O,5-141°C.

Beispiel XIV 173-Hvdroxv-18-methyl-9ß,10q-androsta-4.6-dien-3-on

1) 18-Methyl-9ß,1 Ch-androsta-4,6-dien-3.17-dion

Nach dem in Beispiel XIII beschriebenen Verfahren wurde 18-Methyl~9ß,10a-andrοst-4~en-3,17-dion in 18-Methyl- -9ß,10a-androsta-4,6-dien-3,17-dion umgewandelt. Kristallisation aus Aceton ergab eine Verbindung.mit einem Schmelzpunkt von 163-164°C.

2) 173-Hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6-dien-3on

Eine Lösung von 1,5 g i8-Methyl-9ß,10a-androsta-4,6- -dien-3,17-dion in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Suspension von 525 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Erhitzung unter Rückflußkühlung während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde mit 10 ml Ä'thylacetat zersetzt. Diesem Gemisch wurden 20 ml einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat und 50 g Natriumsulfat (fest) zugesetzt. Nach nitrierung wurden die Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck entfernt, was 1,53 g harzartiges 18-Methyl-9ß,10a-androsta-4,6-dien-

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-3,17-diol ergab. Dieses Harz wurde in 25 ml trockenem Dioxan und 110 ml trockenem Benzol gelöst und danach einer Lösung von 165 g DDQ in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Stunden (Zimmertemperatur) wurde das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser ausgegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Benzol-Äther (1 : 1) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser, einer kalten 1N-Lösung von Natriumhydroxid und Wasser und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung.der Lösungsmittel wurde der Rückstand über eine Säule Silikagel chromatographiert und aus Aceton-n.Hexan kristallisiert, was reines 17ß-Hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4,6-dien-3-on ergab. Schmelzpunkt: 123-125⁰C.

Beispiel XV

6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androsta-4,6-dien-3-on 17-acetat

1) 18-Methyl-9ß,'i0a-androsta-3,5-dien-3,17ß-diol 3,17-diacetat

8 g 17-Hydroxy-18-methyl-9ß»10a-androst-4-en-3-on wurden in 40 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat und 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfiußkühlung in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlung auf O⁰C wurden 0,5 g Natriumbicarbonat und 0,8 mm trockenes Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Natriumsulfat filtriert und die Lösungsmittel wurden unter herabgesetztem Druck entfernt. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol - 1% Pyridin ergab reines 18-Methyl-9ß, 10oc-androsta-3»5-dien-3,17-diol 3,17-diacetat. e^ ^= 18100.

- 50 109886/1741

2) e-Chlor-ITR-hydroxy-IB-methyl-QB.10g-androst-4-een-3-on 17-acetat

Eine Lösung von 8,7 g 18-Methyl-90,1Oa-androsta-3»5-dien- -3,17-diol 3,17-diacetat in 150 ml Äther wurde bei 0°C einer Lösung von 15 g trockenem Kaliumacetat in 450 ml 85#-iger Essigsäure zugesetzt. Dem gerührten Gemisch wurden langsam 50 ml einer Lösung von Chlor in Essigsäure (35,2 mg Clp/ml) zugesetzt und 15 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser ausgegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht gewaschen mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser, und danach über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck ergab ein kristallines Produkt: 6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3"-on 17 acetat.

3) 3-Äthoxy-6-chlor-18-methyl-9ß,10q-androsta-3»5-dien-173-ol 17-acetat

Einer Lösung von 4 g 6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,iO;x- -androst-4-en-3-on 17-acetat in 80 ml trockenem Dioxan wurden 4 ml frisch destilliertes Äthylorthoformat und 160 mg trockene p-Toluolsulfosäure zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 18 Stunden wurde das Ausgangsmaterial völlig in 3-Äthoxy-6-chlor-18-methyl-9ß,10a-androsta-3,5- -dien-17ß-ol 17-acetat umgewandelt.

4) 6-Chlor-17ß-hvdroxv-18-methyl-9ß,10q-androsta-4,6-dien- -3-on 17-acetat

Die in Beispiel XV.3) genannte Lösung von 3-Äthoxy-o-chlor- -18-methyl-9ß,10a-androsta-3,5-dien-17ß-ol 17-acetat wurde

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langsam tropfenweise einer gerührten Suspension von 16,7 g Manganesedioxid in 167 ml Essigsäure und 16,7 ml Wasser zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden und das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wonach der Rückstand gründlich mit Essigsäure und Äther gewaschen wurde. Das Filtrat wurde in 1 Liter Wasser ausgegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander gewaschen mit Wasser, einer 5%igen Lösung von Natriumcarbonat und mit V/asser, und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert und aus Äther kristallisiert. Rekristallisation aus Äthermethylenchlorid ergab reines 6-Chlor-17ß-hydroxy- -18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6-dien-3-on 17-acetat. Schmelzpunkt: 180,5-181,5°C.

Beispiel XVI

6-Chlor-17ß-hydroxy-i8-methyl-9ß ,10or-androsta-1,4,6-trien- -3-on 17-acetat

1,5 g 6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androsta-4,6- -dien-3-on 17-acetat und 1,27 g DDQ wurden in 50 ml einer Dioxan-HCl-Lösung (1 mg HCl/ml) gelöst. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre wurde 0,5 g Calciumcarbonat zugesetzt und 30 Minuten lang gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang in einer StickstoffatmoSphäre unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und gewaschen mit Wasser, einer 1N-Lösung von Natriumhydroxid und Wasser und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde fil-

- 52 109886/174-1

triert und die Lösungsmittel wurden unter herabgesetztem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über eine Säule von Silikagel chromatographiert und aus Aceton-n.Hexan kristallisiert, was reines 6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a- -androsta-1,4,6-trien-3-on 17-acetat ergab. Schmelzpunkt: 157-157,5⁰C.

Beispiel XVII

6,6-Äthylen-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß, 10q.-androst-4-en~3-on 17-acetat

1) eß-Trichlormethyl-^e-hydroxy-IB-methyl-gß^Oa-androst-4-en-3-on 17-acetat

.Nach dem im Beispiel XV.3) beschriebenen Verfahren wurden 5 g 17ß-Hydroxy-18-methyi-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat in 3-Äthoxy-18-methyl-9ß,10a-androsta-3»5-dien-17ß~ol 17-acetat umgewandelt. Diesem Reaktionsgemisch wurden 2,4 ml trockenes Pyridin und 9 g frisch destilliertes Trichlormonobrommethan zugesetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 7 Tage lang dem Tageslicht ausgesetzt. Nach dieser Zeit wurde der Komplex Pyridin-V/asserstoffbromid-Trichlormonobrommethan abfiltriert und das Filtrat wurde mit 1 Liter einer 2N-Chlorwasserstofflösung verdünnt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid (3 x 150 ml) wurde die organische Schicht nacheinander gewaschen mit Wasser, einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat und V/asser und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie über Silikagel ergab eine reine Verbindung, gemäß den I.R. und N.M.R.-Messungen, und zwar das 6ß-Trichlorraethyl-17ß-hydroxy- -18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat.

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2) 6-Methylen-17ß-hvdroxv-18-methyl-9ß, 10a-androst-4-en-3-on 17-acetat

Einer Lösung von 30 g Chromchlorid in 210 ml Äthanol und 45 ml konzentriertem Chlorwasserstoff wurden bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 25 g Zinkwolle zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Stickstoff in einen Tropftrichter gepreßt und danach langsam einer Lösung von 4,2 g 6ß-Trichlormethyl-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß»10a-androst-4-en-3-on 17-acetat in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Dies wurde eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4 Liter Eiswasser ausgegossen und mit 3 Teilen von 400 ml Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter herabgesetztem Druck entfernt und der Rückstand über Silikagel chromatography er t. Nach Kristallisierung aus Aceton wurde reines 6-Methylen-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß, 10a.-androst-4-en-3-on 17-acetat erhalten, e^g = 9250..

3) 6_>6-Äthylen-178-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat

Ein Gemisch von 1,06 g Trimethylsulfoxoniumöodid in 17,5 ml Dimethylsulfoxid und 235 mg Natriumhydrid wurde 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Filtrierung wurde das Filtrat einer Lösung von 1,6 g 6-Methylen-17ß-hydroxy- -18-methyl-9ß,i0a-androst-4-en-3-on 17-acetat in 25 ml Dime thylsulf oxid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur und danach eine Stunde lang bei 55⁰C gerührt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Eiswasser ausgegossen und danach mit 3 Teilen von 150 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfer-

109886/1741 - 54 -

nung des Lösungsmittels unter herabgesetztem Druck mit nachfolgender Chromatographie über Silikagel und Kristallisierung aus Äther ergab reines 6,6-Äthylen-17ß-hydroxy-18-methyl- -9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 160,5-161,5°C und C₂₅₃ = 12500.

Beispiel XVIII

6q,18-Dimethvl-17B-hydroxy-9ß,10q-androst-4-en-3-on 17-acetat

Enolverätherung von 17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en- · -3-on 17-acetat wurde mit Äthylorthoformat in Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure als Katalysator durchgeführt. Ohne Isolierung wurde das gebildete Enoläther mit. Tetrabrommethan und Pyridin behandelt. Nach 10 Tagen Stehen bei Zimmertemperatur im Tageslicht wurde die 6-Tribrommethylverbindung erhalten. Die entsprechende 3-0xo-4-dehydro-6-dibrommethylenverbindung wurde durch eine Reaktion der 6-Tribrommethylverbindung mit einer siedenden Lösung von Natriumhydroxid in Methanol hergestellt. Selektive Hydrierung der 6-Dibrommethylenverbindung zu 6a,18-Dimethyl-t7ß-hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat wurde mit Palladium-Strontiumcarbonatkatalysator in 2-Methoxyäthanol in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.

Beispiel XIX

18-Methyl-9ß,1Oa-androsta-2,4,6-trien-3,17ß-diol 3.17-diacetat

Ein Gemisch von zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, 12,5 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat und 2,5 g 18-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,10a-androsta-4,6-dien-3-on wurde

- 55 -109886/1741

in einer Stickstoffatmosphäre unter Ausschluß von Feuchtigkeit 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Aufarbeitung ergab 18-Methyl-9ß,10a-androsta-2,4,6-trien-3,17ß-diol 3,17-diacetat.

Beispiel XX

6-Chlor-18-methvl-9ß,1Oa-androsta-2,4.6-trien-3,17ß-diol 3.17-diacetat

Eine Lösung von 1,9 g 6-Chlor-17ß-hydroxy~18-methyl-9ß,10a- -androsta-4,6-dien-3-on 17-acetat in 26 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Acetylchlorid und 1,1 ml Pyridin wurde zu ca. 95°C in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang erhitzt. Aufarbeitung ergab 6-Chlor-i8-methyl-9ß,1Oa-androsta-2,4,6-trien-3,17ß-diol 3,17-diacetat.

Beispiel XXI

6-Fluor-17ß-hvdroxv-18-methyl-9ß,I0a-androsta-1,4,6-trien-3-on

Fluorierung von 18-Methyl-9ß,10a-androsta-3,5-dien-3,17ß-diol 3,17-diacetat in wäßrigem Dioxan mit Perchlorylfluorid ergab 6a- und 6ß-Fluor-i7ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en- -3-on 17-acetat. Das Gemisch dieser Verbindungen wurde enolveräthert mit Ethylorthoformat in Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure. Nach einer Nacht Stehen wurde diesem Gemisch Aceton, eine Natriumacetatlösung in Wasser, N-Bromsuccinimid und Essigsäure in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene 3-0xo-4-dehydro-6-fluor-6-bromverbindung wurde nach Aufarbeitung hydrobromiert durch Erhitzung in Pyridin bei 90⁰C während 45 Minuten, was 6-Fluor-17ßhydroxy-18-methyl-9ß,10<x-androsta-4,6-dien-3-on 17-acetat ergab.

109886/1741 -56-

Behandlung dieser Verbindung mit DDQ in Dioxan in Gegenwart von Chlorwasserstoff (1 mg/ml) bei Zimmertemperatur während 11/2 Stunden, mit nachfolgender Neutralisation mit Calciumcarbonat, Filtrierung und Erhitzung des Filtrats auf Rückflußtemperatur während 11/2 Stunden ergab nach Aufarbeitung 6-Fluor-17ß-hydroxy-18-me thyl-9 ß,10α-andro sta-1,4,6-trien-3- -on 17-acetat.

Beispiel XXII

6-Fluor-18-methyl-93.1Or-androgta-2,4,6-trien-3117ß-dion 3,17-diacetat

Eno!veresterung von 6-Fluor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a- -androsta-4,6-dien-3-on 17-acetat," wie im Beispiel XX beschrieben worden ist, führte zu der Bildung von 6-Fluor-18- -methyl-9ß,10a-androsta-2,4,6-trien-3,17-ß-diol 3,1-7-diacetat.

Beispiel XXIII

6-Chlor-17a-äthvnvl-17-hvdroxv-18-methyl-9ß , 1Oa-androsta-1,4_t6-trien-3-on 17-acetat

17a-Äthynyl-17-hydroxo-18-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3~on wurde mit Isopropanylacetat in Gegenwart von Schwefelsäure, wie im Beispiel XV beschrieben worden ist, behandelt zur Bildung des entsprechenden 3»17-Diacetats. Gemäß dem in demselben Beispiel beschriebenen Verfahren wurde diese Verbindung danach in 6-Chlor-4-en-3-on, 3-Äthoxy-6-chlor-3>5-dien und schließlich durch Behandlung mit Mangandioxid in 6-Chlor- -17a-äthynyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-4,6-dien- -3-on 17-acetat umgewandelt.

- 57 -109886/174 1

— 67 —

1-Dehydrierung mit DDQ, wie im Beispiel XXI beschrieben worden ist, ergab e-Chlor-^a-äthynyl-^ 10o.-androsta~1,4,6-trien~3-on 17-acetat.

Beispiel XXIV

6-Chlor-18-methyl-9ß,i0a-androsta-2,4_t6-trien~17ß-ol

Eine Lösung von 6-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-9ß,10a-androsta- -4,6-dien-3-on 17-acetat in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit Lithiumaluminiumhydroxid versehen, wonach das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt wurde. Behandlung der auf diese Weise erhaltenen 3nr-Hydroxyverbindung mit Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Äthanol und Tetrachlormethan bei Rückflußtemperatur während einer halben Stunde ergab 6-Chlor-18-methyl-9ß,1Oa-androsta-2,4,6-trien-17ß-ol.

Beispiel XXV

2 g 17a-Äthynyl-17-hydroxy-18-methyl-9ß * 10a-androst-4-en~3-on wurden in Chloroform gelöst, welche Lösung mit 194 g Lactose homogen gemischt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 40⁰C getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 1Obigen wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine angefeuchtet und danach durch ein 20-Mesh-Sieb gemahlen. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet, wonach die Granulate durch das 20-Mesh-Sieb gemahlen wurden. Das Gemisch wurde gewogen und danach wurden entsprechende Mengen talcum venetum und Magnesiumstearat in Mengen von maximal 25 g bzw. 2 g zugesetzt. Das endgültige Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 225 mg aufgearbeitet.

- 58 109886/1741

Beispiel XXVI

Injektionsflüssigkeiten von

-9ß,10a-androst-4-en-3-on (wirksamer Bestandteil) wurden wie folgt hergestellt.

5100 g des v/irksamen Bestandteils wurden in 90 ml einer Lösung von 2 Gewichts/Volumenprozent Benzylalkohol und 46 Gewichts/ Volumenprozent Benzylbenzoat in Rizinusöl bei einer Temperatur von 60°C gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und danach mit der Obengenannten Rizinüsöllösung auf 100 ml nachgefüllt. Das Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt, danach zugeschmolzen und darauf eine Stunde lang bei 120⁰C sterilisiert.

Die Formeln I - XXXIII sind auf den nachfolgenden Formelblättern dargestellt.

- 59

109886/1741

~^Λ4

II

CH

— R, ,III

IV

- 60 -

109886/17Λ1

CB

VI

VII

VIII

- 61 -

109886/174 1

IX

XI

XII

- 62 -

109886/ 174 1

R,

XIII

CH

XIV

XV

C₂H₅ R₅

XVI - 63 -

109886/1741

CJBL R_r

XVII

XVIII

XIX

XX

109886/174 1

XXI

--TL. XXII

XXIII

RO-

XXIV

- 65 -

109886/1741

0-CH,

IL,

XXV

XXVI

CH

C₂H₅ OY

R, XXVII

C_OH_ OH

CH

H-C-CH,

GHj

. -XXVIII

XXIX

- 65a -

109886/1741

Up

xxx

Γ³

CH.

R-, XXXI

R-, XXXII

XXXIII

109886/1741 - 66 -

Claims

Patentansprüche

in der FL

in dem

ein 3-Keto-,
3-Keto-4-dehydro-,
3-Keto-1,4-bisdehydro-,
3-Keto-4,6-bisdehydror-,
3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,
3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,
3-0R-4-dehydrο-,
3-OR-4,6-bisdehydro-,
3-OR'-3,5-bisdehydro- oder ein
3-OR '-2,4»6-trisciehydrosystem darstellt, OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

R^ ein Wasserstoffatom oder die 6,7-Methylengruppe, Rr ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

1 09886/ 1

- 67 -

- er -W

hergestellt werden nach Verfahren, die an sich zur Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind.
2. Verfahren zur Herstellung von 90,1Oa-Steroiden der allgemeinen Formel

in der R. ein3-Keto-,

3-Keto-4-dehydro-,
3-Keto-1,4-bisdehydro-,
3-Keto-4,6-bisdehydro-,
3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,
3-^--2,4,6-trisdehydro-,
3-OR-4-dehydro-,
3-OR-4,6-bisdehydro-,
3-OR'-3,'5-bisdehydro- oder ein 3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt, in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe, , ein Wasserstoffatom oder die 6,7-Methylengruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine. Bromäthinylgruppe und

R₅ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß

109886/1741

- 68

a) eine Verbindung der Formel

in der FL ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt Rp ein Wasserstoffatom*, ein Halogenatom, eine niedrigere

Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

zur Erhaltung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen einer Reduktionsrealction unterworfen wird,

b) eine Verbindung der Formel

in der

ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-bi sdehydro-, 3-Keto-1,4-bisdehydro-, 3-H₂-2,4,6-trisdehydro-, 3-0R-4-dehydrο-, 3-0R-4,6-bisdehydro-, 3-OR'-3,5-bisdehydro- oder ein

- 69 -

109886/1741

3-OR¹-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,
Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe
und
R-z ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe

darstellt,

einer Alkylierungsreaktion am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird zur Erhaltung einer Verbindung der Formel

C₂H OH

. 2.

in der R., R~ und R, die obenstehende Bedeutung haben und R^ eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine .
Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe darstellt,

c) eine Verbindung der Formel

in der R₁ ein 3-Keto-,

3-Keto-4-dehydro-,
3-Keto-1,4-bisdehydro-,

109888/1741

- 70 -

3-Ke to-4,6-bi sdehydrο-,

3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-0R-4-dehydro-,

3-OR-4,6-bisdehydrο-,

3_0R^l-3,5-bisdehydro- oder ein

3-0R-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe und » ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe darstellt,

einer Veresterungs- oder Verätherungsreaktion am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird,

d) eine Verbindung der Formel

R»

in der R^ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere

Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe,

1 09886/174 1

a ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromathinylgruppe und

c eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

zur Einführung einer Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 einer 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,

e) eine Verbindung der Formel

in der R₁ ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro- oder ein 3-OR-3,5-bisdehydrosystem darstellt, in dem OR eine Alkoxygruppe ist,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine

niedrigere Alkylgruppe,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe, Ra ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromathinylgruppe und Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt,

zur Einführung einer Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 6 und 7 einer 6,7-Dehydrierung unterworfen wird,

- 72 -

109886/174

f) eine Verbindung der Formel

—-R₁

in der Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine

niedrigere Alkylgruppe darstellt, Rr ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-,

Chloräthinyl oder eine Bromäthinylgruppe und Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe

darstellt,

einer Verätherungs- oder Veresterungsreaktion am 3-Keto-Sauerstoffatom unterworfen wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Rj-

in der R^ und Rc die oben stehende Bedeutung haben, OR eine Acyloxygruppe darstellt, wobei R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder OR eine Alkoxygruppe darstellt, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt,

g) eine Verbindung der Formel

109886/1741

in der R- ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder ein 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrosystem darstellt, R^ ein Wasser stoff atom oder eine 6.,7-Methylengruppe, wobei das Kohlenstoffatom an der Stelle 6 mindestens ein Wasserstoffatom enthält, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe

darstellt,

zur Einführung von Halogen am Kohlenstoffatom 6 einer Halogenierungsreaktion unterworfen wird, '

h) eine Verbindung der Formel

in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und

- 74 -

109886/1741

Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

zur Herstellung des entsprechenden 6ß ,7ß-Methylen-9ß,1Orjsteroids einer Methylenierungsreaktion unterworfen wird,

i) eine Verbindung der Formel

R,

in der R. ein 3-Keto-4-dehydrosystem oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt, R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl— oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und R₁- eins Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,

zur Herstellung der entsprechenden 6-Methyl-Steroidverbindung katalytisch hydriert wird,

k) eine Verbindung der Formel

C₂H₅ R₅

109886/1741

in der FL ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-1,4-bisdehydrosystem darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und Rk eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

zur Herstellung der entsprechenden 6,6-Äthylen-Steroidverbindung mit einem Methylenierungsmittel zum Reagieren gebracht wird,

1) eine Verbindung der Formel

in der R. ein 3-Keto-,

3-Keto-4-dehydro-, " ,

3-Keto-1,4-bisdehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 3-0R-4-dehydro-, 3-OR-4,6-bisdehydro-, 3-OR^l-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenetorn, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

109886/1741

- 76 -

R^ ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe, R^ eine Alkyl- oder Alkinylgruppe und R₅ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt,

am Kohlenstoffatom 17 katalytisch hydriert wird zur Herstellung der Verbindung der Formel

in der R., R^, R^ und R,- die obengenannte Bedeutung haben und R^ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist,

m) eine Verbindung der Formel —

in der Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine

niedrigere Alkylgruppe darstellt,

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- 'oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und R^ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe und OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

109886/1741

- 77 -

-W-

zur Abspaltung der Gruppe ROH einer Reaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel

in der R₂, R^, Ra und Rc die obengenannte Bedeutung haben, hergestellt wird,

n) eine Verbindung der Formel.

in der Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine

Alkylgruppe darstellt,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und Rc eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe

darstellt,

einer Veresterungsreaktion am 3-Keto-Sauerstoffatom unterworfen wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel

109886/1741

⁰A b

in der Rp, Ra und R₁- die obengenannte Bedeutung haben und OR eine Acyloxygruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

C_nB.

in der R₁ ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 3-Acetoxy-2,4,6-trisdehydro- oder ein 3-Hp-2,4,6-trisdehydrοsystem darstellt, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und

Rc eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, hergestellt werden.

- 79 -

109886/1741
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

R,

in der R₁ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt, R- ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe,

Rc eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt, erhalten werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

CH

in der R₁ ein S-Keto^-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro- oder ein 3-0R-4-dehydrosystem darstellt, in dem OR eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und

109886/1741

- 80 -

se· -

Si

Rc eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, erhalten werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

hergestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

QCOCH

109886/1741

- 81 -

-St-

hergestellt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH,

hergestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

P₂H₅ OH

1 09886/

hergestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

hergestellt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OCQCH,

hergestellt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H oh

--C₅CH

109886/1741

hergestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

^C2^H5.OH

C=CH

hergestellt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH

-CH₂-CH=CH,

hergestellt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH

. - - CH₂-C=CH₂ CH-

109886/1741

hergestellt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH-G=CH₉

hergestellt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₀H. OH

- - - CH=CH.

hergestellt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

~ C₂CCl

109886/17A 1

hergestellt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H OH

--. C=CCl

hergestellt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

BLCOCO

OCOCH

■3

hergestellt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

pCOCH

109886/1741

hergestellt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H₅ OH

hergestellt wird.·

25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H OCOCH

hergestellt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

2 5 OCOCH,

Cl

109886/1741

- 87 -

hergestellt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

^ OCOCH 5 ι 3

hergestellt wird. .

28. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OCOCH₃

hergestellt wird.

29. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OCOCH, 3

109886/1741

hergestellt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H_r OH

hergestellt wird.

31. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

₂H OCOGH₃ ..-C=CH

hergestellt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₀H₁. OCOCH, 2 5 3

109886/1741

hergestellt wird.

33. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H OCOCH₃

<r^H3

Cö

hergestellt v/ird.

34. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel ^}

OCOCH,

H COCO

hergestellt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

109886/1741

- 90 -

9ι

hergestellt wird.

3.6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

c- OCOCII-. 5 3

hergestellt wird.

37. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der· Formel

^C2^H5 OCOCH

hergestellt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

C₂H OCOCH

109886/1741

9t -

1768698

hergestellt wird.

39. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OCOCH,

hergestellt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dai3 eine Verbindung der Formel

^C2^H5 OH

hergestellt wird.

41. Verfahren zur Herstellung von neuen 90,1Oa-Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R.

109886/17A1

- 92 -

in der FL ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,
3-Keto-1,4-bisdehydro-,
3-Hp-2,4,6-trisdehydro-,
3-0R-4-dehydro-,
3-0R-4,6-bisdehydro-,
3~0R^l-3,5-bisdehydro- oder ein 3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt, in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und
R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

gemäß Verfahren hergestellt werden, die an sich zur Herstellung analoger Verbindungen .bekannt sind.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

in der R. ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-bi sdehydrο sys tem darstellt, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

109886/1741

einer Oxidationsreaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel

in der R₁, Rp und R, die obengenannte Bedeutung haben, erhalten wird.

Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ ein 3-Keto-,

3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-OR-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-OR-'-3,5-bisdehydro- oder ein

3-OR'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt, in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und

09886/1741

9ε

OR' eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe,

R-S ein Wasserstoffatom oder die 6,7-Methylengruppe, R^₊ ein Wasserstoff atom, eine niedrigere Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Fluoräthinyl-, Chloräthinyl- oder eine Bromäthinylgruppe und R₁- eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt.

44. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R^ ein 3*-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,
. 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 3-Acetoxy-2,4,6-trisdehydro- oder ein 3-H₂-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt, R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und
Rj- eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

45. Verbindungen der allgemeinen Formel

- 95 -109886/1741

in der R^ ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein

3-Keto-4,6-Msdehydrosystem darstellt, R/ ein V/asserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und · ■
R₅ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

46. Verbindungen der allgemeinen Formel

H,

in der R. ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro- oder ein 3-0R-4-dehydrosystem darstellt, in dem OR eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine Chloräthinylgruppe und
Rc eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

109886/17A1

1768698

47. Eine Verbindung der Formel

48. Eine Verbindung der Formel

49. Eine Verbindung der Formel

OCOCH,

109886/1741

- 97 -

- -97 -

81

50. Eine Verbindung der Formel

---cn.

51. Eine Verbindung der Formel

52. Eine Verbindung der Formel

C ir OH

109886/1741

- 98 -

53. Eine Verbindung der Formel

54. Eine Verbindung der Formel

pcOCH.

55. Eine Verbindung der Formel

CH OH

--C=CH

109886/174

foo

1760896

56. Eine Verbindung der Formel

57. Eine Verbindung der Formel

)H

.-.-CH -CH=CH₀ ²

58. Eine Verbindung der Formel

CH₉-C=CH₀ I

CH,

109886/1741

59. Eine Verbindung der Formel

Λ TT Atf

60. Eine Verbindung der Formel

C₂H₅ OH

'" "CH=CH₂

61. Eine Verbindung der Formel

^C2^H5 OH

-— C₅CCl

109886/1741

1768398

62. Eine Verbindung der Formel

C₂H₅ OH

C=CCl

63. Eine Verbindung der Formel

E COCO

OCOCH, 3

64. Eine Verbindung der Formel

„CJSL OCOCH,

H₃COCO

109886/1741

403

65. Eine Verbindung der Formel

C₂H₅ OH

66. Eine Verbindung der Formel

CJ, OCOCH

^ 5 ι ^J

67. Eine Verbindung der Formel

O₀E- OCOCH,

109886/174 1

68. Eine Verbindung der Formel

OCOCH.

69. Eine Verbindung der Formel

5 OCOCH.

70. Eine Verbindung der Formel

CH

CH OCOCH.

109886/1

- tot-

71. Eine Verbindung der Formel

72. Eine Verbindung der Formel

CH

73. Eine Verbindung der Formel

109886/174

74. Eine Verbindung der Formel

C H OCOCH

75. Eine Verbindung der Formel

H₃COCO

OCO₁CH₃

76. Eine Verbindung der Formel

CH

109886/ 1741

- 1*6 -

77. Eine Verbindung der Formel

oeociL

78. Eine Verbindung der Formel

C₀H,- OCOCH.

79. Eine Verbindung der Formel

COC

₂H₅ 3

109886/17Λ1

80. Eine Verbindung der Formel

OCOCIL

81. Eine Verbindung der Formel

CH

__C=CH

82. Verbindungen der allgemeinen Formel

- 108 -

1 09886 /1741

in der FL ein 3-Keto-4-dehydro~,

3-Keto-4,6-Msdehydro-,

3-Keto-1,4-bisdehydro-,

3-H₂-2,4,6-trisdehydro-,

3-0R-4-dehydro-,

3-0R-4,6-bisdehydro-,

3-0R'-3»5-bisdehydro- oder ein

3-0R'-2,4,6-trisdehydrosystem darstellt,

in dem OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und OR¹ eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Spirocyclopropylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom oder eine 6,7-Methylengruppe darstellt,

83. Pharmazeutische Präparate mit einer oder mehreren der Verbindungen der Ansprüche 43 bis 81 als v/irksamen. Bestandteil.

84. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 43 bis 81 vermischt werden mit oder gelöst oder dispergiert werden in einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial, gegebenenfalls in Kombination mit Füllmitteln, Bindemitteln oder Lösungsmitteln.

109886/1741 BAD