DE2459706A1 - 3-desoxy-11 beta-alkyl-oestrane - Google Patents

Description

I)H. ING. F. WUHSTHOFF

DR. K. ν. PHClIMANX I)Ii. ING. D. BKHUIiNS I)IPL. ING. U. GOETZ PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 00 SCHWErGERSTHASSE 2 TfSLKVON (089) 66 20 51 TKI.EX 5 24 070

TKLKClItAMMS :

München

1A-45 837

Beschreibung zu der Patentanmeldung

AKZO F.V.
IJessellaan 82, Arnhem,Niederlande

betreffend
3-Deso:x:y-11ß-alkyl-östrane

Die Erfindung betrifft neue 1ißrAlkylsteroide der Östran-Reihe und deren Herstellung.

11ß-Alkylsteroide der Östran-Reihen sind bekannt. Die 11ß-Alkylsteroide der Östran~Reihe,' die in der Literatur beschrie· ben sind, besitzen in 3-Stellung eine Sauerstoff-funktion·

Die Erfindung betrifft neue 3-Desoxy-11ß-alkyl-östrane der allgemeinen Formel I

in der R₁ und R^D ₂ ^eeine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₅ ein Sauerstoffatom oder (d.P)(ßQ) · · . bedeutet, wobei P ein 'Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und. Q eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist und

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von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung ausgeht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen· Von besonderem Interesse sind die 3-Desoxy-11i3-alkyl-A^"-.östrane, die eine 11ß-Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr wertvolle anabolische, androgene, östrogene, anti-östrogene, progestative, anti-progestative, Ovulations-hemmende und die Gescblechtsdrüsenhemmende Eigenschaften und sind ferner wertvoll aufgrund ihrer peripheren Pruchtbarkeits-hemmenden(empfängnisverhütenden)Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen 17-Oxo-Verbindungen sind ferner wichtige Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen wertvollen 17r\, -alkylierten Verbindungen. Die 11ß-Methyl-Verbindungen nach der Erfindung besitzen wesentlich stärkere hormonelle Aktivitäten als die entsprechenden Östran-Verbindungen, die keinen 11ß-Methyl-Substituenten enthalten. Die Hß-Propyl- und 11ß-Butyl-Verbindungen nach der Erfindung besitzen ein hormonelles Profil, das vergleichbar ist mit denjenigen der Hß-Methyl-Verbindungen, obwohl ihre Aktivität geringer ist. Die 11ß-Äthyl-Verbindungen nach der Erfindung, wie z.B. 11ß-Äthyl-17<k.-äthinyl-Δ -östren-17ß-ol,besitzen ein sehr interessantes hormonelles Profil, das gekennzeichnet ist, daß die progestativen (progestational) und östrogenen Aktivitäten verhältnismäßig gering sind und die Ovulations-hemmenden und anti-progestativen Aktivitäten verhältnismäßig hoch. Die 11ß-Isopropyl-Verbindungen besitzen ein hormonelles Profil, das vergleichbar ist mit demjenigen der 11ß-Äthyl-Verbindungen, obwohl die Aktivität etwas geringer ist»

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden,ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II

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wobei R.2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und von dem Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Doppelbindung ausgeht und X = (R₅)(Rg) ist, wenn die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung exocyclisch ist_;oder (H)(R₁-)(Rg)₇ wenn die von dem Kohlenstoff 11 ausgehende Doppelbindung endoeyclisch istsUnd wobei R₁- und Rg jeweils ein Y/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1"bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten unter der Toraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Rt- und Rg zusammen nicht mehr als 3 beträgt und wobei der den Ring A und das Kohlenstoffatom 6 umfassende Teil der Formel die Struktur

oder

besitzt, wobei R^ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und Y = Hp?eine vorübergehend geschützte oder nicht-geschützte Oxo-Gruppe oder (H)(Z) bedeutet und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Sulfonylgruppe und in der Teilformel mit dem Substituenten Y^ von dem Kohlenstoffatom -5 aus eine Doppelbindung ausgeht.

Bei der Ausgangsverbindung der allgemeinen Eormel II wird die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators reduziert und anschließend der aromatische Ring A, soweit vorhanden, reduktiv in eine 3-Oxo—^ ^ oder 3-0χο-Δ ^y⁰'-Gruppe umgewandelt nach dem Terfahren von Birch und anschließende Hydrolyse des A ^f-^ ^- 3-Enolats; eine 3-Oxo-A -Gruppe wird gegebenenfalls über das 3-Enol-acylat und Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 in eine 3-Hydroxy-A -Gruppe umgewandelt. Irgendeine in 3-Stellung vorhandene oder noch vorhandene Gruppe wird nach an sich bekannten Terfahren entfernt. Schließlich werden die in 17-Stellung erwünschten und noch nicht vor-

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handenen Substituenten nach an sieb bekannten Verfahren eingeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden 11~Oxo-Verbindungen und Umwandlung dieser Verbindungen in die 11,11-Alkyliden-, H-Alkyl-Δ ⁹^¹¹I oder 11-Alkyl-^¹¹-Steroide der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Verfahren.

Die Umwandlung der 11-Oxo-Gruppe in die 11,11_rAlkylidengruppe kann durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des 11-Oxo-Steroids mit einem Organo-Metall-Silan, z.B. Trimethyl-silylalkyl-magnesiumchlorid oder Trimethyl-silyl-alkyl-lithium,und Zersetzung des entstehenden ß-Silyl-carbinols unter Einwirkung einer Säure oder einer Base, so daß das 11,11-Alkyliden-steroid gebildet wird. Der Reaktionsmechanismus wird u.a. beschrieben in dem Artikel von T.H. Chan es. in Tetrahedron Letters Nr.14 (1970), Seiten 1137-1140).

Wahlweise kann die 11-Oxo-Gruppe in die 11,11-Alkylidengruppe umgewandelt werden mit Hilfe eines Wittig-Reagens, z.B. Triphenyl-alkyliden-phosphoran, das in situ aus Triphenylphosphin und einem Alkylhalogenid mit Hilfe einer geeigneten Base, z.B. Butyllithium, Äthyl-magnesium-bromid, Dirnethyl-natriumamid oder Dimsyl-natrium, erhalten worden ist.

Als andere Alternative kann das- 11-Oxo-Steroid in das 11,11-Alkylidensteroid umgewandelt werden durch Additionsreaktion mit eine lithium-alkyl-äther von Thiophenol. Das entstehende 11-Hydroxy-11-phenylthio-alkyl-steroid kann nach der Veresterung seiner 11-Hydroxygruppe z.B. zu der 11-Acetat oder 11-Benzoatgruppe reduktiv zersetzt werden mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak, wobei das 11,11-Alkylidensteroid gebildet wird (J.A.C.S. 94,Hr.13(1972) Seiten 4758-59).

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Das 11,11-Alkyliden-steroid kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung des 11-Oxo-steroids mit einer Grignard-Verbindung, z.B. Methyl- oder Äthyl-magnesiumbromid oder den entsprechenden Jödide oder mit einer Alkyl-Metall-Verbindung wie Methyl-lithium oder Äthyl-lithium und das entstehende H-Alkyl-11-hydroxy-steroid wird dann dehydratLsia^ oder in das H-Alkyl-11-halogensteroid, besonders das 11-Alky1-11-chiorsteroid. · oder das 11-Alkyl-11-bromsteroid umgewandelt, das dann dehydrohalogeniert wird. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden durch Behandlung des 11-Alkyl-11-hydroxy-steroids mit einer Säure, z.B. Essigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart einer Spur von Perchlorsäure oder einem anderen Dehydratisierungsmittel, ZeB. Thionylchorid oder Phosphoroxychlorid. Für die Dehydrohalogenierung des 11-Alkyl-11-halogensteroids ist ein geeignetes Dehydrohalogenierungsmittel, z.B. ein Alkali- oder Erdalkali-carbonat, falls erforderlich in Gegenwart eines Alkalihalogenide wie Lithiumbromid oder einer anderen Base wie Collidin und Kaliumhydroxid.

Das zuletzt erwähnte 11-Alkylierungsverfahren kann auch zur Herstellung der Ausgangsverbindungen mit einer 11-Alkyl—Δ"^ '-

11 Gruppe oder,je nach dem,einer 11-Alkyl-Δ -Gruppe dienen. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bei der Dehydratisierung und/oder von der weiteren Struktur des Steroids kann ein Steroid mit einer exocyclischen oder endocyclischen Doppelbindung oder einem Gemisch dieser Bindungen gebildet werden. So wird, ausgehend von einem in dem Ring A aromatischen Steroid

Q/ -1 A \

hauptsächlich die 11-Alkyl-A -"Verbindung erhalten und ausgehend von einem/^ —3-Oxo-steroid überwiegend die 11,11-Alkylidenverbindung.

Pur die anschließende Reaktion, das heißt die Hydrierung der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung unter Bildung der 11ß-AlkyI-steroide ist es,, nicht unbedingt erforderlich, daß ein entstandes Gemisch zunächst aufgetrennt wird.

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Die 11-Alkyl-H-hydroxy-steroide, aus denen durch Dehydratisierung die Ausgangsverbindungen mit einer von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung erhalten werden können, können wahlweise hergestellt werden aus den entsprechenden 11-Oxo-Steroiden durch Umsetzung mit einer ungesättigten Alkyl-Metall-Verbindung, z.B. Yinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid und katalytisch^ Hydrierung des entstehenden 11-Alkeny1-11-hydroxy- oder 11-Alkinyl-11-hydroxy-steroids,z.B· des 11~Vinyl-11-hydroxy oder des 11-Äthinyl-11-hydroxy-steroids zu dem 11~Alkyl-11-hydroxy-steroid,z,B. dem 11-Ä'thyl-H-hydroxy-steroid, wobei die katalytische Hydrierung z.B. mit Hilfe von Palladium auf Kohle durchgeführt wird.

Bei den oben angegebenen Verfahren zur Umwandlung eines 11-Oxo-Steroids in ein Steroid der allgemeinen Formel II wird irgendeine andere Ketogruppe, die in dem Steroid an anderen Stellungen vorhanden ist, z.B. in den Stellungen 3 und/oder 17 vorübergehend geschützt, z.B. durch Ketalbildung. Die 3- oder 17-Oxogruppe kann in das 3- oder 17-Äthylenketal umgewandelt werden, zum Beispiel durch Erhitzen mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Ioluol-sulfonsäuren Eine 3-Oxogruppe kann,soweit vorhanden, gegebenenfalls auch in die 3-Thioketal-Grruppe umgewandelt werden, um sie gegen die Wirkung des zur Umwandlung der 11-Oxogruppe angewandten Reagenses zu schützen. Das kann günstig sein zur Herstellung der 3-Desoxo-Yerbindungen nach der Erfindung, da nach der Umwandlung der 11-Oxogruppe und der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung die 3-Thioketalgruppe durch Reduktion abgespalten werden kann₀ Die zuletzt erwähnte reduktive Abspaltung kann gegebenenfalls gleichzeitig mit der Reduktion der Doppelbindung, die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgeht, z.B. mit Hilfe von Raney-Mckel, durchgeführt werden.

Die Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z.B. durch Hydrierung des betreffenden Steroids in alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol oder Äthanol mit Hilfe eines Palladium-Katalysators, z.B. von 10 % Pd auf Kohle oder Pd auf BaSO^ oder

BaCO, oder mit Hilfe von Adams-Katalysator (Pt).

⁵ ' 509826/0994 „7-

Ausgehend von 11-Alkyl-A^> ¹ ' steroid enführt die Reduktion außer zu dem gewünschten 11ß-Alkyl-9A.-H-steroid auch in einer

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geringen Menge zu dem HAr-Alkyl-gß-isomer, das durch Kristallisation von dem 11ß-Alkyl-9cL -Η-steroid abgetrennt werden kann. Ein Gemisch dieser Isomeren wird nicht gebildet, wenn die 11, 11-Alkyliden-Verbindung als Ausgangssubstanz angewandt wird, so daß in dieser Beziehung die 11,11-Alkyliden-steroide bevorzugte Ausgangssubstanzen sind.

Die Reduktion besonders der 11,11-Methylen-Verbindungen kann vorteilhafterweise durchgeführt werden mit Hilfe von Adams-Katalysator (Pt) in einem Gemisch von !Tetrahydrofuran und einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.

Wenn die erfindungsgemäßen Steroide hergestellt werden, ausgehend von den Verbindungen der Formel II mit einem aromatischen Ring A, zum Beispiel von 3-Hydroxy-11-methyl-Ä^>^'^ '»°^ '-östratetraen-17-on-3-methyläther oder 3-Hydroxy-11,1i-methylen-Δ¹>⁵» ⁵(¹°) -östratrien-IT-on-J-methyläther-IT-äthylen-ketal und Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung, wird der aromatische Ring A anschließend zu derA '-⁵^ '-3-Enoläthergruppe reduziert mit Hilfe der Birch-Reduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak). Der Enoläther kann leicht hydrolysiert werden, entweder mit einer verdünnten starken Säure unter Erhitzen zu der 3-OxO-A -Verbindung oder"durch eine schwache Säure bei Raumtemperatur zu der 3-Οχο-Δ^· ^-Verbindung..

Die 3-Oxo-Gruppe wird anschließend durch Thioketalisierung entfernt, z.B. durch Umsetzung mit einem Mercaptan oder Dithiol in Gegenwart von BF₇ oder dem Ätherat davon oder in Gegenwart von ZnCl₂ und durch reduktive Abspaltung der Thioketalgruppe, z.B_e durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin wie Methylamin oder Äthylamin.

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ORIGINAL INSPECTED

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Schließlich werden die in 17-Stellung erwünschten Substituenten, soweit noch nicht vorhanden, auf an sich bekannte Weise eingeführt.

Wenn die Ausgangssubstanz eine 3-Oxo-Verbindung der Formel II oder das 3-Ketal oder 3-Ihioketal davon ist, wird die 3-Oxo- oder 3-Thioketalgruppe abgespaltet nach der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung und (falls erforderlich) der Hydrolyse der 3-Ketalgruppe nach dem oben beschriebenen Verfahren, woraufhin₇soweit nötig, die in 17-Stelerwünschten Substituenten eingeführt werden.

Wenn die Ausgangssubstanz eine 3-Desoxy-Verbindung der Formel II ist, d.h. Y = H₂, ist es nur notwendig, nach der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung die in 17-Stellung erwünschten Subsituenten einzuführen, soweit diese noch nicht vorhanden sind.

Wenn die Ausgangssubstanz eine Δ -Verbindung der Formel II ist, führt die Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung neben der gewünschten 11ß-Alkyl-A -Verbindung auch zu der entsprechenden 4>5-Dihydro-Verbindung, die natürlich die Ausbeute an der gewünschten Verbindung nachteilig beeinflußt« Wenn man jedoch von dem 3-Ketal eines 3-Oxo-1i , H-alkyliden-Δ steroids der Formel II z.B. dem 3-Ketal von 11,11-Methylen-17ß-hydroxy-& -östren-3-on oder dem 3,17-Diketal von 11,11-Methylen-A^/}'-östren-3,17-dion ausgeht, kann die exocyclische Doppelbindung überraschenderweise selektiv mit Hilfe von Adams-Katalysator (Pt) in alkoholischer lösung, z.B. in Äthanol oder einem Gemisch von Isopropanol und Tetrahydrofuran in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure hydriert werden. Bei dieser Reduktion wird die jetzt in 5-6-Stellung aufgrund der 3-Ketalisierung vorliegende Doppelbindung nicht angegriffen. Jj lach der Reduktion wird die 3-Ketalgruppe und,soweit vorhanden_; die T7-Ketalgruppe durch saure Hydrolyse in die entsprechende Oxo-Gruppe umgewandelt und anschließend die 3-Oxo-Gruppe in der oben beschriebenen Weise abgespalten und _t soweit nötig die in

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17-Stellung erwünschten Substituenten eingeführt. Es ist offensichtlich, daß aufgrund der geringeren Anzahl von Reaktionsschritten dieses Verfahren bevorzugt ist gegenüber demjenigen, bei dem die Ausgangssubstanz eine Verbindung mit einem aromatischen Ring A ist.

Wenn die Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel II'ist mit einer 3-Hydroxygruppe, die veräthert oder verestert sein kann, wird nach der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung und gegebenenfalls nach Hydrolyse der 3-A'ther- oder 3-Ester-G-ruppe die 3-Hydroxygruppe in die 3-Halogen- oder 3-Sulfonylgruppe umgewandelt durch Halogenierung oder SuIfonylierung. Anschließend wird der 3-Substituent reduktiv abgespalten durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem niederen aliphatischen Amin wie Methylamin oder einem Alkohol wie Äthanol oder durch Behandlung mit einem Alkalialuminium- hydr id, z.B. LiAlH₇,.

Die Halogenierung kann durchgeführt werden z.B. mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder den entsprechenden Bromiden.

Die SuIfonylierung kann durchgeführt werden durch Umsetzung des 3-Hydroxy-steroids mit einer Sulfonsäure oder einem funktionellen Derivat davon wie Methan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder den entsprechenden Säurehalogeniden.

Wahlweise kann zunächst die 3-Hydroxygruppe umgewandelt werden in die 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxygruppe und anschließend die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung reduziert '. ' werden,und dann die 3-Halogen-.oder 3-Sulfonyloxygruppe" reduktiv abgespalten werden.

Die zuletzt erwähnte Reduktion kann - wenn erwünscht - gleichzeitig mit der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung durchgeführt werden.

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Eine erfindungsgemäße U -Verbindung kann auch aus der als Zwischenprodukt auftretenden 3-Oxo-11 ß-alkyl--^-verbindung erhalten werden durch Umwandlung dieser Verbindung in das 3-Enol-acylat, Reduktion der Doppelbindung in 3-4-Stellung und Hydrolyde des 3-Acylats, woraufhin die 3ß-Hydroxygruppe auf die oben beschriebene Weise abgespalten werden kann und die in 17-Stellung erwünschten Substituenten-soweit noch nicht vorhanden - eingeführt werden können.

Der in 13-Stellung vorhandene Substutuent ist schon in dem Ausgangssteroid vorhanden und kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe, sein.

Die Alkylgruppe in 11-Stellung kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe sein.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen 11ß-Alkylsteroide angewandten Ausgangssubstanzen können den 17-Substituenten - wie in Formel I angegeben - bereits enthalten, aber diese Substituenten können wahlweise auch am Ende der Umsetzung eingeführt werden. Eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe in 17"¹·· -Stellung wird vorzugsweise eingeführt nach Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung und den erforderlichen Reaktionen zur Bildung der 3-Desoxo-£\ , -Λ, oder -A ^ '-Gruppe.

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in 17-Stellung wird durchgeführt durch Umsetzung des 11ß-Alkyl-17-oxo-steroids, das erhalten werden kann durch Oxidation der entsprechenden 17ß-Hydroxy-Verbindung nach dem Oppenauer-Verfahren oder mit Chromtrioxid,mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff und gegebenenfalls anschließende weitere Umsetzung der so eingeführten Seitenkette.

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Das Metallderivat kann eine Grignard-Verbindung, z.B. das Magnesium-bromid des betreffenden Kohlenwasserstoffs oder eine Alkyl-lithium-Verbindung sein. Eine besondere Eorm der Kondensationsreaktion zur Herstellung der 17ß-Hydroxy-17-d— alkinyl-Verbindungen besteht darin, daß das 17-Oxo-steroid umgesetzt wird mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff! in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, z.B. eines Alkaliamids oder -alkoholate oder mit einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffs.

Die 17-Alkylierung kann wahlweise in zwei Stufen durchgeführt werden, indem man. zunächst über eine Kondensations-Reaktion die 17ß-Hydroxy-17r>^~alkinyl-Yerbindung herstellt und diese dann durch Reduktion z.B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Nickel oder Pd/BaSO, in die entsprechende 17¹^-Alkenyl- oder 17;LAlky!-Verbindung umwandelt.

Der Kohlenwasserstoffrest, der in den Endprodukten in 17-Stellung vorhanden sein kann, kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-Allyl-, Methallyl-, Ätliinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl- oder Buteninyl-Gruppe sein.

Soweit in den Endprodukten in 17-Stellung eine Estergruppe vorhanden ist, kann diese abgeleitet sein von einer anorganischen Säure wie Phosphorsäure oder von einer gesättigten oder ungesättigten organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Esterbildung kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des 17ß-Hydroxy-steroids mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon_;wie dem Anhydrid oder dem Halogenid,oder durch Umsetzung des durch Kondensations-Reaktion des 17-Oxo-steroids mit einem Metallerivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes erhaltenen Reaktionsprodüktes ohne vorherige Hydrolyse mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon. Die

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Veresterung kann wahlweise durchgeführt werden durch Umsetzung des Steroids mit einem Carbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, vorzugsweise auch in Gegenwart eines tertiären Amins wie Irimethylamin.

Beispiele für organische Carbonsäuren, von denen die Estergruppe abgeleitet sein kann, sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Gapronsäure, Önanthsäure, CaprjrLsäure, Pelargonsäure, Undecylsäure, laurinsaure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Adamantan-carbonsäure, Srimethylessigsäure, Diäthyl-essigsaure, Cyclohexan-carbonsäure, Cyclopentyl-propionsäure, Cyclohexyl-buttersäure, Cyclohexyl-propionsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenyl-essigsäure, Phenylpropionsäure, Phenyl-.buttersäure, Phenoxy-essigsäure, Acetyl-Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure,

Äthergruppen, die in 17-Stellung der Endprodukte vorhanden sein können und in für derartige Gruppen üblicher Weiss eingeführt worden sind, können abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff. Zum Beispiel sind derartige Ä'thergruppen die Methyläther-, Butyläther-, Cyclopentyläther-, Tetrahydropyranyläther-y Cyclohexyläther- und Vinyläthyläther-Gruppe.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden üblicherweise nach Vermischen mit Zusätzen und Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen wirksamen Bestandteilen parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Pillen und Dragees verabreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

a) 3 g 11-Methyl-^^1>5'⁵^¹⁰^'⁹^¹¹^-östratetraea-3,17ß-diol-3-methyläther in 360 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Anwendung von 0,3 g Pd/C (10 %) als Katalysator reduziert. 1 MoI-Aq_-U iva le nt Wasserstoff wurde absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus

1 ο S(1 ο^ ' Ather-Hexan erhielt man den 11ß-Methyl-:V'^'^^v '-östratrien-3,17ß-diol-3-methylather.

b) 2 g 11ß-Methyl-^^1>^'⁵^^1O^-östratrien-3,17ß-diol-3-methyläther wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer Lösung gegeben, enthaltend 160 ml flüssigen Ammoniak, 100 ml Tetrahydrofuran und 14 ml tert.Butylalkohol. 1 g Natrium in 40 ml flüssigem Ammoniak wurde unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 20 ml Methanol zugeben und -die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Verreiben, Waschen mit Wasser und Trocknen. Der entstehende 11ß-MethylA²'⁵^^1O^-östradien-3,17ß-diol~ 3-methyläther wurde 40 min in 300 ml Methanol und 60 ml 4n Salzsäure bis kurz unter die Rückflußtemperatur erhitzt. Nach denrAbkühlen wurde das Gemisch mit einer Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Auszug getrocknet und anschließend eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mit Äther-Hexan ergab das 11ß-Methyl-17ß-hydroxy-A^-östren-3-on.

c) Zu einer Lösung von 6,5 g 1113-Methyl—17ß-hydroxy-^ -östren-3-on in 72 ml Methanol wurden 7 ml Äthan-dithiol und 7 ml BF^-ätherat nach und nach bei.O⁰O zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, in Wasser ge- ' gössen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (8,3 g rohes 11ß-Methyl-17ß-hydroxy-£>. ^-östren-3-on 3-äthylen-dithioketal) wurde in 44 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4»8 g Natrium in 185 ml flüssigem Ammoniak bei -40⁰C unter Np-Atmosphäre zugegeben.

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Bach 30-minütigem Rühren bei -4O⁰C wurde das überschüssige Natrium mit 33 ml Äthanol zersetzt und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 5,9 g rohes 11ß-Methyl-Ä^-östrea-17ß-ol.

d) Zu einer Lösung von 5,9 g rohem Hß-Methyl-Δ ~östren-17ß-ol wurden 7,2 ml 8n CrO., innerhalb von. 10 min bei -1O⁰C zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 20 min bei -10⁰C wurde das überschüssige CrO-z durch Natrium-bisulfit-Lösung entfernt. Während des Abdampfens des Acetons im Vakuum v/urde das Reakt ions gemisch mit Wasser verdünnt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Nach dem Reinigen durch Säulen-Chromatographie und Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 4,2 g 11ß-Methyl-& -östren-17-on.

Beispiel 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 a)-c) beschrieben wurden

11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Isopropyl- und 11-Butyl-A¹>⁵»⁵(^1O)>

9( 11)

^K '-östratetraen-3,17ß-diol-3-methyläther umgewandelt in

11ß-Äthyl-A ⁴-östren-17ß-*ol, 11ß-Propyl-A⁴~östren~17ß-ol, 11ß-Isopropyl-A⁴-östren-17i3-ol und 11ßTButyl-A*-östren-17ß-ol, aus denen man durch Chromsäure-Oxidation in der in Beispiel 1 d) beschriebenen Weise Hß-Äthyl-.ff-östren-17-on, östren-17-on, 1Iß-Isopropyl-Δ -östren-17-on und 11ß-Butyl-A östren-17-on erhielt.

Beispiel 3

a) 2,4 g 11,11-Methylen-^ ⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal wurden mit Wasserstoff in einer Lösung von 36 ml Isopropanol, 36 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Essigsäure mit Hilfe von 0,2 g Adams-Katalysator hydriert. Nach der Absorption von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 48 ml Aceton gelöst und mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure 1 h bei Raumtemperatur hydrolysiert.

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ITach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren, aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 1,9 g 11ß-Methyl-Zi -ö Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 11ß-MethyI-ZT-östren-3,17-dion umgewandelt über die 3-Äthylen-dithioketal-Yerbindung in das Hß-Methyl-Δ -östren-1?ß-ol aus dem -.. Oxidation mit Kohlensäure 11ß-Methyl-/Y-östren-17-on erhalten wurde.

b) Auf ähnliche 'Weise wurden 11ß-Äthyl-A^-östren-17ß-ol und 11 ß— Äthyl-A^-östren-17-on erhalten aus 11,11-(E)-Äthyliden-A⁵-östren-3,17-dion~3,17-di-äthylenketal.

Beispiel 4

a) 150 mg 3-Hydroxy-11,1 i-methylen-Δ¹ >⁵'⁵'¹⁰)--östratrien-17-on-3-methyläther wurden in 10 ml Methanol mit Hilfe von 50 ml Pd/C (10$) als Katalysator hydriert. Each dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Piltrat zur Trockne eingedampft und aus Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 3-Hydroxy-11ß-methyl-_A1,3,5(1O)__öst_ratrien-17-on-3-methyläther.

b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 b)-d) beschrieben wurde 3-Hydroxy-11ß-methyl-Δ¹'⁵'⁵^¹°'~östratrien-17-on-3-methyläther umgewandelt in 11ß-Methyl-Ä^-östren-17ß-ol und Iiß-Methyl-A^- Östren-17-on.

c) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 b) beschrieben wurde 3-Hydroxy-11ß-methyl-A '^*^ '-östratrien-17-on-3-methyläther

. reduziert zu der entsprechenden A '-³^ '-Verbindung, die anschließend mit Essigsäure behandelt wurde. Das erhaltene 11ß-Methyl-17ß-hydroxy-A"^ ■'-östren-3-on wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 c) und d) beschrieben umgewandelt in 11ß-Methyl-_Δ5(1°)_östren-17ß-ol bzw. 11-Methyl-^⁵^^1Ö^-östren-17-on.

Beispiel 5

1,5 g 11 ,H-Methylen-A^-östren-17-on wurden in einer lösung von 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran mit 0,15 g Adams-Katalysator hydriert. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren erhielt man 1,1 g 11ß-Methyl-A -östren-17-on.

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Beispiel 6

a) 2,5 g 11,11-Methylen-18-methyl-<£⁵-östren-3ß,17ß-diol-17-benzoat wurden in einer Lösung von 25 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran mit 0,25 g Adams-Katalysator hydriert. Wach Aufarbeiten- und Umkristallisieren erhielt man 1,9 g 11ß,18-Dimethyl~A -östren· 3ß,17ß-diol-17-benzoat.

b) 1,9 g dieser 11ß,18-Dimethyl-Verbindung wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend 2 ml Thionylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 3 Ii bei Raumtemperatur gehalten, in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit einer Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Silicagel chromatographiert. Man erhielt 3ß-Chlor-11ß,18-dimethyl-/\ -östren-17ß-ol-17-benzoat.

c) Einer Lösung von 1,8 g 3ß-Chlor-11ß,18-dimethyl-A -östreri-17ß-ol-17-benzoat in 36 ml Äther wurde zu einer Lösung von 1,8 g Lithium in 51 ml flüssigem,Ammoniak getropft. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und anschließend 6 ml 96$iges Äthanol zugegeben. Der Ammoniak wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen,gebrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Chromatograph!ereη des trocknen Rückstands über Silicagel erhielt man 11ß,18-Dimethyl-A -östren-17ß-ol.

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 2,9 g Hß-Methyl-Zx-östren-17-on in 12 ml trocknen.Tetrahydrofuran wurde zu einer Kaliumacetylid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, die erhalten worden war durch Einleiten von Acetylen, unter Rühren in eine Suspension von 12 g Kalium-terto-butylat in 100 ml trocknem Tetrahydrofuran. Nach 2-stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 5⁰G wurde das Reaktionsgemisch mit 2n H₂SO, angesäuert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Silicagel und Umkristallisieren aus Pentan erhielt man 2,4 g 1iß-Methyl-17^-äthinyl-Λ -östren-17ß-ol.

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Td) Durch Ersatz der Kalium-acetylid-Lösung in Beispiel 7 a) durch Natrium-vinylacetylid-Lösung, die erhalten, worden ist durch Umsetzung von Yinyl-acetylen mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhielt man aus 11ß-Methyl-Δ. -östren-17-ön. auf ähnliche Weise 11ß-Methyl-17dL-butin-1, 3-enyl~A -östren-17ß-ol.

c)Auf ähnliche^Weise wie.in Beispiel 7 a) beschrieben, wurden 11ß-Äfchyl-A^-östren-n-on, 11ß-Propyl-^-östreti-17-on, 11ß-Isopropyl-^~östren-17-on, 11ß-Butyl-Δ 4_₀-₃ tren-17-on und 11ß-

^¹⁰^-Os tren-17-on umgewandelt'· in 11 ß-Äthyl-17cL -äthinyl-

4 A

A -östren~17ß--ol, 11 ß-Propyl-17dv-äthinyl-Δ -östren-17ß-ol, 11ß-Isopropyl-17dU-äthinyl-Z\ -östren-17ß-ol, 11 ß-Isopropyl-17<^. -äthinyl· A ⁴-östren-17ß-ol, 11ß-Butyl-17cL-ätlaiayl-A^-östrea-17ß-ol bzw. 11ß-Methyl-17d^ät.hinyl-A -östren-Hß-ol.

d) Durch Reduktion mit Hilfe von vorhydriertem Pd auf Bariumsulfat (5 % Pd) wurden die in den Beispielen 7a) und c) erhaltenen 17^-Athinyl-Verbindungen selektiv zu den entsprechenden ΊΐΑ/-Vinyl-Verbindungen hydriert und durch v/eitere Reduktion zu den entsprechenden 17cL-Äthyl-Verb indungen.

Beispiel 8

a) Eine Lösung von 0,94 g 11ß-Äthyl-17<^-äthinyl-Λ -östren-17ß-ol

i*

in 10 ml trockenem Pyridin wurde zu 5 ml Essi'_osäureanhydrid gegeben. Nach 3-stündigem Rühren unter Rüclcflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstandes über SiIicagel erhielt man 0,6 g 11 ß-Äthyl-17cky-äthinyl-A -östren-17ß-ol-17ß-acetato

b) Auf '-ähnliche Weise wurden die in Beispiel 7 erhaltenen· 17ß-Hydroxy-Verbinduiigen in die 17ß-Ester umgev/andelt, die abgeleitet

sind von Essigsäure, Yaleriansäure, Önanthsäure, Laurinsäure, Phenylpropionsäure und Bernsteinsäure, wobei mit Ausnahme von Essigsäure das Säurechlorid anstelle des Säureanhydrids angewandt wurde. "

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Beispiel 9

Eine Lösung von 0,9 g 1Iß-Methyl-Δ. -östren-17-on in 12 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Allyl-magnesiumbromid-Lösung in Äther gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser und Schwefelsäure gegossen,, Beim Aufarbeiten nach Extraktion und Chromatographieren über Silicagel erhielt.man 0,7 g 11ß-Methyl-17^VaIIyI-A⁴-östren~17ß-ol.

Auf ähnliche Weise wurde 1Iß-Methyl-Δ -östren-17-on umgewandelt in 11 ß-Methyl-17<L -allyl-A⁵-östren~17ß-ol.

Durch Ersatz der Allyl-magnesiumbromid-Lösung bei dem oben angegebenen Verfahren durch eine Äthyl-lithium-Lösung wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

11 ß-Methyl-17¹^-äthyl-Δ ⁴-östren-17ß-ol und

11ß-Methyl-17 ö—äthyl-&⁵-östren-17ß-ol.

Auf ähnliche Weise wurden 0,5 g 11ß, 17dv7-Dibutyl-Ä -östren-17ß-ol in Form eines Öls erhalten aus 1,2 g Hß.Butyl-Δ -östren-17-on mit Hilfe von Butyllithium in Diäthyläther und 0,4 g 11ß-Methyl-17do-isopropyl-A^'-östren-17ß-ol aus 1,1 gHß-Methyl-Δ^-östren-17-on mit Hilfe von Isopropyllithium. in Diäthyläther. Durch Veresterung wurden die in diesem Beispiel erwähnten 17ß-Hydroxy-Verbindungen in die 17ß-Ester von Essigsäure, Propionsäure, Phenyl-propionsäure, Gaprinsäure und Undecylensäure umgewandelt.

Durch Verätherung der 17ß-Hydroxy-Verbindungen wurden die 17-Methyl-, 17-Butyl-, 17-Vinyl-äthyl- und 17-Tetrahydropyranyläther erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3,2 g 3-(1^l-Äthoxy-äthoxy)-prop-^-in in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Äthyl-magnesium-bromid gegeben, die hergestellt worden war aus 2,65 g Äthylbromid und 0,54 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde 5 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der entstehenden Lösung von 3-(1'-Äthoxyäthoxy)-prop-1-inyl-magnesium-bromid wurde eine Lösung von 2,85 g

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- 19 - 1A-45 837 .

11ß,18-Dimefhyl-^ -östren-17-οα in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 7,5 h langem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstandes über Silicagel erhielt man 1,4.g 11ß, 18-Dimethyl-17^-3 ' (1 "-äthoxy-äthoxy)-prop—I-¹ -inyl-A -östren -17ß-ol da-> in 35 ml Äther gelöst wurde. Diese lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,4g LiAlH, und 35 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Nach dem Ansäuern mit 10 % Salzsäure wurde das Produkt durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Beim Chromatographieren über Silicagel erhielt man 0,7 g 11ß,18-Dimethyl-17cN.-propadienyl-A^-östren-17ß-ol,

Durch Veresterung wurden die 17ß-Acylate erhalten, die abgeleitet sind von Ameisensäure, Buttersäure, Phenyl-essigsäure und Malonsäure.

Beispiel 11 - ·

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurde 11,11-Methylen-18-methyl-Ä -östren-3,1-7-dion-3,17-diäthylenketal umgewandelt in 11ß,18-Dimethyl-A -östren-17-on. Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise wurde die zuletztgenannte Verbindung umgewandelt in 11 ß, 18-Dimethyl-17<k -äthinyl-Δ -östren-17ß-ol.

Beispiel 12

Eine Lösung von 0,24 g Hß.Butyl-Δ -östren-17ß-ol in 2 ml trocknen! Pyridin wurde zu 0,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 15 h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in-Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft. Man erhielt 0,27 g 11ß-Butyl-Ä⁴-östren-17ß-ol-17ß-acetat. Bei Verwendung von Phenylpropionsäurechlorid anstelle von Essig-

4 säureanhydrid erhielt man Hß-Butyl-Δ -östren-17ß-ol-17ß-phenylpropionat .

- 20 -

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- 20 - 1Δ-45 837

Beispiel 13

16 g 11ß-Methyl-17c\r-äthinyl-A -östren-17ß-ol wurden zu der entsprechenden 17<L-Acetyl-Verbindung umgesetzt in einem Gemisch aus 500 ml Coluol und 250 ml Äthanol mit einem Gemisch von 10 g HgO und 17,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 250 ml Äthanol und 175 ml Wasser innerhalb von 30 min bei 60⁰C. Beim Aufarbeiten durch Extraktion und anschließende Chromatographie über Silicagel erhiel man 4,4 g 11ß-Methyl-17<L-acetyl-A⁴-östren-17ß-ol. Bei Behandlung dieser 17<Ä/ -Acetyl-Verbindung mit 6 ml Trimethylsilylchlorid in einem Gemisch von 50 ml Dimethylacetamid und 6 ml Pyridin innerhalb von 3 h bei 20⁰C und anschließendes Aufarbeiten durch Extraktion erhielt man den entsprechenden 17ß-Trimethylsilyläther. Dieser Silyläther wurde in 150 ml Pyridin und 30 ml !Toluol mit Wittig-Reagens (36 g Triphenylmethylenphosphoran und 32,4 ml Butyllithium (20$) in Hexan) 4,5 h bei 80⁰C umgesetzt. Beim Aufarbeiten durch Extraktion und Reinigen durch Chromatographie erhielt man 11ß-Methyl-17A/-isopropenyl-A_r^-östren-17ß-i3»l-17ß-trimethylsilyläther. Die Äthergruppe wurde durch Behandlung des Produktes in 100 ml Aceton mit 0,3 ml 38$iger Chlorwasserstoffsäure innerhalb 1,25 h bei 20⁰C hydrolysiert. Beim Extrahieren und Umkristallisieren aus Äther-Methanol erhielt man 1,2 g 11ß~Methyl-17öo-isopropenyl-,/y-östren-17ß-ol.

Patentansprüche

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Claims (8)

Patentansprüche

1. 3-D6soxy-11ß-alkyl-ö3träne der allgemeinen Formel

ι e

in der R.. und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ry- O oder (^ P)(BQ) bedeuten, wobei P ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten_r und ausgehend von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, net durch die allgemeine Formel

ge kennzeich

III

in der R.. und R-- die oben angegebene Bedeutung haben und R. eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

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3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch g e k e anzeichnet, daß R. eine Äthylgruppe ist.

5. 11ß-Äthyl-17-N.-äthinyl-.6» -östren-17ß-ol und dessen 17ß-Acylate.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

λ τ_· r- j * -. τ ■, j. j ο ausgeht von

1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Verbindung der allgemeinen Eormel

X=C

Il

in der R₂ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und von dam Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Doppelbindung ausgeht und X = (Rj-)(Rg) ist, wenn die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung exocyclisch ist, oder (H)(R₁-) (R^), wenn die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung endocyclisch ist, wobei R₅ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten_;unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R₁- und Rg zusammen nicht'mehr als 3 beträgt und die den Ring A und das Kohlenstoffatom 6 umfassende Teilformel, die !Formel

oder

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- 23 - 1A-45 837

besitzt, in. der R₇ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, Y = Hp eine vorübergehend geschützte oder nicht-geschützte Oxogruppe oder (H)(Z) bedeutet, wobei Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Sulfonylgruppe ist,und die Teilformel mit dem Substituenten X eine von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung ausgehende Doppelbindung besitzt^

die von dem Kohlenstoff 11 ausgehende Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators reduziert und anschließend den aromatischen Ring A, soweit ein solcher vorhanden ist, reduktiv in eine 3-Oxo-^T-oder 3-0χο-Δ -^ '-Gruppe umwandelt nach dem Verfahren von Birch und anschließende saure Hydrolyse des Δ * ^ ^υ'~3 -Enolats; eine 3-Oxo~Δ -Gruppe gegebenenfalls über das 3-Enol-acylat und Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 in eine 3-Hydroxy-A -Gruppe umwandelt; eine gegebenenfalls vorhandene oder noch vorhandene Gruppe in 3-Stellung nach an sich bekannten Verfahren entfernt; und schließlich die in 17-Stellung gewünschten und noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung ausgeht mit einer exocyclischen Doppelbindung in 11-Stellung und diese exocyclische Doppelbindung in alkoholischer Lösung mit Hilfe von Adams-Katalysator (Pt) und in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure reduziert.

8. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5· ·

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