DE2417846A1 - In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe - Google Patents

Description

"betreffend
In 7-Stellur;g substituierte Ste^ idj3_ cler Cstranr-elhe

Die Erfindung betrifft neue Steroide der Ostranreihe, die in 7-Stellung substituiert sind und Verfahren zv. ihrer Herstellung.

Steroide der östranreihe, die in 7-Stellung alkyliert sind, sind allgemein bekannt, z.B. die 7cC-Methylöstrene. Die Einführung einer 7<X~Met hy !gruppe ist im allgemeinen verbunden mit einer Zunahme der biologischen Aktivität, Es wurde nun eine neue Gruppe von Steroiden gefunden, die in 7-Stellung substituiert sind und überraschend starke und günstige Eigenschaften besitzen.

Die erfindungsgemäßen neuen Steroide besitzen die allgemeine Formel

in der der Ring A mit 6 Kohlenstoffatomen die Formel

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oder

"besitzt und H₁ eine Al kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen_s H₀ ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (ciY) (ßZ) ist, in der Y ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie.veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder sine freie oder veresterte Hydroxylgruppe« IL eine Alkylen- oder Aikylidengrupps mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁- ein Wasserstoffatom, oder eino freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,

R.-H_os 0, H(OL), H(CAlkyl) oder H(CAoyl), X ein V/asserstofiatoru eine Aoylgrupp& oder eine Alkyl-, Aralkyi-, Cycloalkyl- oder ." heterocyclische Alkyigruppe bedeuten und v/obei von. dem Kohlen— otoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung ausgeht.

Eine besondere Gruppe der neuen Steroide sind dielenigen derallßemeinen Formal

in der- der Eing A die Formel

'besitzt und

^Äi ^Λ5

die oben angegebene Bedeutung haben, IL· eine Methyl— oder Äthylgruppe und Q eine gesättigte öder ungesättigte Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen scheinen sehr wertvolle anabo]ische_s androgene, östrogene, progestative, ovulationshemmende und die Geschlechtsdrüsen hemmende Eigenschaften zu besitzen» Besonders scheinen die erfindungsgemäEen 7ek-Meth.Qxymethyl-17oC~ äthinyl-Verbin&ungen eine sehr starke östrogene Wirksamkeit zu.

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"besitsen. Die erfiriaur.gsgemäß hergestellten 17-Oxo-Verbindungen sind wiahticre Zwischenprodukte für therapeutisch wertvolle Steroide.

Die neuen Verbindungen können auf verschiedene Arten hergestellt werden.

Es ist z.B, möglich, von einem Δ ' -östradien-3-on auszugehen und dieses mit Corey's Reagenz (Dialkyl-sulfoniumalkylid, z.B. Dimethyüsal&xoK.iumnEÜiylJ.d oder Diäthylsulfoniumäthylid) umzusetzen* Für diese Umsetzung sollte das Ausgangssteroid keine anderen freien üxo-Grnppen enthalten, da sonst störende Kebenreaktionen auftreten können» Se bildet sieb ein 3-0xc-A^r-6_s7-alkylidensteroid, das mit Hilfe von Bortrifluorid-ätherat in Msthanol in den Methyläther der en
'alkyl-Verbindung umgewandelt v/ird.

Methanol in den Methyl äther der entsprechenden Δ.-·«3- Oxo-7-hydro>:y-

4 6 Auf diese V/eise ist es möglich, z.B.Δ ' "-T/ß-Hydroxy-

'b'stradien-3—on mit DimethylsuliOxoniummethylicl umzuwandeln in Δ -6,7-Methylen-17ß—hydroxy-östren-3-on. Es v/ird dabei ein Gemisch -der 6οί/Μ- und 6Q, 7ß-Vorbindung gebildet, das z.3. durch Chromatographie oder durch wiederholte teilweise Kristallisation in seine Komponenten aufgetrennt wird. Daraufhin wird die Methylen-Verbindung umgesetzt mit BF.-,-xVtherat/Methanol, wobei das

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Δ -7<t-Methoxymethyl~17ß-hydroxy-östren-3~on gebildet wird. Es ist auch möglich, das isomere Gemisch mit dem BF^-Ätherat/Methanol .umzusetzen und anschlieiBend das Gemisch der 7<Ό-Μ et ho xy methyl- und 7ß-Methoxymethyl-Verbindiing z.B. chromatographisch zu trennen.

Wenn im Falle der Umsetzung mit dem BF-,-Xtherat Äthanol anstelle von Methanol verwendet wird, wird ein 7-Äthoxymethylöstren erhalten.

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Venn man von Δ¹"' -Östradien-3,17-dion ausgeht, wird die 17-Ketcgruppe zunächst durch Ketalisierung geschützt und anschließend das 17-Ketal mit dem Dimethy]sul&xoniummethylid umgesetzt.

Bei der anschließenden Reaktion mit dem BF^-Atherat/Alkanol wird die 17-Ketalgruppe gleichzeitig hydrolysiert. Man erhält ein Δ ^-Alkoxymethyl-östren-^, 17-dion.

Wenn das Diäthylsulförariumäthylid als Corey's Reagenz verwendet wird, erhält man als Substituenten in 7-Stellung eine 7-(1'-Alkoxy-)äthylgruppe.

Aus dem Äther der 7~Hydroxyalkyl-Verbindungen können die freien Hydroxyalkyl—Verbindungen durch Hydrolyse erhalten werden, z.B. mit Hilfe einer starken Säure wie Dinitrobenzolsulfonsäure oder EJ.

Die erfindungsgemäßen 7<x--Hydroxymethyl-Verbindungen können auch erhalten v/erden durch Umsetzung eines Δ ' -Östradien-3-ons mit einem Alkalicyanid, z.B. KCN, bei einer Temperatur zwischen 35 und 135°C in einem inerten Lösungsmittelgemisch, z.B. Dimethylforniamid/Wasser. Das Cyanid wird an die 6-7-Doppelbindung addiert, wobei man ein Δ —7iX.-Cyano-östren-3-on erhält. Durch Hydrolyse der CN-Gruppe wird die entsprechende 7<?C-Carboxyl-Verbindung erhalten. Nachdem die 3-r0x°gruppe in Form des 3-Ketals geschützt worden ist, kann die 7<*-Carboxylgrupp8 zu der loC-Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Es ist auch möglich, die 7cx?-CN-Gruppe zu der 7c£-Aminomethylgruppe zu reduzieren, die über eine Aminolyse in die 7cC-Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden kann.

Die erfindungsgemäßen 7oC-substituierten Verbindungen können auch erhalten werden, indem can eine 1,6-Grignard-Reaktion auf ein

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^⁴»⁶-Sstradien-3-on anwendet. Zum Beispiel wird Δ ' -170-Hydroxycstradien-3-on uai?-:örjetzt mit einem Alkoxyalkylmagnesiiimchlorifl, z.B. ilethoxymethylmacnesitunchlorid. Als Reagenz kann auch Ldthiuadialkoxyalkylkupfer angewandt werden, z.B. Lithiumditnethoxyäthylkupfer. Auf diese V/eise wird ein Δ -7o6-Alkoxyalkylöstradien--3-on erhalten, z.B. ein A-7öt-Methoxyrnethyl~östradien-3-011, aus dera gegebenenfalls die entsprechende 7«X-Kydroxyalkyl-Verbinclung durch Hydrolyse der Athorgruppe erhalten werden kann.

Eine andere Alternative zur Herstellung der erfiniutigsgemäßen 7~5ubstituierten VerMndungen "besteht darin, daß man von einem 7-Oxo-steroid der Öatran-Heihe oder lnöglioherv/sise einem ■7-Hydroxy—ateroid ausgeht, dessen 7-Hydroxygruppe zunächst oxidiert wird und das 7-Oxo-Gteroid mit einem V/ittig-Roagenz ztir Reaktion "bringt, das ein Phosphoran ist der allgemeinen Formel

Ρ = C

in der A-, Ap und A^ jeweils eine Alkyl- oder Arylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-* oder Phenylgruppe "bedeuten, A₇, ein >/as8erst off atom, eine Methyl-, Äthyl-, verätherte oder nichtverätherta Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthyl-G-ruppe oder eine Alkoxygruppe, s.B. eine Methoxy- oder Äthbxygruppe bedeutet und A^ ein V/asserst off atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, wobei die Substituenten A, und A^ so gewählt- werden müssen, daß in dem letzten Endes erhaltenen Steroid R.die angegebene Bedeutung besitzt. Vorzugsweise werden Triphenylphoaphonrom-alkylid— Verbindungen angewandt. In dem Molekül vorhandene sonstige Oxogruppen werden zeitweilig gegen die Wirkung des Wittig-Eeagenz geschützt, z.B. durch Ketalisierung.

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' Dae V/itt"ig-Koapenz wird hergestellt, indem man ein Triaryl- oder Tri alkyl ohor.phln ¹XTiS et st mit einem Alkyl-oder Alkoxyalkyl— halogenid j wobei das ent sprechende Triaryl- (oder Trialkyl-) phosphonium (-alkoxy·) alkylhalogenid erhalten wlxa. Unter der Einwirkung einer Base kann die zuletzt genannte Verbindung in das gewünschte Triary]- oder Trialkylphosphoniuia (-alkoxy-) alkyl id umgewandelt werden.

Da die zuletzt genannten Verbindungen jedoch nicht stabil sind und sich unter dem jSinfluß von Luft oder Feuchtigkeit löicht umwandeln, oder -'ersetzen, werden derartige Verbindungen vorzugsweise in situ hergestellt. Dio ums et sung mit dena 7-0xosteroid viird rlaber üblicherweise durchgeführt, indem man eine Lösung des 7-0:co—ßteroido zu einem Gemisch, eines Triaikyl— oder Triarylplios'phins und eines (Alkoxy) Alkylhalogenids zuoanisen mit einer geeigneten Base ±ü Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und unter Ausschluß von Sauerstoff, z.B. in Stickstoffatnosphiire augibt.

Als (Alkoxy·^ Alkylhalogenid können z.B. angewandt werden: Methylchlorid j Äthylchlorid, Methoxy^athylChlorid_f Methoxyäthylchlorid, Fropylchlorid und Isopropylchlorid.

Als geeignete Basen sind zn erwähnen Alkaliverbindungen von aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Butyllithium, Phenyllithiujn oder Triphenylmethylhatrium, Alkylmagnesiumhalogenide, z.B. Äthylmagnesiußibroniiä._?

IaI.
Alkylimetalkaiide, Al kai iraet aiko ho late und Dimsylnatrium (das Reaktionsprodukt von Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxid).

Als Lösungsmittel werden angex-zandt Dimethylsulfid, aliphatische Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und aromatische Eohlenwas3erscoffe_s 3.B. Benzol oder Toluol«

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Each der Uniset:mng rait deir Wittig-Reafonz wird die erhaltene 7~Alk/^:;faIkyliden-Verbindimg hydriert, z.B. in Pyridin oder IthyluoGt-zt nit II_o/Pd auf Kohle oder H_?/Pt0₂, wobei ein Geird.sch der entsprechend en Ί·χ- und 7ß-Alkoxvalkylderivate gebildet wird. Die erhaltene 7-Alkyliden-Verbindung wird mit Hilfe von Diboran in das 7-Hydroxyalkyl-steroid umgewandelt ,wobei ebenfalls ein Gemisch der 7ot- und 7ß-Derivate gebildet wird. Die Isoniere können z.B. durch Chromatographie und/oder Teilkristallisation aufgetrennt werden.

Auf diese V/eise kann z.B. Δ¹'*''⁵^¹⁰'-3-Hydroxy-östratrien-7,17-dion-3-metb.ylather-17-ketal mit Triphenyl-phoaphoniummethoxjrmethylen umgewandelt werden in die entsprechende 7-Kotho:-c.y~ methylenverbindung, die durch Hydrierung der exooyclisohen Doppelbindung in 7-3tellung und Hydrolyse der Ketal gruppe in 17-Stellung umgev/andelt x^srden kann in den Δ ^^^ '—ySyiToxy-']ζ -.Diethoxymethyl-östratrien—17-on-3"-inethyläther. Die gleiche Ausgangssubstanz kann mit Hilfe von 'Iriphenylphosphoniuminethylen umgewandelt v/erden in daa Λ '^'-^ ^/~3-Hydroxy-7-iaethylenöstratrien-17-on-3-aethyläther-17-ketal, aus dem mit Hilfe von

1 3 5Mo)
Diboran der Λ ^>V)"^ -3-Hydroxy-7 ^ -hydrosytnethyl-östratrien-17-on-3-inethyläther erhalten werden kann. Die Gemische der Isomeren werden schließlich in dio 7cC- und 7ß-Derivate aufgetrennt.

Nach der erfindungsgemäßen Einführung eines Substituenten in 7-Stellung werden die in den Steroiden in anderen Stellungen erwünschten Substituenten, soweit sie noch nicht vorhanden sind, in an sich bekannter V/eise eingeführt. Eine möglicherweise vorhandene Hydroxylgruppe in 16-Stellung ist vorzugsweise schon in den Ausgangssteroiden vorhanden. Eine möglicherweise vorhandene Hydroxylgruppe an dem Substituenten in 7-Stellung und/oder in 3,16 und/oder 17-Stellung kann je nach Wunsch verestert oder veräthert werden.

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Eine vorhandene 3-Oxo-Δ"-Gruppierung kann gegebenenfalls

in eins 3-h.ydroxy—Α-aromatische Gruppierung umgewandelt werden, z.Bo mikrobiologisch mit Hilfe von Arthrobactor-Simplex oder

4 chemisch, s.3. indem man zunächst die 3-Oxo- A -Gruppierung in daa Enolacetat umwandelt, das Enolacetat in 6-Stellung bromiert, z.B. mit Hilfe von N-Brom-acetamid und das Bromderivat mit einer Säure behandelt, wobei unter Abspaltung von HBr der Α-Ring aromatisch wird.

Die 3-Oxo-A⁺-Gruppierung kann gegebenenfalls nach einem an sich "bekannten Verfahren über eine Umwandlung in das 3-Enolacetat, eine Heduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 und Hydrolyse des 3-Acylats auch in eine 3ß-Hydroxy- Δ -Gruppierung umgewandelt werden, v/o rauf hin gegebenenfalls die 33-Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder abgespalten wird.

Ein vorhandener aromatischer Α-Ring mit einer 3—Methyläthergruppe kann gegebenenfalls in eine 3-Oxo-Δ -Gruppierung umgewandelt werden mit Hilfe der Birch-Keduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem NH*) und Umwandlung des A >'^K -3-Enoläthers durch Erhitzen mit einer verdünnten starken Säure. Die Hydrolyse des A ' -3-Enoläthers bei Raumtemperatur mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, führt zu der 3-Oxo—A-Verbindung.

Eine vorhandene 3-Oxo- oder 3-Hydroxy-Gruppe kann gegebenenfalls zur Herstellung der 3-Desoxo-Verbindungen abgespalten werden.

Zu diesem Zweck wird die 3-Oxogruppe durch Umsetzung mit einem Mercaptan oder Dithiol in Gegenwart von BF,, dessen Ätherat oder ZnCIg in die Thioketalgrup.pe umgewandelt, die anschließend reduktiv abgespalten wird, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin, wie Methylamin oder Äthylamin.

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Eine 3-Hydroxygruppe kann abgespalten werden, indem, man sie zunächst in eine 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-G-ruppe umwandelt durch Halogenieren mit beispielsweise Phosphorbrichlorid oder Thionylchlorid odor Sulfonyl ie rung rait beispielsweise IIethansulfoiisäure, Bensoleulf onsäure, Toluolsul fonsäure oder den entsprechenden SHurechloriden und anschließende reduktive Abspaltung der 3-Halogen— oder 3-Sulfonyloxygruppe durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen Amin wie Methylamin oder einem Alkohol wie Äthanol oder durch Behandlung mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, ζ.Βο LiAlH₄.

Die in 13-Stellung erwünschten Subsl'-ituenten sind vorzugsweise schon in den Ausgangsverbindungen vorhanden. Die 13ß~Alkylgruppe kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl--, Butyl- oder Isobutylgruppe sein.

Die in 17-Stellung erwünschten Substituenten können schon in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein. Soweit sie noch nicht vorhanden sind, können sie gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden.

Eine vorhandene 17-Hydroxygruppe kann zu einer 17-Oxogruppe oxidiert werden, z.B_o mit Hilfe des Oppenauer-Verfahrens oder mit Hilfe von Chromtrioxid. Eine vorhandene 17-Oxogruppe kann gegebenenfalls zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert werden, z.B. durch Reduktion mit KaBH. in alkalischem Methanol.

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in 17-Stellung wird durchgeführt, indem man das 17-0xosteroid umsetzt mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten,substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffesund anschließend, wenn nötig, die so eingeführte Seitenkette reduziert.

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Dan Metallderivat kann eine Grignard-Verbindung, z.B. das rI?;?neoivi:Tibrnr;:id des betreffenden Kohlenwasserstoffs, oder eine Alkyllithium-Verbindunf·: sein. Eine "besondere Art, die Kondensationareaktion zur He röte llung der I7ß-Hydroxy-17 {.-alkinyl-Yerbindun^on durchzuführen, besteht darin, da-3 man daa 17-0xosteroid umsetzt mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Al ka lime tails oder einer Alkalimetallverbindnng wie eines Alkaliainids oder -äLkoholats oder mit einer Ketallverbindung eines dreifach iingesättigten Kohlenwasserstoffes vrio einer Alkali- oder Erdalkali-Verbindung.

Die 17~Alkylierung kann auch in zwei Phasen durchgeführt werden, indem man zunächst mit Hilfe einer Konderisationsreaktion die i7ß~Hydroxy"1TC-alkinyl-Verbindvjip· herstellt und diese durch Reduktion, z.B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie rucks-il oder Pd/SaSO. in die entsprechende I?/.:-Alkenyl- oder 17'^-Älkyl-Verbindung umwandelt.

Der in den Endprodukten in 17-3tellung gegebenenfalls vorhandene Kohlenwasserstoffrest kann z.B. eine Methyl—, Propyl—, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, Methallyl-, Athinyl-, Propinjrl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-j Butadiinyl-, Propadienyl- oder Buteninjrl-G-ruppe sein.

Die in den Endprodukten gegebenenfalls in 3* 16 und/oder 17-St©llung und/oder dem 7—Substituenten vorhandene Estergruppe kann abgeleitet sein von einer anorganischen Säure wie Phosphorsäure oder von einer gesättigten oder ungesättigten organischen Garbonsäure mit 1 bis 1Θ Kohlenstoffatomen. Die Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Estergruppe kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Hydroxyatsroids mit der betreffenden Säure oder einem funktioneilen Derivat davon wie einem Anhydrid oder Halogenid. Die Veresterung der 1713-Hydroxygruppe, die bei der 17-Alkyl ie rung gebildet wird,

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kann auch durchgeführt werden, indem man zunächst das Reaktionsprodulrfc der Kondensation des 17-Oxo-steroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes ohne vorherige Hydrolyse umsetzt mit der entsprechenden Säure oder einem funktions-llen Derivat davon. Die Veresterung kann z.B. auch durchgeführt werden, indem man das Steroid umsetzt mit einem Carbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 4-Diraethylamino-pyridin, vorzugsweise gleichzeitig in Gegenwart eines tertiären Amins wie Trimethylamin.

Als Beispiele für organische Carbonsäuren, die zu der Veresterung angewandt werden können, sind zu erwähnen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridocylsäure, Kyristinsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Adamantancarbonsäure, Trimeth.ylessigsa.ure, Diäthylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Gyclopentylpropionss.ure, Cyclohexyl"buttersäure, Cyclohexylpropionsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Phenylbuttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure. Wie gesagt, können auch funktionelle Derivate dieser Säuren angewandt werden wie die Anhydride oder Säurechloride.

Die in den Endprodukten in 3- und/oder 17-Stellung und/oder in dem 17-3ubstituenten gegebenenfalls vorhandenen Athergruppen. können abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff. Beispiele für solche Äthergruppen sind die Methyläther-, Äthyläther-, Butyläther-, Cyclopentyläther-, Tetrahydropyranyläther-, Oyclohexyläther- und Vinyläthyläther-Gruppen.

•Die Veresterung einer Hydroxylgruppe kann nach Standardverfahren durchgeführt werden. Die möglicherweise in dem 7-Substituenten vorhandene Hydroxygruppe kann z.B. in die Methoxygruppe umge-

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wandelt werden mit Hilfe von Diazomethan in Äther oder Methanol in Gegenwart von Pluorborsaure oder BF^-At he rat. Eine Alkoxygruppe kann auch gebildet werden, indem man die Hydroxygruppe mit einem Alkyl ,jodid, z.B. Methylj.odid oder Athylj.odid, in Gegenwart von Silberoxid, oder Silbercarbonat umsetzt oder in Gegenwart von Uatriumhydrid in Dimethylsulfoxid.

Eine teilweise Verätherung, d.h. die V er ät he rung z.B. der 17ß-Gruppe, während der die Verätherung einer vorhandenen 3-Hydroxygruppe nicht gewünscht wird, kann durchgeführt werden, indem man auf geeignete Weise die Hydroxygruppe, die nicht verethert werden soll, temporär schützt. So kann die 17ß-Hydroxygruppe in Gegenwart einer 3—Hydroxygruppe an dem aromatischen Α-Ring umgewandelt werden in die Tetrahydropyranylgruppe, indem man die 3-Hydroxygruppe in Form eines Benzoats schützt und die BenzojAgruppe in 3-Stellung nach der Einführung der Äthergruppe in 17-Stellung entfernt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Dosiseinheiten wie Tabletten, Pillen oder Dragees verabreicht werden, üblicherweise nach Vermischen mit Trägern, Zusätzen und/oder, soweit erforderlich, anderen wirksamen Bestandteilen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert»

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ßeispiol1

a) Eine Lösung von 30 g A^4>6-östradien-3,17-dion in 1200 ml Benzol und 60 ml Äthylenglykol wurde in Gegenwart von 0,6 g p-Toluolsulfons;^:ure unter Abscheidung von V/asser 1 h unter Rückfluß ernitst.

Nach dein Abkühlen auf 2O⁰C wurden 6 ml Pyridin zugegeben und anschließend das Roaktionsgoniisch mit einer 5 folgen Natriumhydrogonoarbonat-Lösung in V/asser neutralgewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 23 g Δ⁴'⁶--Ö'stradien-3,17-üion~17-äthylen-ketal, Fp 133-136⁰G und C°k7^ = ~57° (Chloroform).

b) Zu dem Dimethylsulfoxoniumniethylid-Reagens, das erhalten worden ist durch Umsetzung von 22 g Trimethylsulfoxoniumjouid in 670 ml Dimethylsulfoxid mit 4,8 g NaH (50 folge Suspension in Öl)

4 6 innerhalb von 20 min bei Raumtemperatur, wurden 23 g Δ ' '-ü'stradien-3,17-dion-17-äthylenketal zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reakt ions gemisch in './asser gegossen und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Boim Chromatographieren des Reakticnsproduktes über Silioegel und Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (8:2) erhielt man 13,8 g des isomeren Gemisches von 6 ζ, 7 ^-i'Iethylen-A-östren-3,17-dion-17~ äthylen-ketal in einem Verhältnis von ö^V/cc-Methylen- ^xm-^ 6ß,7ß-Methylenverbindung von 3:1·'

c) Eine Lösung von 13,8 g 6 ξ,7 (-Methylen-ziK-östren-3,17-dion-17-äthylenketal in 138 ml 70 folger 'Essigsäure wurde 1 h bei 50⁰C gerührt und anschließend in 1500 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Waschen mit Wasser bis zur Neutralität erhielt man 10,8 g 6 f,7§-Methylen-A⁴-östren-3,17-dion

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d) Zu einer Lösung von 10,8 g 6 $,7 {-Methylen-Δ -östren-3 ,17-dion in 165 ml Methanol wurden 1,5 ml BE' -At he rat gegeben und mischi ie:.^?on:.l Jas Reaktionsgemisch 1 h zum Sieden erhitzt» Das Keaktionsromiach wurde anschließend in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, neutralgewaschen und eingedampft» Das robe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g 7oO-Meth.oxymeth.yln-3,17-dion, Fp 178-18O⁰C und /cC_?i⁰= +109° ..(Chloroform).

Beim wiederholten Umkristallisieren erhielt man 0_s6 g 7ß-Methoxysiethyl-Ä⁴-Sstren-3,17-dion, Fp 151 -152⁰G.

Aus den 7-I-letho>:y2r:ethyl-Verbindungen wurden die entsprechsn— den 7~Hydroxymethyl-Verbindungen hergestellt durch Hydrolyse der Athergruppe rait Hilfe von BF^-Atherat und Essigsäureaiihydridc

e) Auf die oben unter a) bis d) beschriebene Weise wurde Ix¹ -östradien-3,17-dion mit Diäthylsulfoxoniumäthylid und 33?.z-Atherat/Methanol umgewandelt in 7cC-(1 '-Methoxy-)äthyl-ZL^röstren-3,17-dion und die entsprechende 7ß-Vertindung, aus der durch Hydrolyse der Äthergruppe die entsprechende 7oO- und 73-(1^f—Hydroxy)-äthyl—Verbindungen hergestellt wurden.

a,J Zu einer Suspension von 3,5 g 7o(.-Methoxyraeth3/l-A^:-östren-5_s17--dion in 35 ml Methanol und 3,5 ml Äthandithiol wurden 3,5 ml BF^-Atherat bei C C ziigegeben. Das Gemisch i^airde 1 ii bei dieser 'Temperatur gerührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet» Auf diese V/eise erhielt man 3,3 g 7öC-Methoxymethyl-A^r-b*stren-3,17-dion-3-äthylendithiokstal, Fp 174-176⁰C und Ζ^7β°= +122° (Chloroform).

Ir-) Eine Suspension von 3,3 g 7cC-Methoxymethyl-A⁴-östrevi->_£,-;7-dion-3-äthylendithioketal, 0,5 g NaBH₄ und 132 ml Äthanol wurde

2 h. "bei 5 Ms 12⁰C unter Stickst off atmosphäre gerührt. Anschließend

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wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml 50 $iger Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 3,3 g rohes 7oC-Methoxymethy]-7ßhydroyy-A^T-östren~3-on-3-äthylendithioketal.

c) -Sine Lösung von 3,3 g rohem 7e<-Methoxymethyl-17ß-h.ydroxy-A^~östren-3-on-3-äthylsndithioketal in 15 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,4g Natrium in 50 ml flüssigem Ammoniak "bei -4O⁰C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das überschüssige Natrium zerstört und das Reaktionsgemisch durch Extraktion aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 2,0 g 7oC-Methoxymethyl-A⁴-östren-17ß-ol, Fp 135-138⁰G und /ßoj^ - +14 (Chloroform)· Auf die gleiche Weise erhielt man.

ausgehend von 7ß--Methoxymethyl-A^r~o"stren-3,17-dion 7ß-Ksthoxyniöthyl-Δ -östren-17ß-ol.

Aus den erhaltenen 17ß-Kydrοxy-Verbindungen wurden die 17ß-Ester von Essigsäure und Phenylpropionsäure hergestellt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2,0 g 7oC-Kethoxymethyl-A ~östren-17ß-ol in 115 ml Aceton wurden innerhalb von 15 min bei einer Temperatur von -10⁰C 2,0 ml 8 η CrO,. zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren und Aufarbeiten des ausgefallenen Produktes in V/asser und Filtrieren erhielt man beim Umkristallisieren aus Aceton 1,4 g TbC-Me t ho xyme ti
(Chloroform) ·

7cC-Methoxymethyl-A⁴-östren-17-on, Fp 148-150⁰C und /oC/S⁰= +93°

Auf die gleiche Weise erhielt man 7ß-Methoxymethyl-A..-östren-17-on als Öl, ausgehend von der entsprechenden 17ß-Hydrο xy-V e rbi ndung.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g 7oC-Methoxymethyl-A-östren-17-on in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Kaliumacetylid-

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Suspension in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 45 rain langer Reaktion bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet durch Extraktion und Chromatographie über Silicagel. Beim Umkristallisieren aus P ent an erhielt man 1,0 g 7rlrKethoxymethyl-17ct-ättinyl-A*-Bstren-17ß-ol, Pp 71-73°C und {jQ^"*= ^+6ö° (Chloroform).

Auf die gleiche V/eise erhielt man 7ß-Hethoxymethyl-17oC-äthinyl-Zv-östren-17ß-ol als öl, ausgehend von 7ß-Methoxymethyl-

A -östren—17—on.

Durch. Veresterung der erhaltenen 17ß-Hydroxy-Verbindungen erhieit man die 17ß-Acylate, die abgeleitet sind von Essigsäure, Valerisnsäure, Laurinsäure und.Pheny!propionsäure.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g 7<^-Kethoxymethyl-A -östren~3,17-dion in 20 al Essigsäureanhydrid, 10 ml Acetylchlorid und 1 ml Pyridin wurde 3 b. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem. Abkühlen auf Raun— temperatur wurde das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Bach dem Trocknen in Vakuum wurde das rohe 3—Hydroxy-7oC-methoxymeth.yl-A^/' -ostradien-17-on-3-acetat in 100 ml tert.-Butanol und 16 ml V/asser gelöst. Zu dieser Lösung wurden innerhalb von 5 min in einzelnen Anteilen 0,9 g N-Bromacetamid gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das überschüssige N-Bromacetamid durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbisulfit-Lösung entfernt. Nach Aufarbeiten des Gemisches durch Extraktion wurde der Rückstand auf einem Wasserbad erhitzt, bis die HBr-Entwicklung aufhörte.

Nach und UmErxsxaffisieren aus Aceton erhielt man 1,2 g 3-Hydroxy-7oC-methoxymethyl-A^{1 >5>5}-östradien-17-on, Pp 179-18O⁰C, °= +123° (in

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Bei spiel 6_

Zu einer Suspension von Kaliumacetylid, das hergestellt worden war aus 3,8 g Kalium--tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran und Acetylen wurden 0,9 g 3-Kydroxy-7rC-methoxymethyl-Λ ' '" -östratrien-17-on in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2-stündiger Reaktion "bei 0 bis 5°C wurde das Realrbionsgemisoh aufgearbeitet durch Eingießen in V/asser und Abfiltrieren des

Niederschlags. Beim Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhielt man 0,6g 7X-Methoxymethyl-17uC-äthinyl-A¹'⁵' ⁵ ^¹ °'-cstratrier.-3,17ß-diol_t Fp 177--178⁰C und /J(J^⁰= ~⁶° (ⁱⁿ OHCl^

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 0,9 ρ 3-Hydroc.7-7^>niöthoxymethyl-Δ '-'⁵^ -östratrien-17-on in 18 ml Methanol vjurie. „nach und naoh "bei ~5°C eine Lösung von 0,18 g NaOH in 1,8 ml V/asser und 0,3 g KaBFL zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei O⁰G wurde das Reaktionsgemisch ausgegossen un.d filtriert. Auf diese V/eise erhielt man. 0,9g 7oc-Methoxyme thyl-zJ ' **' ^{5 1} ° -östratri en-3,17ßdiol, Pp 202-203°C und /&j^° = +38° (in CHGl₇).

Beispiel 8

a) Zu einer Lösung von 0,9 g ToCT-Methoxymethyl-^J »^'⁵^¹⁰^- östratrien-3,17ß-diol in 3,5 ml Aceton wurde eins Lösung von .1,4 g NaOH in 18 ml Wasser zugegeben und anschließend 0,9 ml Benzoylchlorid bei 4O⁰Q zugetropft. Naoh dem Aufarbeiten durch Extraktion und Chromatographie erhielt man 1,0 g 7tfc-Kethoxymethyl-

_Δ1,3,5(1 °)_östratrien-3,17ß-diol-3-benzoat.

b) Sine Lösung von 1,0 g 7oO-Methoxymethyl-^¹ >⁵»⁵^¹⁰^-Ostratrien-3,17ß-diol-3-benzoat in 17 ml Tetrahydrofuran und 3,2 ml Dihydropyran wurde 1 h mit 25,mg p-Toluolsulfons&ure bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch 3xtraktion aufgearbeitet. Auf diese V/eiee erhielt man einen Rückstand von

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1 11 £ 7C-HethoKyniethyl-Δ¹ ' ^^{8 1}°^-östratrien-3,17ß-diol-3-bensoat-17 -χ¹ y rartyl K.t he r.

13 5(10) c) Eine äuspension von 1,1 g 7t</-Methoxymethyl--A ' ³ -

t)stratriota-3,173-diol-3-beii3oat-17-p.7ranylath.er in 100 ml Kethanol wurde 2 h mit 0,2 g NaOH in 0_s5 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend -wurde das Reaktionsgemisch rait 50 /oiger Sssigsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und neutralgewasciisit. Wach deiri Eindampfen im Vakuum wurden der Rück— at and über Silicagel gasohromatographisch gereinigt und die gereinigten Fraktionen gesammelt. Auf diese V/eise erhielt man 0,9 g 7<r-Kethoxyiiiethyl-A¹'^3>5^^1C^-östratrien-3,17-diol~17ß-

pyranyläthor als Gemisch der 2-Pyranyläther-Isoiiieren ^⁰= +29° (Ohlorofona).

Eeispiel 9

a) Zu einer Lösung von 1₉32 g ^S-Hydroxy-A¹"' -östradien-3-on-17-acetat in 18 ml Dimethylformamid und 1,8 ml Wasser wurden 0,54g KGlI und 0,32 g NILCl gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei einer Temperatur von 85°0 unter Stickstoffatmosphäre gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug'wurde mit Wasser neutralgewäsohen» Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das rohe Produkt anschließend aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 7x,-0yano~17ß~hydroxy-Ä -östren-3-on~17-acetat, J¹P 19 5-198⁰C.

b) Zu einer Lösung von 4,8 g 7<Xr0yano-17ß-hydroxy-A-östren-3-on-17-acetat in 130 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,9 g ICaIiumcarbonat in 20 ml Methanol gegeben und anschließend das Gemisch 1 h unter rückfließendem Sieden und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und mit Essigsäure auf einen pH-V/ert von 6,5 angesäuert und dann mit Eiswasser verdünnt. Die erhaltenen Kristalle von 7c(rGyano-17ß-

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hydroXy-A^1--Ostren-3-on wurden abfiltriert, mit V/asser neutralgewasishen und anschließend im Vakuum getrocknet.

c) Zu einer Lösung von 1,29 g 7<£-Gyano-17ß-hydroxy-£>-östren-3-on in 15 ml Benzol wurden 1,4 ml Äthandiol, 2 ml Äthylorthoformiat und 3,0mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch "bei Raumtemperatur unter Stickst off atmosphäre 1 ¹M h gerührt. Nachdem es in Eiswasser gegossen worden war, wurde es-mit Hilfe einer NaHC CL-Lö sung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahierte Der Auszug wurde mit 7/asser neutralgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 3,3-Äthylendioxy-7uGr-oyano-A -östren-17ß-ol.

d) Zu einer Lösung von 4,7 g 3,3-Athylendioxy-7o(royano-zi?— östren-17ß-ol in 18 ml trockenem Tetrahydrofuran und 18 ml 2,3-Dihydropyran wurden 0,15 ml POGl₇ gegeben und anschließend das Gemisch 3 h bei Bäumt em peratur unter Ausschluß von Feuchtigkeit gerührt. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutralgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 17ß-Pyranyläther von

5 · 3,3-Athylendioxy-7oG-eyano-^s—östren-17ß-ol.

e) Zu einer Lösung von 2,9 g 3,3-Athylendioxy-7<fc-cyano-A-östren-17ß-ol-17ß-pyranyläther" in 80 ml Äthylenglykol wurde eine Lösung von 5 g KOH in 20 ml Wasser gegeben und anschließend das Gemisch 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Hückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die so erhaltenen Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-Ä^-östren-7tX-oarbonsätire-17ß-pyranyläther wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

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f) Zu einer Suspension von 4 g LiAlH, in 100 ml trockenem Benzol vrur.ie eine Lösung von 3,3 g 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-Ä"-ö3tron-7^-oarbonsHiire-17fi-pyranyläther in 100 ml trockenem Benzol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch 4,5 h bei Küokfluiitoinperatur gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, nachdem überschüssiges LiAlIl, mit Ä'thylacetat zersetzt worden war. Das Gemisch wurde dann mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolauszüge wurden mit Wasser neutralgewascheri. Nach dom Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt den 3,3--Athylendioxy-7^-hydroxymethyl-Δ.-östren-17i3-"Ol—17is-pyranyläther, aus dem durch Hydrolyse mit Chlor^wasse£fWAon 7cC-Hydroxymethyl-17ß-hydrox2r-^-östren~3~on freigesetzt wurde.

Beispiel 10

a) Ein Gemisch von 0,96 g KaH (50 folge Suspension in Öl) in

18 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,5h unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von +75⁰C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschlieiiend i*rurde eine Lösung υοώ. 4,3 g

5
3,3-Athylendioxy^7<<r-hydroxymethyl-Δ -östren-17ß-ol-17-pyranyläther in 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, wobei das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Wach Zugabe von 3,7 ml Methyljodid wurde das Reaktionsgemisch vreitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Biswasser gegossen und mit I-lelhylenchlorid extrahiert und anschließend der Auszug mit V/asser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt 3,3-Äthylendioxy-7c6-methoxyme thyl-A -östren-17ß-ol-17ß-pyranyläther.

b) Zu einer Lösung von 6,9 g 3,3-Athylendioxy-7oo-methoxymethyl-A-Ö3tren-17ß-ol-17ß-pyranyläther in 200 ml Aceton wurden 10 ml 2,3 η Salzsäure gegeben und anschließend das Gemisch 1,75 h unter

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Sticksto f eati7io3ph^M.re gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die so erhaltenen Kristalle von 7^-Methoxymethyl~17f3~ hydroxy--A'-o3tren-3-on wurden abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 11

a) Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,73 g NaH (50 folge Suspension in Öl) zu 17 ml Dimethylsulfo^id gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 75°C gerührt und anschließend auf O⁰G abgekühlt. ' Ebenfalls unter Stickstoff wurde eine Lösung von 12,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 36 ml Ditaethylsulfoxid zu dem Gemisch gegebene Das so erhaltene Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Lösung von 4,0 g 3-Hydroxy-^' ' -östratrien-7,17~dion-3~methyläther-17,17-äthylenketal in 60 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine SiIicagelsäule Chromatographiert. Dabei wurde

1 3 5(10)
3-Hydroxy-7_}7-methylen-A' ' -östratrien-17-on-3-methyläther-

17,17-äthylenketal isoliert.

b) Zu einer Lösung von 0^8 g LiAlH. in 70 ml Äther wurde bei

ο 1 3 "5(10)

5 0 eine Lösung von 2 g 3-Hydroxy~7,7-methylen-Ä ' ' -

östratrien-17-on-3-methyläther-17,17-äthylenketal in 40 ml Äther und 3,6 ml B.P,-Ätherat zugegeben. Das Realctionsgemisch wurde 2 h bei 0 C gerührt und anschließend das überschüssige Hydrid mit Hilfe von Aceton zerstört. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge zur Trockene .eingedampft., Der Rückstand wurde in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0⁰C eine Lösung von 9,4 g KOH in 96 ml Wasser und 54 ml einer 30 Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Äther und Eindampfen des Auszuges erhielt man einen

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Rückstand, aus dem durch Chromatographie über eine Siliciumoxidciiuie 1,1 g 3-Hydroxy-7^-hydroxymethyl-A »⁵>⁵^ '-Östratrien-17-on-?-methylUthGr»17,17--äthylenketal und 0,5 g der entsprechenden 7ß-Hydroxymethyi-Verbindung isoliert wurden.

c) 1g 3-Hydro xy-7ct-hydro xymethyl-Δ¹'⁵»⁵ ^¹ °' -ö st rat rien-17-on-3-methylätb9r-17,17-äthyi8nketal wurde in 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgeniis oh wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten NaIiG0,-Lösung wurde das Reaktionagemisch in Siswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaaohen und im'Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren erhielt man. 0,8 g 3-Hydroxy-7X-hydroxy-niethyl-A ' ' Östratrien-IY-on-v-methyläther. Aus dem 17,17-Athylenketal der entsprechenden 7i2---Tydroxymethyl—Verbindung erhielt man auf ähnliche V/eise den 3-Hydroxy-7ß-hydiOxymethyl— Δ ' ' ^J -östratrien-17-on-3~ffiethyläther. Durch Veresterung erhielt man die entsprechenden 7^t- iJiid 7ß-Acyloxymethyl-Verbindungen, die abgeleitet waren von Essigsäure, Propionsäure, Caprinsäure, Phenylpropionsäure, Undec.ylensäure und Bernsteinsäure.

Beispiel 12

a) Ein G-emisch von 6,6 g Triphenylphosphin und 2,1 g Methoxymethylchlorid in 160 ml Äther wurde 52 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und der .Auszug aus Chloroform/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 6,7 g Metho xymethylt riphenylpho sphoniumchlorid.

b) 6,7 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 80 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 20 ml n-Butyllithium wurden innerhalb von 15 min unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die braunrötliche Lösung wurde 2 h gerührt. Zu dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 1,1 g 3-üydroxy-Zi^l^»⁵^¹°^-östratrien-

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7,17-dion-3-methylfith.er-17,17-äthylenkotal in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wurde das Reaktfhsgemisch 6 h unter Rückflui3 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und mit einem Tetrahydrofuran-Sther-Gemisch gewaschen. Das PiItrat vrurde in Wasser gegossen und rait Tetrahydrofuran-Äther extrahiert. Die gesammelten Auszüge wurden im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Siliciumoxidsäule 3-Hydroxy-7,7-methoxymethylen-£>.'"^;' -Ostratrien-17-

on-3-aiethyläther-17,17-äthylen.kotal isoliert.

c) 1 g 3-Hydroxy-7,7-methoxyinethylen-A¹'^^^^^-östratrien-non^-iJiethyläbher—17|17~ätlrylenketal in 60 ml Äthanol wurde mit Wasserstoff mit Hilfe von 0,25 g PtO„ als Katalysator hydriert. Anschließend wurde das Reactions gem is oh über eine i?ilterhi"J fe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Aus de.n Huckst and wurde 3-Hydroxy-7oC-methoxymethyl--A ' ' -

öotratrien"17-on-3-inethyläther-i7,17-äthylenketal und die entsprechende 7ß-Metho:-:yiii3thyl-Verbindung durch Chromatographie über eine Siliciumoxiäsäule isoliert. Auf die in Beispiel 11 c) beschriebene Weise wurden die 17-Ketone aus den 17-Ketalen freigesetzt.

Beispiel 1 j5

a) Zu einer Lösung von 0,5 ml Schwefelsäure in 25 ml Isopropenylacetat wurde eine Lösung von 19,3 g ^-Hydroxy-ToC-methoxymethyl- ^ i->i?\ '-ö st rat rien-17-on in 290 ml Isopropenylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h erhitzt, x^obei 140 ml Isopropenylacetat abde3tillierten.

Nach dem Abkühlen wurden 30 g Natriumacetat zugegeben und das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit etwas Wasser verrührt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Atherschichten wurden neutralgewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromato-

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graphicrf. Han erhielt 15,9 g 7x~Methoxymethyl~_ld¹'^3| °''^{1 6}~ cstraiotraen-3,17-^iol-diacetat, X^p 131-132⁰C.

b) 1^r;,9 g des unter a) erhaltenen Diacetats wurden in 80 ml Äthylacetat- gelöst. Zu dieser Lösung wurden 70 ml einer Lösung von KonoperphitalsSure (0,94 m) gegeben. Die Lösung wurde 1,5 h "bei Kaumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit 1 η NaOH-Lösung gewaschen und anschließend mit V/asser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhielt man einen Rückstand von 16,0 g 7^-Metho:xymethyl-17'X,17iX-epoxy-A '" östratrien-3,17ß-diol-diacetat, Fp 143-145°C

c) 16,0 g der unter b) erhaltenen Epoxyverbindung wurden in 140 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 5,5 g KaOII in 11 ml Wasser und 70 ml Methanol gegeben, flach 10-minütigem Rühren bei 4O⁰C wurde das Gemisch auf -10⁰O abgekühlt und anschließend wurden 1,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Es wurde 1,5 h bei -1C°C und anschließend V2 h bei +3O⁰C gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend mit V/asser verdünnt und mit Essigsäure (50 p) neutralisiert. Beim Extrahieren mit Äthylaoetat, Neutralisieren der vereinigten organischen Schichten, Trocknen und Eindampfen im Vakuum zur Trockene erhielt man 13,0 g rohes 7^-Kethoxymethyl-A¹> ^ ι 5 (1 ° '-östratrien-3,16c£-17ß-triol (amorph).

d) 13,0 g des unter c) erhaltenen rohen Produktes wurden in 32 ml DimetiyIforroamid und 32 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 240 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat wurde die Lösung 15 min unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene Gingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äthanol

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(96 p erhielt man 2,4 g Txl-Methoxymethyl-A ¹^^{1 k ;}-östratrien-3,16c<,17S»triol. Ή'λ H_?0 (Fp 161⁰C Zers., /j*J^ = -33° in Pyridin)

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,0 g 7<£~Methoxymethyl-A >⁵'^ ^-östratrien-3,16οο, 173-triol in 20 ml Pyridin, zu der 6,0 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben worden waren, wurde 16 h unter Stickstoffatmosphäre auf 70⁰C erhitzt. Wach Zugabe von 40 ml V/asser wurde das Gemisch weitere 3 h auf 50 bis 55°C erhitzt, anschließend auf" 2⁰C abgekühlt und mit 110 ml 2 η Schwefelsäure verdünnt.

Das Gemisch vrarde mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherschiehten zur Entfernung von Sulfat gewaschen, getrocknet, zur Entfärbung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Silicagel erhielt man 1,4g 7x.-Kethoxymethyl-A¹» ^» ⁵'^Ί ° '-cstratrion-3,1 6·*ίι 1 Vi?- triol-i6ü6, ^ß-dihemisuccinat (amorph), /_oC/!z - -39 in Pyridin)»

Beispiel '15

Eine Lösung von 2,0 g 3-Hydroxy-7'X-methoxymethyl-A ' »' östratrien-17-cn in 20 ml trockenem Äther wurde zu 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach dem Abkühlen auf O⁰C wurden 9 ml frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Das Gemisch wurde 12h auf O⁰C gehalten und dann.in Eiswasser gegossen. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser, das etwas Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 1,95 g.

Beim Chromatographieren des Rückstands und Umkristallisieren aus Äther erhielt man 3-Hydroxy-7?C-hydroxymethyl-^ ¹^¹ 5(¹⁰)_ östratrien-17-on-diacetat, Ep 114-116⁰O, ßC/^ = +TA⁰ in CHCl₃.

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Beispiel 16

Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Hydroxy-7X-hydroxymethyl- Δ ^fJ' ^ -östra-fcrien-17-on-diacetat in 30 ml Methanol wurden 1,2 g KOH in 6 ml V/asser gegeben. Das Gemisch wurde 16 h stehen gelassen, in Wasser .gegossen und durch Extraktion und Eindampfen des Auszugs zur Trockene aufgearbeitet.

Der Rückstand wurde mit Kaliumacetylid, wie in .Beispiel 6 "beschrieben, "behandelt. Beim Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Acetonitril erhielt man 0,7 g 7^-Hydroxymethyl-~17^y(r l-zJ '⁵' ⁵ '^{s 10}^ -östratrien-3,17ß-diol, Pp 118-120⁰G, ^ -2° in

Pat entanSprüche

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Claims (1)

1. Pat entansprüohe

   1. In 7-Steirung substituierte Steroide der Östranreihe der allgemeinen Formel

   in der der Ring A mit 6 Kohlenstoffatomen die Formel

   oder

   "besitzt und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R_? ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (\XY) (ßZ) ist, in der Y ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R^, ein V/asserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R. eine Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ■R,- ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R^H₃₁ O, H(OH), H(OAlkyl) oder H(OAcyl), X ein Wasserstoffatom, eine Aoylgruppe oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Alkylgruppe bedeuten, und wobei von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung ausgeht.

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   2. Verbindungen nach Anspruch!, gekennzeich

   net, durch die allgmeine Formel

   OH ,U..Q

   ,-luCHp-O-X

   in der der RingAdie Formel

   oder

   hat,X,Rr und

   Rg die oben angegebene Bedeutung haben und R~, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Q eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   7cß4ethoxymethyl-17*

   7ß-ol.

   4. 7d&4ethoxymethyl~1

   17ß-diol.

   17ß-diol

   -öotratrion-3

   7ß-triol,

   7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein /x¹ -östradien-3-on umsetzt mit

   a) einem Dialkylsulfoxoniumalkylid, das entstehende/v-3oxo-6,7-alkyliden-steroid umsetzt mit BF^-Ätherat/Alkanol, das Gemisch der 7^-Alkoxyalkyl- und 7Q- Alkoxyalkyl~Verwindungen in die Isomeren auftrennt und anschließend die Äthergruppe in dem 7-Substituenten gegebenenfalls hydrolysiert, oder

   b) einem Alkalicyanid, die entstehende 7oC-Cyano-Verbindung anschließend hydrolysiert die in 7-Stellung erhaltene Carbonsäuregruppe zu der Wydroxymethylgruppe reduziert, oder

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   c) einer Alkoxyalkylorganometall-Verbindung über eine 1,6-Grinard-Reaktion und anschließend die Äthergruppe in 7~ Stellung gegebenenfalls hydrolysiert, oder ein 7-Oxo-steroid der üstranreihe, nachdem man gegebenenfalls vorhandene "woitere Oxo-Gruppen zeitweilig geschützt hat, umsetzt mit

   d) einem Triaryl- (oder Trialkyl-) phosphonium-(alkoxy)-alkylid, diejentstehende 7-Alkoxyalkylidengruppe zu einer 7-Allco2ryalkylgruppe reduziert oder die entstehende 7-Alkylidengruppe in die 7-Hydroxy^^ruppe mit Diboran umwandelt und anschließend das erhaltene Gemisch der Tfc- und 7ß-Yerbindung trennt und. eine Äthergruppe, die möglicherweise in dem 7-Substituenten vorhanden ist, gegebenenfalls hydrolysiert und gegebenenfalls die in dem Endprodukt erwünschten und noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einführt·

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