FI85709C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85709C FI85709C FI862970A FI862970A FI85709C FI 85709 C FI85709 C FI 85709C FI 862970 A FI862970 A FI 862970A FI 862970 A FI862970 A FI 862970A FI 85709 C FI85709 C FI 85709C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylene
- estra
- ethynyl
- dien
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 claims description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 108010021926 sex hormone-binding globulin receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HHTSVQYBLDPHCT-KKVDJJNBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-15-hydroxy-13-methyl-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](C)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHTSVQYBLDPHCT-KKVDJJNBSA-N 0.000 description 1
- KNVWWCVZORBSTC-FYAJOAKPSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KNVWWCVZORBSTC-FYAJOAKPSA-N 0.000 description 1
- LDKLCSBDHJBRAV-FYAJOAKPSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LDKLCSBDHJBRAV-FYAJOAKPSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- HNAOMVLMJVVWGZ-YRCDKRPRSA-N C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C=CC[C@@]1(C)CC2=C Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C=CC[C@@]1(C)CC2=C HNAOMVLMJVVWGZ-YRCDKRPRSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000688200 Cingulata Species 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 241001620302 Glomerella <beetle> Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000228127 Penicillium griseofulvum Species 0.000 description 1
- 241000985516 Penicillium raistrickii Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKMNAZNHNSLHE-UHFFFAOYSA-N potassium;prop-1-yne Chemical compound [K+].CC#[C-] QOKMNAZNHNSLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
f " " O 9
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11-metyleenisteroi-dien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää ll-metyleeni-estr-15-5 eenien, erityisesti 17a-asemassa tyydyttymättömällä hiili-vetyryhmällä substituoitujen ll-metyleeni-estra-4,15-diee-nien valmistamiseksi.
Tämän tyyppiset steroidit ovat tunnettuja. Niinpä julkaisussa EP-A-0 051 762 kuvataan ll-metyleeni-18-metyy-10 li-estra-4,15-dien-3-oneja, jotka ovat 17a-asemassa subs-tituoituja etynyyli-, kloorietynyyli- tai propynyyliryh-mällä ja joissa lisäksi on 176-ORj-ryhmä, jossa Rx on H tai asyyliryhmä. Näillä steroideilla on voimakkaita gestagee-nisia ominaisuuksia ja vain vähän androgeenisiä sivuvaiku-15 tuksia.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 11-metyleeni-estr-15-eenien valmistamiseksi, joilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Näillä uusilla 11-metylee-nisteroideilla on yleinen kaava (I) jossa Rt on H tai alempi alkyylikarbonyyli, edullisesti H, R2 on etynyyli, vinyyli, kloorietynyyli, allyyli tai propy-nyyli, joista etynyyli on edullinen, ja R3 on 0 tai H2, : 30 edullisesti 0.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että ll-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen liitetään 15a-hydroksiryhmä ja sen jäl-keen tuote dehydratoidaan, jolloin saadaan kaksoissidos 35 välille C-15 ja C-16, ja lopuksi liitetään asemaan 3 2 I.: Ί G 9 ja/tai 17 halutut substituentit sinänsä tunnetulla tavalla.
Valmistusmenetelmät ovat sinänsä tunnettuja. Lähtöaineina käytettyjä vastaavia ll-metyleeni-estr-4-en-17-5 oniyhdisteitä on kuvattu julkaisussa NL-A-7 216 767.
15a-hydroksiryhmä voidaan liittää 11-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen mikrobiologisesti, minkä jälkeen suoritetaan dehydratointi kakasoissidoksen muodostamiseksi välille C-15 ja C-16.
10 15a-hydroksylointi voidaan suorittaa esimerkiksi
Penicillium-suvun sienillä, esimerkiksi lajeilla P. rais-trickii tai P. patulum, tai sukujen Colletotrichum, Gibe-rella tai Glomerella lajeilla, esimerkiksi lajeilla Colletotrichum antirrhini, Giberella baccata tai Glomerella 15 cingulata.
Dehydratointi suoritetaan edullisesti muuttamalla 15a-hydroksiryhmä asylaatiksi tai sulfonaatiksi, minkä jälkeen 15a-asyylioksi- tai 15a-sulfonyylioksiryhmä lohkaistaan pois, jolloin välille C-15 ja C-16 muodostuu kak-20 soissidos.
Sopivia asyyliryhmiä ovat asetyyli, trifluoriase-tyyli, propionyyli, butyryyli, heptanoyyli ja bentsoyyli.
Sopivia sulfonyyliryhmiä ovat mesyyli, etaanisulfo-nyyli, propionyylisulfonyyli ja p-tosyyli.
25 15a-hydroksiryhmän esteröinti suoritetaan tavan omaisella tavalla reaktiolla hapon, happoanhydridin tai happokloridin kanssa, vahvan hapon, kuten p-tolueenisul-fonihapon, läsnä ollessa tai emäksen, esimerkiksi terti-äärisen amiinin kuten pyridiinin tai 4-(dimetyyliamino)-: 30 pyridiinin, läsnä ollessa, haluttaessa korotetussa lämpö tilassa.
Sulfonylointi suoritetaan tavallisesti sopivalla sulfonyylikloridilla vedettömässä väliaineessa, esimerkiksi kuivassa pyridiinissä, dimetyyliformamidin ja natrium-35 asetaatin avulla.
3 ί : o 9
Substituentti R2 voidaan liittää tavanomaiseen tapaan alkyloimalla 17-oksoyhdiste organometallisella ety-nyyli-, vinyyli-, kloorietynyyli-, allyyli- tai propy-nyy 1 iy hdi s t eel 1 ä.
5 Esimerkkejä sellaisista organometallisista yhdis teistä ovat kaliumasetylidi, vinyylimagnesiumbromidi, li-tiumklooriasetylidi, allyylimagnesiumbromidi ja kalium-metyyliasetylidi. Organometalliyhdiste voidaan muodostaa myös in situ, minkä jälkeen se saatetaan reagoimaan 17-10 ketönin kanssa.
17a-vinyyliyhdiste voidaan saada myös 17a-etynyyli-yhdisteen osittaisella pelkistyksellä, esimerkiksi vedyn avulla käyttäen mukana katalysaattoria, kuten nikkeliä, platinaa tai palladiumia bariumsulfaatilla.
15 Muodostettaessa kaksoissidos välille C-15 ja C-16 yhdisteessä mahdollisesti oleva 3-oksoryhmä suojataan väliaikaisesti tavanomaiseen tapaan muodostamalla siitä ase-taali, esimerkiksi etyleeniglykolista, etaaniditiolista tai 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiolista saatu asetaali.
20 Asetaalin lohkaisu (tioasetaalin ollessa kyseessä aktivoinnin jälkeen) voidaan suorittaa hapoilla, esimerkiksi rikkihapolla, perkloorihapolla, vetykloridihapolla tai oksaalihapolla, edullisesti alkoholiliuoksessa tai asetonissa, haluttaessa korotetussa lämpötilassa.
25 Mahdollisesti läsnä oleva 3-ditioetyleeniditio- asetaaliryhmä voidaan lohkaista myös pelkistämällä, esimerkiksi natriumilla ammoniakissa tai litiumilla metyyli-amiinissa, jolloin saadaan yhdiste, jossa R3 on H2. Tässä pelkistyksessä 17a-substituentti, jossa on kolmoissidos, 30 jos sellainen on läsnä, pelkistyy substituentiksi, jossa on kaksoissidos, esimerkiksi 17a-etynyylistä tulee 17a-vinyyli. 3-desokso-17a-etynyyliyhdisteen valmistamiseksi on myös mahdollista lähteä 3-desokso-ll-metyleeni-17-keto-nista.
35 4 t: v o 9 17a-hydroksiryhmän esteröinti voidaan haluttaessa suorittaa tavanomaiseen tapaan, kuten edellä on kuvattu 15a-hydroksiryhmälle.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, erityises-5 till-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien- 3-onilla, on suun kautta annettaessa parempia ovulaatiota estäviä ominaisuuksia kuin 18-metyylianalogeilla, joita on kuvattu julkaisussa EP-A-0 051 762. Edelleen nämä uudet yhdisteet ovat vähemmän androgeenisiä kuin vastaavat 10 11-metyleeniyhdisteet, joissa ei ole kaksoissidosta välil lä C-15 ja C-16 ja joita yhdisteitä on kuvattu julkaisussa NL-A-7 216 767. Erityisesti reseptorisitomistutkimukset ihmissolulinjoilla osoittavat, että ll-metyleeni-17a-ety-nyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onilla on edullisempi 15 profiili kuin vastaavilla tunnetuilla yhdisteillä. Erit täin vähäinen affiniteetti SHBG:hen (steroidihormonia sitovaan globuliiniin) on myös merkittävä. Uskotaan, että vähäinen affiniteetti SHBGthen alentaa maksan aineenvaih-duntarasitusta.
20 Verrattuna tunnettuihin 18-metyyliyhdisteisiin näillä yhdisteillä on lisäksi se etu, että ne ovat yksinkertaisemmin valmistettavissa. 18-metyylisteroideja valmistetaan tavallisesti kokonaissynteesillä. Tämä monimutkainen valmistusmenetelmä, jossa muodostuu rasemaatteja, 25 ei ole tarpeen näiden uusien yhdisteiden valmistuksessa. Tunnetaan myös 18-metyylisteroidien valmistusmenetelmiä, joissa 18-metyyliryhmä liitetään 13-metyylisteroideihin, : ks. esimerkiksi NL-A-7 409 512 ja NL-A-7 411 607. Näitä kään reaktioita ei tarvitse käyttää valmistettaessa uusia 30 steroideja keksinnön mukaisesti.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan, tavallisesti sekoitettuina apuaineiden ja haluttaessa muiden ....: aineosien kanssa, antaa parenteraalisesti tai enteraali- .··.·. sesti liuosten, suspensioiden, emulsioiden tai kiinteiden 35 farmaseuttisten valmisteiden, kuten tablettien, pillerei- 5 : ; g 9 den ja rakeiden muodossa. Ne ovat erityisen sopivia käytettäviksi raskaudenenkäisyvalmisteissa, joko sellaisenaan tai yhdessä estrageenin, kuten etynyyliestradiolin, tai estradioli-17S-esterin, esimerkiksi estradioli-178-vale-5 raatin, estradioli-178-dekanoaatin tai estradioli-178-syk- 10- oktyyliasetaatin kanssa.
Suun kautta annettaessa käytetään esimerkiksi tabletteja, jotka sisältävät 0,02 - 0,4 mg yleisen kaavan I mukaista yhdistettä ja 0,02 - 0,05 mg etynyyliestradiolia 10 (tai vaikutuksen suhteen ekvivalenttinen määrä estradio- 11- 178-esteriä), joita otetaan esimerkiksi yksi tabletti päivässä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 15 a)ll-metyleeni-15o-hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dioni 50 ml kasvualustaa, joka koostui glukoosin (10 g/1) ja hiivauutteen (10 g/1) seoksesta, pantiin ravistettavaan 250 ml:n Erlenmeyer-pulloon. Kasvualustaan siirrostettiin Gomerella cingulata-itiöitä (ATCC 10534). Sitä inkuboitiin 20 sitten 2 vuorokautta 28 °C:ssa ravistaen.
Näin saatua esiviljelmää siirrostettiin 2 litraan kasvualustaa (joka sisälsi 40 g/1 glukoosia ja 10 g/1 hii-vauutetta) 5 litran fermentorissa. Seosta inkuboitiin sekoittaen (750 rpm) 28 °C:ssa pHrssa 5,0 16 tuntia, samal- 25 la kun sen läpi johdettiin ilmaa (0,2 litraa/litra kasvu-alustaa/minuutti). Sen jälkeen lisättiin 11-metyleeni-estr-4-eeni-3,17-dionia (0,6 g) suspendoituna 40 ml:aan Tween*80:a (10 %).
25 tunnin kuluttua reaktioseosta uutettiin mety-30 leenikloridi/metanoliseoksella 9:1. Uute haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silika-geelillä ja kiteyttämällä metanolista.
·:··· Saatiin 0,26 g ll-metyleeni-15a-hydroksi-estr-4- .**· eeni-3,17-dionia, sp. 237 °C ja [a]„° = +294 (kloroformi, /35 c = 1 %).
6 > :'G9 b)ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-ety-leeniditioasetaali 10,6 ml etaanidiolia ja 4,6 ml booritrifluoridiete-raattla lisättiin peräkkäin 0-5 °C:ssa jäähdytettyyn 5 suspensioon, jossa oli 21,3 g ll-metyleeni-15a-hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dionia 320 ml:ssa metanolia. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu 6 tuntia 0-5 °C:ssa, se kaadettiin 4,5 litraan vettä ja sakka suodatettiin pois, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin tyhjössä.
10 26,7 g näin raakatuotteena saatua ll-metyleeni-15a- hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaattia käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä asetonitriilistä.
Sp. 228 eC; [a]*0 = +240 (kloroformissa, c = 1 %).
15 Raakatuote liuotettiin 172 ml:aan kuivaa pyridii- niä. 34,3 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoit-tain tähän liuokseen 0-5 °C:ssa kolmen neljännestunnin aikana hyvin sekoittaen ja typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen lisät-20 tiin 139,5 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 82,5 g vedetöntä natriumasetaattia. Kun reaktioseosta tämän jälkeen oli sekoitettu 5,5 tuntia huoneenlämmössä, se kaadettiin 5 litraan vettä. Sakka suodatettiin pois, pestiin perinpohjin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Kun oli puhdistettu · 25 kromatografiällä silikageelillä ja sen jälkeen kiteytetty metyleenidikloridi/asetonitriiliseoksesta, saatiin 17,4 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditio-’ asetaalia; sulamispiste 207,5 °C; [a]p° = +142 (kloroformi; c = 1 %).
: 30 c) ll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra- 4,15-dien-3-oni-3-etyleeniditioasetaali
Liuos, jossa oli 3,5 g ll-metyleeni-estra-4,15-*: ··: dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaalia 52,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin -15 - -20 eC:ssa se-35 koittaen kaliumasetylidin tetrahydrofuraaniliuokseen, joka i : 7 O 9 7 kaliumasetylidi oli valmistettu 8,4 g:sta kalium-tert-bu-tylaattia asetyleenissä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti tässä lämpötilassa samalla kun siihen johdettiin jatkuvasti asetyleeniä. Sen jälkeen reaktioseokseen lisät-5 tiin -15 - -20 °C:ssa tipoittain seos, jonka muodosti 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseos kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 1 litra kyllästettyä NaCl-liuosta ja 0,5 litraa vettä. Sakka suodatettiin pois, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Tuote 10 puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä ja kiteytettiin dietyylieetteri/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 2,6 g ll-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-3-etyleeniditioasetaalia, sp. 170,5 °C; [a]*0 = -21 (kloroformi, c = 1 %).
15 d) ll-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra- 4,15-dien-3-oni 1,41 g kaliumkarbonaattia ja 8,1 ml metyylijodidia lisättiin peräkkäin suspensioon, jossa oli 3 g esimerkin Ie) ditioasetaalia seoksessa, jonka muodosti 76 ml meta-20 nolla ja 5 ml vettä. Reaktioseosta keitettiin 20 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutettiin tyhjössä noin 25 ml:ksi, laimennettiin edelleen 250 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Raakatuote puhdistettiin kromatograf iällä silikageelillä. Puhtaat fraktiot kiteytettiin 25 heksaanista, jolloin saatiin 1,5 g ll-metyleeni-17a-ety- nyyli-17S-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onia; sp. 157 °C, [a]p° = -44 (kloroformi, c = 1 %).
Esimerkki II
a)ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-ety-30 leeniditioasetaali-17-etyleenidiasetaali
Liuosta, jossa oli 15 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaalia ja 0,5 g p-to-*:·*: lueenisulfonihappoa 160 ml:ssa metyleenikloridia, 320 ml etyleeniglykolia ja 48 ml trietyyliortoformaattia, keitet-.* . 35 tiin 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta jatko- 1:7 09 8 käsiteltiin uuttamalla, jolloin saatiin 16,9 g 11-metylee-niestra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaali-17-etyleenidiasetaalia.
b) ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-oni-17-etyleeni- 5 diasetaali
Liuosta, jossa oli 14 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaali-17-etyleeni-diasetaalia, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 7,2 g natriumia 280 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia, 30 minuu-10 tissa -40 °C:ssa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Jatkokäsittelyn ja si-likageelikromatografoinnin jälkeen saatiin 9,2 g ll-metyleeni-estra-4, 15-dien-17-oni-17-etyleenidiasetaalia.
c) ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-oni 15 Liuosta, jossa oli 8,8 g ll-metyleeni-estra-4,15- dien-17-oni-17-etyleenidiasetaalia 175 ml:ssa asetonia ja 0,9 ml väkevää suolahappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Jatkokäsiteltiin uuttamalla ja kiteyttämällä eetteristä, jolloin saatiin 6,5 g 20 ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-onia.
d) ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien- 17B-oli 6 g ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-onia etynyloi-tiin esimerkissä Ie) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin ... 25 2,1 g ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-olia.
·’ Esimerkki III
ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-oli
Seuraten esimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähtien ll-metyleeni-estr-4-en-17-onista valmistettiin 11-me-30 tyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-oli, jolloin oli V.: mahdollista jättää suorittamatta 3-oksoryhmän suojaus ja suojauksen poisto.
-: - -; Esimerkki IV
.·;·. ll-metyleeni-17a-allyyli-17B-hydroksi-estra-4,15- 35 dien-3-oni
Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esi- 9 ! '709 merkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin allyyli-magnesiumbromidilla, saatiin ll-metyleeni-17a-allyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
Esimerkki V
5 ll-metyleeni-17a-( 1-propynyyli)-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-oni
Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esimerkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin metyyliasety-leenillä butyylilitiumin läsnä ollessa, saatiin 11-mety-10 leeni-17a-( 1-propynyyli )-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
Esimerkki VI
ll-metyleeni-17a-kloorietynyyli-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-oni 15 Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esi merkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin 1,2-dikloori-etyleenillä dietyylieetteri/tetrahydrofuraaniseoksessa (8:1) metyylilitiumin läsnä ollessa, saatiin 11-metyleeni-17a-kloorietynyyli-178-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
20 Esimerkki VII
ll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-17B-asetaatti 1,8 gll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-onia saatettiin reagoimaan huoneenlämmössä 25 10 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 15 mlrssa pyridiiniä, jossa oli mukana 150 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 5 tunnin kuluttua seos kaadettiin jääveteen ja jatkokäsitel-tiin. Tuote kromatografoitiin silikageelillä asetoni/hek-saaniseoksella, jolloin saatiin 1,6 g ll-metyleeni-17a-30 etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-176-asetaat- tia.
Esimerkki VIII
*:·: Tutkimuksissa, joissa mitattiin ll-metyleeni-17a- etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onin ja sen ana-.* . 35 logien, joissa oli 18-metyyliryhmä tai joissa ei ollut 1,5/09 10 kaksoissidosta 15-asemassa, sitouturoisaffiniteetti progesteroni-, androgeeni- ja SHBG-reseptoreihin, saatiin seuraavat tulokset: t 5 Yhdiste Reseptoriaffiniteetin kohde Δ15 I8-CH3 progeeteronlresep- androgeeniresep- SHBG-reseptorl tori (3-ketodeao- tori (5a-dihydro- (5a-DHT - 100) gestreeli « 100) teatoateroni 100) 10 + - 114 2 1 80 7 3 + + 99 2 5
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11-mety-leenisteroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 (I) H*C OR) Υ>-τ-’ /v\Ax
10 AAA Ri jossa R! on H tai alempi alkyylikarbonyyli, R2 on etynyyli, vinyyli, kloorietynyyli, allyyli tai propynyyli ja R3 on O 15 tai H2, tunnettu siitä, että ll-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen liitetään 15a-hydroksiryhmä ja sen jälkeen tuote dehydratoidaan, jolloin saadaan kaksoissidos välille C-15 ja C-16, ja lopuksi liitetään asemaan 3 ja/tai 17 halutut substituentit sinänsä tunnetulla ta-20 valla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx on H.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on etynyyli. .·*·. 25
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R3 on 0.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni. 12 1 5 709
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI915019A FI89053C (fi) | 1985-07-24 | 1991-10-24 | Nya 11-metylenestr-15-ener och kompositioner innehaollande desamma foer anvaendning som preventivmedel |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8502115 | 1985-07-24 | ||
| NL8502115 | 1985-07-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862970A0 FI862970A0 (fi) | 1986-07-17 |
| FI862970L FI862970L (fi) | 1987-01-25 |
| FI85709B FI85709B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85709C true FI85709C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=19846354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862970A FI85709C (fi) | 1985-07-24 | 1986-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0210678B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089633B2 (fi) |
| KR (1) | KR930011284B1 (fi) |
| AU (1) | AU589429B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100900A (fi) |
| CA (1) | CA1314869C (fi) |
| DE (1) | DE3665720D1 (fi) |
| DK (1) | DK352586A (fi) |
| ES (1) | ES8802233A1 (fi) |
| FI (1) | FI85709C (fi) |
| GR (1) | GR861633B (fi) |
| IE (1) | IE58562B1 (fi) |
| PT (1) | PT82928B (fi) |
| ZA (1) | ZA864925B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5881909A (en) * | 1993-02-01 | 1999-03-16 | Maytag Corporation | Plastic washing machine basket |
| EP0897927A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-24 | Akzo Nobel N.V. | Novel crystalline form of the progestagen - (17alpha) 17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-2 0-yn-3-one(Org 30659) |
| US5890232A (en) * | 1997-11-25 | 1999-04-06 | Park; Nam-Tae | Helmet with an air cushion buffer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI54128C (fi) * | 1972-12-09 | 1978-10-10 | Akzo Nv | Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan |
| DE2943778A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3042529A1 (de) * | 1980-11-07 | 1982-06-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3337179A1 (de) * | 1983-10-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estran- und androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende praeparate |
-
1986
- 1986-06-23 IE IE167786A patent/IE58562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 GR GR861633A patent/GR861633B/el unknown
- 1986-06-24 DE DE8686201099T patent/DE3665720D1/de not_active Expired
- 1986-06-24 EP EP86201099A patent/EP0210678B1/en not_active Expired
- 1986-06-25 ES ES556807A patent/ES8802233A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 ZA ZA864925A patent/ZA864925B/xx unknown
- 1986-07-04 PT PT82928A patent/PT82928B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 CA CA000513454A patent/CA1314869C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 AU AU60162/86A patent/AU589429B2/en not_active Ceased
- 1986-07-17 FI FI862970A patent/FI85709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 JP JP61169632A patent/JPH089633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 KR KR1019860005965A patent/KR930011284B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 DK DK352586A patent/DK352586A/da not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100900-4A patent/BR1100900A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870001235A (ko) | 1987-03-12 |
| EP0210678B1 (en) | 1989-09-20 |
| FI862970A0 (fi) | 1986-07-17 |
| IE58562B1 (en) | 1993-10-06 |
| KR930011284B1 (ko) | 1993-11-29 |
| FI85709B (fi) | 1992-02-14 |
| FI862970L (fi) | 1987-01-25 |
| ES8802233A1 (es) | 1988-04-16 |
| DK352586A (da) | 1987-01-25 |
| AU589429B2 (en) | 1989-10-12 |
| JPS6230799A (ja) | 1987-02-09 |
| DK352586D0 (da) | 1986-07-24 |
| ZA864925B (en) | 1987-02-25 |
| ES556807A0 (es) | 1988-04-16 |
| AU6016286A (en) | 1987-01-29 |
| PT82928A (en) | 1986-08-01 |
| BR1100900A (pt) | 1999-12-07 |
| JPH089633B2 (ja) | 1996-01-31 |
| GR861633B (en) | 1986-10-15 |
| PT82928B (pt) | 1988-05-27 |
| EP0210678A1 (en) | 1987-02-04 |
| DE3665720D1 (en) | 1989-10-26 |
| CA1314869C (en) | 1993-03-23 |
| IE861677L (en) | 1987-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1289944C (en) | 11 .beta.-(4-ISOPREPENYLPHENYL)ESTRA-4,9-DIENES, THEIR PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME | |
| US4081537A (en) | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4292251A (en) | 11β-Substituted steroids | |
| US4808710A (en) | 18-Phenyloestrane derivatives | |
| EP0289073B1 (en) | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives | |
| FI85709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. | |
| US4011314A (en) | 7-hydroxyestradiols | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0411736B1 (de) | 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one | |
| EP0546591A2 (de) | 11-Beta-Substituierte 14,17-Ethanoestratriene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| FI89053C (fi) | Nya 11-metylenestr-15-ener och kompositioner innehaollande desamma foer anvaendning som preventivmedel | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| DE2417846A1 (de) | In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
| US5236913A (en) | 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| LT4295B (lt) | 14alfa, 17alfa-c2-tilteliu sujungti 19-norprogesterono dariniai | |
| DE2636405C2 (de) | &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US3960842A (en) | Process for the preparation of 17β-oxalyl steroids | |
| US4178381A (en) | C-homoestratrienes | |
| JPS6210238B2 (fi) | ||
| HU186687B (en) | Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |