KR930011284B1 - 11-메틸렌-스테로이드 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

11-메틸렌-스테로이드 화합물의 제조방법
본 발명은 11-메틸렌-에스트르-15-엔 화합물, 이의 제조 방법, 및 상기 에스트렌을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 17α-위치에 불포화된 탄화수소기를 지닌 11-메틸렌-에스트라-4,15-디엔에 관한 것이다.
상기 스테로이드는 공지되어 있다. 유럽 특허 출원 제0,051,762호는 17α-위치에서 에티닐, 클로로에티닐 또는 프로피닐기에 의해 치환되었으며, 부가적으로 17β-OR1(이때, R1은 H 또는 아실기임)기를 갖는 11-메틸렌-18-메틸-에스트라-4,15-디엔-3-온을 개시하고 있다. 상기 스테로이드는 강력한 불임(不妊) 특성과 경미한 안드로겐성 부작용을 지니고 있다.
유용한 생리학적 특성을 지닌 11-메틸렌-에스트르-15-엔의 신규한 군이 발견되었다. 상기 신규의 11-메틸렌-스테로이드는 하기 식(I)으로 표현된다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 H 또는 C1-18아실, 바람직하게는 H이고, R2는 에티닐, 비닐, 클로로에티닐, 알릴 또는 프로피닐, 바람직하게는 에티닐이고, R3는 O 또는 H2, 바람직하게는 O이다.
C1-18아실기는 포화 또는 불포화 유기 카르복실산에서 유도될 수 있다. 상기 카르복실산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 아다만탄카르복실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 시클로헥산카르복실산, 시클로펜틸프로피온산, 시클로헥실부티르산, 시클로헥실프로피온산, 운데실렌산, 벤조산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티르산, 페녹시아세트산, 아세틸아세트산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 피멜산, 타르타르산등이다.
상기 신규 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 신규의 화합물은 네덜란드 특허 출원 제7,216,767호에 공고된 것처럼 출발물질 11-메틸렌-에스트르-4-엔-17-온을 사용하여 여기에 C-15와 C-16사이에 이중 결합을 도입한 뒤 필요하다면 3 및/또는 17위치에 치환체를 도입함으로써 제조된다.
C-15 및 C-16 사이의 이중 결합은 우선 11-메틸렌-에스트르-4-엔-17-온화합물에 미생물적으로 15α-히드록실기를 도입한 후 탈수반응을 수행하여 얻을 수 있다.
예를들면 15α-히드록실화 반응은 Pen1cillium 속, 즉 P. raistr1ckii 또는 P. patulum의 진균류, 또는 Colletotr1chum, Giberella 또는 Glomerella 속, 즉 Colletotr1chum antirrhini, Giberella baccata 또는 Glomerella cingulata의 종에 의해 수행될 수 있다.
탈수 반응은 15α-히드록실기를 아실레이트 또는 설포네이트로 전환시킨뒤 15α-아실옥시 또는 15α-설포닐옥시기를 분리하여 C-15와 C-16사이에 이중 결합을 형성함으로써 수행된다.
적합한 아실기는 아세틸, 트리플루오르아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헵타노일 및 벤조일등이다.
적합한 설포닐기는 메실, 에탄설포닐, 프로피오닐설포닐 및 p-토실이다.
15α-히드록실기의 에스테르화 반응은 강산, 예컨대, (p-톨루엔설폰산) 또는 염기, 예컨대, 삼차아민, 예컨대, 피리딘 또는 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 바람직하게는 승온하에서 15α-히드록실기를 산, 산 무수물 또는 산 염화물 등과 반응시킴으로써 수행된다.
설포닐화 반응은 무수 배지, 즉, 무수 피리딘 중에 적당한 염화설포닐을 디메틸포름아미드 및 아세트산 나트륨과 반응시켜 수행된다.
17-옥소 화합물을 유기 금속 에티닐, 비닐, 클로로에티닐, 알릴 또는 프로피닐 화합물로 알킬화시키는 통상의 방법에 의해 치환체 R2를 도입할 수 있다.
유기-금속 화합물의 예는 칼륨 아세틸리드, 비닐-마그네슘 브롬화물, 리튬 클로로아세틸리드, 알릴마그네슘 브롬화물 및 칼륨 메틸아세틸리드 등이다.
또한, 상기 유기-금속 화합물은 현장에서 생성될 수 있으며, 그후 17-케톤과 반응시킬 수 있다.
17α-비닐 화합물은 황상 바륨상의 니켈, 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매존재하에, 예를들어, 수소를 사용하여 17α-에티닐 화합물을 부분적으로 환원시켜 제조될 수 있다.
C-15 및 C-16사이에 이중결합을 도입시키는 동안 일시적으로 3-옥소기는 에틸렌 글리콜, 에탄디티올 또는 2, 2-디메틸-1, 3-프로판디올에서 유도된 아세탈 형태로 보호된다.
상기 아세탈(티오아세탈의 경우, 후에 활성화됨)의 분해는 바람직하게는 승온하에서 황산, 과염소산, 염산 또는 옥살산 같은 산에 의해 수행될 수 있다.
또한, 3-디티오에틸렌디티오아세탈기는, 예를들면, 암모니아중의 나트륨 또는 메틸아민중의 리튬에 의해 환원 분해되어 R3가 H2인 화합물을 생성한다. 이러한 환원 반응에 있어서, 삼중 결합을 갖는 17α-치환체는 이중 결합을 지닌 치환체로 환원되어, 예로 17α-에티닐은 17α-비닐이 된다. 3-디옥소-17α-에티닐 화합물 제조에 있어서, 출발물질은 3-디옥소-11-메틸렌-17-케톤이 유용하다.
17β-히드록실기의 에스테르화 반응은 17α-히드록실기에 기술된 것과 비슷한 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물인 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온은 유럽 특허 출원 제0,051,762호에 기술된 18-메틸 유사체와 비교해 볼때, 경구 투여시에 우수한 배란억제 특성을 지니고 있다. 또한 신규 화합물은 네덜란드 특허 출원 제7,216,767호에 기술되어 있는 C-15와 C-16사이에 이중 결합이 없는 11-메틸렌 화합물보다 안드로겐성이 적다. 특히 인체 세포주의 수용체 결합에 관한 연구는 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3온이 유사한 공지된 화합물보다 더 유리한 특징을 지니고 있다는 것을 나타내고 있다. 또한, SHBG(스테로이드 호르몬의 결합 글리블린)에 대한 친화도는 놀라울 정도로 낮다. 이 같은 SHBG에 대한 낮은 친화도는 간의 대사 부담을 줄인다.
공지된 18-메틸 화합물과 비교해 볼때, 신규 화합물은 제조하기가 더 간편하다. 18-메틸-스테로이드는 합성에 의해 제조된다. 라세메이트가 생성되는 이런 복잡한 제조 방법은 신규 화합물 제조에는 필요치 않다. 18-메틸기가 13-메틸스테로이드에 도입되는 18-메틸스테로이드의 제조 방법은 네덜란드 특허 출원 제7,409,512호 및 네덜란드 특허 출원 제7,411,607호에 공지되어 있다. 상기 반응을 본 발명의 신규 스테로이드 제조에 사용할 필요는 없다.
상기 일반식(I) 화합물은 일반적으로 보조제, 필요하다면 기타 활성 성분과 혼합된 후, 용액, 현탁액, 유탁액 또는 고체의 약학적 제형(예, 정제, 알약 및 당의정)의 형태로 경구 또는 장내에 투여될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 에스트라겐, 즉, 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올-17β-에스테르(예, 에스트라디올-17β-발레레이트, 에스트라디올-17β-데카노에이트 또는 에스트라디올-17β-시클로옥틸아세테이트)등과 병용하거나 또는 단독으로 피임제제로 사용하기에 적합하다.
경구 투여용으로, 일반식(I) 화합물 0.02-0.4mg, 에티닐에스트라디올(또는 효과면에서 동일한 양의 에스트라디올-17β-에스테르) 0.02-0.05mg을 함유하는 정제가 하루에 1개씩 투여된다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
a) 11-메틸렌-15α-히드록시-에스트르-4-엔-3, 17-디온
글리코스(10g/ℓ)와 이스트 추출물(10g/ℓ)과의 혼합물로 구성된 배지 50ml를 250ml의 진탕용 삼각플라스크에 넣었다. 배지를 Gomerella cingulata(ATCC 10534)포자로 접종시켰다. 이것을 진탕하면서 28℃에서 2일간 배양시켰다.
상기와 같이 수득된 전배양물은 5ℓ의 발효기에 있는 2ℓ의 배지(40g/ℓ의 글루코스와 10g/ℓ의 이스트 추출물을 포함)를 접종시키기 위해서 사용되었다. 혼합물은 공기(0.2ℓ/배지 1ℓ/분)를 통과시키면서 16시간동안 pH 5.0하에서 28℃의 온도로 교반(750rpm)하면서 배양시켰다. 그후 40ml의 Tween
Figure kpo00002
80(10%)에 현탁시킨 11-메틸렌-에스트르-4-엔-3, 17-디온(0.6g)을 가했다.
25시간 경과후에, 상기 반응물을 염화메틸렌(9)/메탄올(1) 혼합물로 추출하였다. 추출물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔 상에 크로마토그래피로 정제후 메탄올로 결정시켰다.
융점이 237℃이며, [a]D 20=+294(클로로포름,c=1%)인 0.26g의 11-메틸렌-15α-히드록시-에스트르-4-엔-3, 17-디온을 수득했다.
b) 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌-디티오아세탈
10.6ml의 에탄디티올과 4.6ml의 삼플루오르화 붕소 에테레이트를 0-5℃에서 320ml 메탄올중의 21.3g의 11-메틸렌-15α-히드록시-에스트르-4-엔-3, 17-디온의 냉각 현탁액에 연속적으로 가했다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 6시간동안 교반한후, 이것을 4.5ℓ의 물에 붓고 침전물을 여과 분리한 후, 다시 물을 가하여 중성으로 만든 후 진공 건조시켰다.
26.7g의 미가공 11-메틸렌-15α-히드록시-에스테르-4-엔-3, 17-디온-3-에틸렌디티오아세탈을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 분석 샘플을 수득했다.
융점 228℃; [α]D 20=+240(클로로포름중에서,c=1%).
미가공 생성물을 172ml의 무수 피리딘에 용해시켰다. 34.3ml의 염화 메탄설포닐을 상기 용액에 0-5℃에서 교반하면서 질소 분위기하에서 45분간 적가하였다. 0-5℃에서, 1.5시간동안 교반한 후, 13.9ml의 무수디메틸포름아미드와 82.5g의 무수 아세트산 나트륨을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간동안 교반한 후, 5ℓ의 물에 부었다. 침전물을 여과분리하여 물로 철저히 세척한 뒤, 진공 건조시켰다. 실리카겔 상에 크로마토그래피 정제한 후 염화 메틸렌/아세토니트릴로부터 결정화하면 융점이 207.5℃이고 [α]D 20=+142(클로로포름; c=1%)인 17.4%의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌-디티오아세탈을 수득했다.
c) 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온-3-에틸렌디티오아세탈
52.5ml의 무수 테트라히드로푸란중의 3.5g의 11-메틸렌-에스트르-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌디티오 아세탈 용액을 -15℃ 내지 -20℃에서 교반하면서 아세틸렌중의 8.4g의 칼륨 t-부틸레이트로 제조한 칼륨 아세탈리드의 테트라히드로푸란 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 한시간 더 교반하면서 아세틸렌을 계속 통과시켰다. 10ml의 물과 10ml의 테트라히드로푸란 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃의 온도에서 반응 혼합물에 적하였다. 반응 혼합물을 1ℓ의 포화 NaCl 용액과 0.51의 물의 혼합물에 부었다. 침전물을 여과 제거하고 물로 중성이 되도록 세척한 뒤 진공 건조시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토 그래피로 정제시킨 후, 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시키면 융점이 170.5℃이며 [α]D 20=-21(클로로포름,a=1%)인 2.6g의 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온-3-에틸렌 디티오아세탈을 수득했다.
d) 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온
1.41g의 탄산칼륨과 8.1ml의 요오드화 메틸을 76ml의 메탄올과 5ml의 물 혼합물중의 3g의 디티오아세탈(실시예 1c)현탁액에 연속적으로 가했다. 반응 혼합물을 환류하에서 20시간동안 끓인 후 진공에서 약 25ml로 증발시키고, 250ml의 물로 희석시킨 뒤, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 미가공 생성물을 실리카 겔상에 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산으로부터 순수한 분획을 결정화시켜 융점이 157℃이며, [α]D 20=-44(클로로포름,c=1%)인 1.5g의 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온을 수득했다.
[실시예 2]
a) 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌-디티오아세탈-17-에틸렌디아세탈
160ml의 염화메틸렌중에 15g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌디티오아세탈과 0.5g의 p-톨루엔설폰산, 320ml의 에틸렌글리콜, 48ml의 트리에틸오르토포르메이트로 구성된 용액을 환류 응축기에서 4시간동안 끓였다. 반응 혼합물을 추출하면 16.9g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌디티오아세탈-17-에틸렌디아세탈을 수득했다.
b) 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온-17-에틸렌디아세탈
14g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-3, 17-디온-3-에틸렌디티오아세탈-17-에틸렌디 아세탈 용액을 280ml의 액체 암모니아중의 7.2g 나트륨 용액에 -40℃에서 30분간 적가 한뒤, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 부가로 30분간 교반하였다. 그 후 실리카 겔상의 크로마토그래피 정제에 의해 9.2g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온-17-에틸렌디 아세탈을 수득했다.
c) 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온
175ml의 아세톤과 0.9ml의 진한 HCl중의 8.8g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온-17-에틸렌디아세탈 용액을 N2하에서 실온으로 1.5시간 동안 교반하였다. 에테르로부터 추출하고 결정화하여 6.5g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온을 수득했다.
d) 11-메틸렌-17α-에티닐-에스트라-4, 15-디엔-17β-올
6g의 11-메틸렌-에스트라-4, 15-디엔-17-온을 실시예(1c)에 기술된 방식으로 에티닐화시켜 2.1g의 11-메틸렌-17α-에티닐-에스트라-4, 15-디엔-17β-올을 수득했다.
[실시예 3]
11-메틸렌-17α-에티닐-에스트라-4, 15-디엔-17β-올
실시에(1)에 기술된 방법에 따라, 11-메틸렌-에스트르-4-엔-17-온을 출발물질로하여 11-메틸렌-17α-에티닐-에스트라-4, 15-디엔-17β-올을 수득하였으며, 상기 화합물들은 3-옥소기의 보호 및 탈보호 단계를 생략할 수 있다.
[실시예 4]
11-메틸렌-17α-알릴-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온
알킬화 반응을 실시예(1c)의 알릴-마그네슘 브롬화물을 사용하여 실시한 것을 제외하고는 실시예(1)를 반복하여 11-메틸렌-17α-알릴-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온을 수득했다.
[실시예 5]
11-메틸렌-17α-(1-프로피닐)-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온
실시예(1c)의 알킬화 반응이 부틸-리튬 존재하에 메틸아세틸렌으로 실시할 것을 제외하고는 실시예(1)를 반복하여 11-메틸렌-17α-(1-프로피닐)-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온을 수득했다.
[실시예 6]
11-메틸렌-17α-클로로에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온
실시예(1c)에서 메틸-리튬 존재하에 디에틸 에테르/테트라히드로푸란(8 : 1)중의 1, 2-디클로로에틸렌을 사용하여 알킬화 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예(1)를 반복하여 11-메틸렌-17α-클로로에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온을 수득했다.
[실시예 7]
11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온-17β-아세테이트
1.8g의 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온을 실온에서 150mg의 4-디메틸아미노피리딘 존재하에 15ml의 피리딘중의 10ml의 아세트산 무수물과 반응시켰다. 5시간 후, 혼합물을 냉각에 부어 반응을 종결시켰다. 생성물을 실리카 겔상에 아세톤/헥산으로 용출시키는 크로마토 그래피로 정제하여 1.6g의 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온-17β-아세테이트를 수득했다.
부티르산, 발레르산 및 데실산에서 유도된 17β-에스테르도 이와 유사하게 제조했다.
[실시예 8]
프로게스트론-, 안드로겐- 및 SHBG 수용체에 대한 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온과 15-위치에서 이중 결합을 갖지 않거나 또는 18-메틸을 갖는 유사체의 결합 친화도 측정은 하기와 같다 :
Figure kpo00003

Claims (6)

11-메틸렌-에스트라-4-엔-17-온 화합물을 출발물질로 하여 여기에 15α-히드록시기를 도입하고, 생성물을 탈수시켜 C-15와 C-16사이에 이중결합을 형성시킨 후, 3 및/또는 17위치에 필요한 치환체를 도입시키는 것을 특징으로 하는 하기 식(I)의 11-메틸렌-스테로이드 화합물을 제조 방법 :
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 H 또는 C1-18 아실이며, R2는 에티닐, 비닐, 클로로에티닐, 알릴 또는 프로피닐이며, R3는 O 또는 H2이다.
제1항에 있어서, R1이 H인 방법.
제1항에 있어서, R2가 에티닐인 방법.
제2항에 있어서, R2가 에티닐인 방법.
제1항, 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3가 O인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-4, 15-디엔-3-온인 방법.
KR1019860005965A 1985-07-24 1986-07-23 11-메틸렌-스테로이드 화합물의 제조방법 KR930011284B1 (ko)

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