CN1201038A - 雌激素混合物的硫酸化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备含△(8,9)－脱氢雌酮[△(8,9)DHE]或其衍生物的硫酸化的雌激素混合物的方法。

Description

雌激素混合物的硫酸化
本发明涉及硫酸化雌激素混合物的制备方法，更具体来说，涉及含3-羟基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17-酮[Δ(8，9)-脱氢雌酮；Δ(8，9)DHE；Δ8雌酮；8，9脱氢雌酮；CAS no.61612-83-7]的混合物的硫酸化。
Δ(8，9)雌酮衍生物的硫酸钠[Δ(8，9)DHES]约以3-4％少量存在于天然结合的雌激素组合物中，例如在用于激素替代疗法的商购产品Premarin中。
除雌酮硫酸钠外，在天然结合的雌激素组合物中已鉴别出几种成分，其以原子百分数表示的成份有马烯雌酮硫酸钠(量为22.5-30.5％)、17α二氢马烯雌酮(13.3-19.5％)、17β二氢马烯雌酮(0.5-4.0％)、17α雌二醇(2.5-9.5％)、17β雌二醇(＜4.5％)和Δ(8，9)-脱氢雌酮(＜12.5％)(美国药典，1995，第627页)。
在SCRIP no.2049(1995)第15页中已指出少量Δ(8，9)DHES对结合的雌激素的效果具有重要贡献。还进一步指出对雌激素受体存在亲合性较低的Δ(8，9)DHES具有高功能活性，它可在所报道的结合雌激素特别是Premarin的减少LDL一胆甾醇性质和心血管效应中起作用。数据表明Δ(8，9)DHES占约18％的Premarin的循环雌激素。因此，获得一种易制备Δ(8，9)DHE硫酸化混合物的方法是重要的。
除了繁琐的总的合成方法，J.C.Jacquesy等人在化学文摘76(1972)，154000f中公开了在过酸介质中马烯雌酮的异构化。通过在-30℃使用氟化氢或氟化氢/氟化锑完成向Δ(8，9)DHE的转化。显然对于Δ(8，9)DHE的大规模生产，这种危险的反应条件完全不适合，并且难以接受。此外，美国专利5,395,831中公开了当使用Jacquesy的方法时，所述氟化氢法不能提供纯的Δ(8，9)DHE，而是除此之外还提供了10％的不需要的Δ(9，11)-异构体。商业上可接受的生产方法无论是否通过马烯雌酮异构化，仍未有公开技术。
文献中已描述了胆甾醇硫酸化酯的合成。正如Jenkins和Sandberg(Methods in Enzymology，15，351-358，1969)所总结的，一种方法是使用吡啶硫酸配合物将单羟基和二羟基C-18和C-19胆甾醇化合物硫酸化。但这种方法适用于不含其它物质的单一胆甾醇化合物。本发明方法具有的优点为在单一反应混合物中能以特定比率获得硫酸化的雌激素。令人惊讶地发现，尽管天然结合的雌激素制剂中存在的雌激素具有不同的物理性质，如结晶行为和溶解度，但硫酸化反应混合物中硫酸化产品的比率反映了输入成分的量。因此，进行一釜反应足以制备出硫酸化的雌激素混合物。此外，合适的话，此反应可直接与异构化反应结合起来，由此制备Δ(8，9)DHE，即异构化马烯雌酮或其衍生物成为所述的衍生物。在该反应中用乙二胺的锂盐或用二甲亚砜中的氨基化锂来处理马烯雌酮或其衍生物。
因此，本发明通过将含Δ(8，9)DHE或其衍生物的雌激素混合物硫酸化，提供了硫酸化含Δ(8，9)DHE甾族化合物混合物的最容易且低成本的生产方法，其中所述的Δ(8，9)DHE或其衍生物可通过异构化马烯雌酮或其衍生物得到。
因此，可将含通式I化合物的雌激素混合物进行硫酸化，
式中R1是H，R2是H，R3是O-酰基；或
R3是H，R2是O-酰基；或R2和R3一起表示O，在硫酸化时，该雌
式中R1、R2和R3定义同上，在位置7-8的虚线表示可存在或可不存在的双键。
在本发明优选实施方案中，式I和/或II的R2和R3代表O。更优选与马烯雌酮混合的Δ8，9雌酮被硫酸化。
根据本发明另一实施方案，通式II化合物是以天然结合的雌激素混合物如17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的硫酸酯形式存在的一种或多种少量成分的前体。
反应混合物中化合物的比例并不重要，但出于经济原因，优选比例是天然混合物中存在的比例。
通式I化合物可由马烯雌酮和通式III所示的马烯雌酮衍生物的异构化来制备，
Figure A9811526000071
式中R1是甲硅烷基（烷基)3或O-四氢吡喃基，R2和R3一起表示O；或R2和R3一起代表缩醛或环缩醛。
定义通式时所用的术语烷基表示优选1-7个碳原子的支链或无支链烷基，如己基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。优选甲硅烷基(烷基)3为Si(Me)2叔丁基。术语酰基表示来自烷基羧酸或甲酸的酰基，其中烷基部分含义如前所述。缩醛优选来自1-6个碳原子的醇。
此外，对于术语四氢吡喃基而言，当量混合的缩醛或混合的半硫缩醛是指如乙氧乙基、甲氧乙基(MOM)、甲基甲氧乙基、甲氧乙氧甲基(MEM)、四氢呋喃基、甲硫基甲基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代呋喃基或醚，如Greene，Th和Wuts，P(1991)年所著的Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第2章第14-87页中描述的甲基和叔丁基的醚。
可使用乙二胺的锂盐进行异构化。该方法能生产出非常纯的Δ(8，9)DHE。通过用锂或烷基锂优选用甲基锂处理乙二胺可制备这种锂盐。可以加入(共)溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜等等。通常当加入(共)溶剂时得到Δ(8，9)DHE和马烯雌酮衍生物的混合物。二甲基亚砜(DMSO)中的氨基化锂还提供了Δ(8，9)DHE和马烯雌酮或其衍生物的混合物，根据本发明它们可被转化成其硫酸钠，以用于含结合雌激素的药物组合物的生产中。
优选C3位置被四氢吡喃醚占有，因为这种醚可在芳基上容易制备，该芳基在异构化条件下稳定，并且异构化后可容易除去以制备用于硫酸化的羟基。
如果式III中R1是甲硅烷基(烷基)3，优选在0℃和90℃温度之间进行异构化，且如果用乙二胺的锂盐处理马烯雌酮或其衍生物，则较优选在约30℃进行异构化，或如果用二甲基亚砜中的氨基化锂处理马烯雌酮或其衍生物，优选约65℃。如果另一方面R1是四氢吡喃基，则在约-78℃和50℃之间的温度用乙二胺的锂盐处理底物和前述溶剂的混合物，优选以THF作为共溶剂，温度在约0℃和-20℃之间。
如果仅部分进行异构化反应，会形成通式III化合物和Δ(8，9)衍生物的混合物，其能被进一步加工得到硫酸化的结合雌激素混合物。也可选择性地加入通式II的衍生物，且在单一反应中，所有化合物均可同时被硫酸化。根据本发明要异构化和硫酸化的优选化合物为通式中R2和R3代表O的那些化合物。
如果在式III化合物中，R1是甲硅烷基(烷基)3或四氢吡喃基，根据Greene，Th和Wuts，P.(1991)在《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第2章第14-87页中所述，通过用弱酸如稀盐酸(≤0.2N)、50％乙酸与共溶剂如THF、丙酮、二氯甲烷、乙醇处理或通过在中性条件下如碘化三甲基硅烷/溴化三甲基硅烷的二氯甲烷溶液；甲基碘的丙酮溶液、水、NaHCO3溶液；对甲苯磺酸吡啶鎓的叔丁醇溶液；氟化四丁基铵的二氯甲烷溶液，AgNO3的丙酮溶液来处理衍生物，可以使衍生物异构化并随后水解，产生R1为H的式I化合物或式I和III化合物的混合物。
由此得到的雌激素衍生物混合物可按本发明与17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的一种或多种酰基衍生物混合被硫酸化。
下面实施例用于举例说明本发明，不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。
实施例1
在氮气氛中于95℃向920ml的乙二胺中分批加入锂(13g)，并将该混合物于100℃搅拌30分钟。反应混合物冷却至23℃，随后，在≤30℃时加入100g马烯雌酮。于30℃下再搅拌混合物2小时。将该悬浮液倒入2.5L冰水中，在≤25℃下加入乙酸直至pH7。用2.5L乙酸乙酯将水层萃取三次。用水洗涤有机层，加入5g活性炭(Norit)，在21℃下搅拌悬浮液30分钟。通过硅藻土(dicalite)过滤此悬浮液，真空下蒸发滤液直至体积约500ml。在0℃下将该悬浮液搅拌1小时，之后，滤出晶体物质，用乙酸乙酯洗涤并在40℃的真空下干燥，得到81gΔ(8，9)-脱氢雌酮，纯度约95％。
使用1H-NMR波谱分析确定Δ(8，9)DHE和马烯雌酮的含量，其特征峰为对于Δ(8，9)DHE是0.90ppm(C18)，对于马烯雌酮为5.53ppm(C7)和0.79ppm(C18)。
实施例2
向150ml DMSO中的5g马烯雌酮混合物中加入氨基化锂(5g)。将混合物加热至65℃并搅拌70分钟。将反应混合物倒入500ml水中，并用4N盐酸酸化至pH6.5。滤出晶体，用水洗涤，在40℃的真空下干燥，得5g 4∶5的马烯雌酮和Δ(8，9)-脱氢雌酮混合物。
实施例3
在约15分钟的过程中，在氮气氛中于约25℃向46ml的乙二胺中加入6％的甲基锂-溴化锂配合物的乙醚(23.5ml)溶液。将混合物的温度升至55℃，蒸馏出乙醚。随后在55℃搅拌反应混合物1小时。将混合物冷却至20℃，并加入2.5g马烯雌酮。在30℃下再将混合物搅拌90分钟。
该悬浮液倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯萃取液之后直至体积达到20ml，将其冷却至0℃，分离出2gΔ8-雌酮晶体。
实施例4
在氮气氛中于100℃向80ml乙二胺中分批加入锂(1.1g)，将混合物于100℃搅拌30分钟。反应混合物冷至23℃，之后，在≤30℃下加入4g17β-二氢马烯雌酮。在30℃下再将混合物搅拌4小时。将悬浮液倒入250ml冰水中，在≤25℃下加入乙酸直至pH7。悬浮液冷却至5℃，并滤出晶体。将该晶体悬浮于150ml水中，并加入100ml乙酸乙酯。分层并在真空下蒸发乙酸乙酯溶液直至体积为20ml。在-15℃搅拌悬浮液1小时，之后滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤并在40℃的真空下干燥，得到2.5g 8，9-脱氢-17β-雌二醇，纯度＞95％。
实施例5
在氮气氛中于36℃在10分钟内向40ml乙二胺中加入甲基锂-溴化锂(20ml，2.1M)的乙醚溶液。混合物的温度升至55℃，并蒸馏出乙醚。在55℃下将该混合物搅拌1小时。反应混合物冷却至3℃，之后，在≤10℃下加入2g马烯雌酮-3-甲醚。于12℃再将混合物搅拌2小时，之后，加入200ml冰水。向混合物中加入乙酸直至pH8。于15℃将悬浮液搅拌1小时，之后滤出晶体，用水洗涤并在45℃的真空下干燥，得到2.0g 8，9-脱氢-雌酮-3-甲醚，纯度约80％。
实施例6
按实施例5中所述方法，在30℃下用甲基锂/乙二胺处理5，17β-二氢马烯雌酮3，17-二乙酸酯，定量得到8，9-脱氢-17β-雌二醇，纯度约90％。
实施例7
按实施例4中所述方法，在20℃下用锂/乙二胺处理马烯雌酮-17-新戊基缩醛，得到收率为90％的8，9-脱氢-雌酮-17-新戊基缩醛，纯度约90％。
实施例8
按实施例4中所述方法，用锂/乙二胺处理17β-二氢马烯雌酮-3，17-二(三甲基硅醚)，定量得到8，9-脱氢-17β-雌二醇，纯度约90％。
实施例9
在0℃下向马烯雌酮(5g)的80ml二氯甲烷悬浮液中加入13.3ml 3，4-二氢-2H-吡喃和36mg对甲苯磺酸。在0℃下搅拌混合物90分钟，之后加入1.3ml三乙胺。反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗马烯雌酮-3-四氢吡喃醚(6.5g)用于异构化。
实施例10
在氮气氛中于36℃ 10分钟内向16.2ml乙二胺中加入甲基锂-溴化锂(8.1ml，2.1M)的乙醚溶液。混合物温度升至55℃，蒸馏出乙醚。在55℃下再搅拌混合物1小时，然后冷却至3℃。加入34.4ml四氢呋喃后，将混合物冷却至-10℃，在≤-5℃下加入马烯雌酮-3-四氢吡喃醚(1.15g)。于-10℃再将混合物搅拌3小时，之后加入45ml冰水。然后，用真空蒸馏出四氢呋喃，于15℃搅拌残余悬浮液1小时。滤出晶体，用水洗涤，并在45℃的真空下干燥，得到Δ(8，9)-脱氢-雌酮-3-四氢吡喃醚(1.0g)。
实施例11
将0.73gΔ(8，9)-脱氢雌酮-3-四氢吡喃醚的乙酸/丙酮/水(4∶2∶1，35.7ml)悬浮液加热至回流，在回流温度下搅拌90分钟。冷却至20℃后，加入36.5ml水，滤出结晶产物，用水洗涤，并在真空下干燥，得到0.46gΔ(8，9)-脱氢-雌酮。
实施例12
在氮气氛中于＜30℃条件下向吡啶(80ml)中加入硫酸(8.2ml)和乙酐(14.5ml)。于50℃将混合物搅拌1小时，当加入trometamol(0.6g)时搅拌混合物直至澄清。加入Δ(8，9)-脱氢雌酮(4g)和17α-二氢马烯雌酮单乙酸酯(20.2g)，随后加入吡啶(21ml)，于50℃将混合物搅拌3小时。反应完成后，混合物冷却至5℃，并用乙醚(300ml)研制，其导致油状物和上层的形成。滗析去上层，残余物溶于甲醇(375ml)中。加入氢氧化钠(12.8g)的甲醇(0.3l)溶液，在回流温度下搅拌混合物2.5小时。完成反应后，混合物冷却至20℃，加入正丁醇(0.65L)和水(0.15L)的混合物。真空蒸发出甲醇，有机层用5％氯化钠水溶液和水洗涤。蒸发有机层至干后，将残余物溶于60℃ 100％乙醇(0.29L)中，于60℃在活性炭(0.6g)存在下搅拌混合物30分钟。过滤悬浮液，将滤液在真空中部分浓缩。溶液冷却至10℃，并用乙醚(0.27L)研制。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，真空下干燥，得到15.5g 1∶5的Δ(8，9)-脱氢雌酮硫酸钠和17α-二氢马烯雌酮硫酸钠的混合物。GLC分析表明所有加入的甾族化合物全部回收。
实施例13
按实施例12中所述方法，用硫酸/乙酐/吡啶将Δ(8，9)-脱氢雌酮(12.5g)和马烯雌酮(12.5g)的混合物进行硫酸化。按实施例12中所述方法，用氢氧化钠的甲醇溶液将粗硫酸吡啶混合物皂化，并转化为相应的硫酸钠混合物，得到27.5g 1∶1的Δ(8，9)-脱氢雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠的混合物。GLC分析表明所有加入的甾族化合物全部回收。
实施例14
按实施例12中所述方法，用硫酸/乙酐/吡啶将Δ(8，9)-脱氢雌酮(6.1g)、17α-二氢马烯雌酮单乙酸酯(35.8g)、17β-二氢马烯雌酮单乙酸酯(3.5g)、17α-雌二醇单乙酸酯(9.5g)和17β-雌二醇单乙酸酯(1.2g)的混合物进行硫酸化。用氢氧化钠的甲醇溶液处理粗硫酸吡啶的混合物，并按实施例12中所述方法进行操作，得到44.4g的6∶8∶1∶31∶3的Δ(8，9)脱氢雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠的混合物。GLC分析表明所有加入的甾族化合物全部回收。

Claims (9)

1.一种制备硫酸化雌激素混合物的方法，该方法包括将通式I化合物(Δ8，9雌酮衍生物)硫酸化
Figure A9811526000021
式中R1是H，
R2是H，R3是O-酰基；或
R3是H，R2是O-酰基；或
R2和R3一起代表O，
在硫酸化时，所述的式I化合物与一种或多种选自通式II的化合物混合
式中R1、R2和R3定义同上，在位置7-8的虚线表示可存在或可不存在的双键。
2.根据权利要求1的方法，其中式I和/或式II中的R2和R3代表O。
3.根据权利要求2的方法，其中Δ8，9雌酮与马烯雌酮混合进行硫酸化。
4.根据权利要求1的方法，其中Δ8，9雌酮被硫酸化，其与至少一种选自17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的单酰基衍生物混合。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于混合物以天然产生的结合雌激素组合物中存在的比例被硫酸化。
6.一种制备硫酸化雌激素混合物的方法，其特征在于根据权利要求1-5的在将混合物转化为相应的硫酸盐之前，已由R1＝甲硅烷基(烷基)3或四氢吡喃基的式III化合物至少形成了其中R1＝H的式I化合物。
7.一种制备硫酸化雌激素混合物的方法，该方法包括如下步骤：
a.用乙二胺的锂盐，与或不与四氢呋喃混合，或用氨基化锂在二甲基亚砜中将通式III化合物部分异构化
Figure A9811526000031
式中R1是甲硅烷基(烷基)3或O-四氢呋喃基，
R2和R3一起表示O；或
R2和R3一起表示缩醛或环缩醛，得到通式I化合物
Figure A9811526000032
式中R1、R2和R3定义同上；
b.转化由步骤a获得的化合物成为其中R1取代基为H，R2和R3一起为O的化合物；
c.将步骤b获得的化合物硫酸化，其与或不与一种或多种选自17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的单酰衍生物混合。
8.一种制备硫酸化雌激素混合物的方法，该方法包括如下步骤：
a.用乙二胺的锂盐或用氨基化锂在二甲基亚砜溶液中使通式III的化合物异构化
式中R1是甲硅烷基(烷基)3或O-四氢吡喃基，
R2和R3一起表示O；或
R2和R3一起表示缩醛或环缩醛，得到通式I化合物
式中R1、R2和R3定义同上；
b.转化步骤a获得的化合物成为其中R1取代基为H，R2和R3一起为O的化合物；
c.将步骤b获得的化合物硫酸化，其与一种或多种17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的单酰基衍生物混合。
9.根据权利要求7或8的方法，其中R2和R3一起表示O。
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