EP0000300B1 - Estra-1,3,5(10),6-tétraènes substitués, procédé de préparation et application dans la synthèse de stéroides marqués au tritium - Google Patents
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Definitions
- the subject of the invention is the steroids of general formula I in which R represents hydrogen or R ', R' being an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, the benzoyl radical substituted or not, or a tetrahydropyranyl, trityl or trimethylsilyl radical, and R 1 represents an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, the substituted or unsubstituted benzoyl radical or a tetrahydropyranyl, trityl or trimethylsilyl radical.
- R and / or R 1 represents an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, it may for example be the remainder of formic, acetic, propionic, butyric or valeric acids.
- the reaction mixture consisting of 45.2 mg of methoxy-11 ⁇ diacetate estra-1,3,5 (10), 6 tetraene diol-3, 17 ⁇ , 10 mg of palladium black and 0.6 is cooled with liquid nitrogen. cm3 of redistilled ethyl acetate, then introduced under vacuum 3.87 cm3 of tritium, measured at 0 ° C. and at normal pressure with a total activity of 10 Ci.
- reaction mixture is allowed to return to ambient temperature, maintains with stirring for 3 hours, collects the excess tritium, filters, distills the solvent under reduced pressure and, after removal of the labile tritium, obtains 46 mg of diacetate / 6,7- 3 H / methoxy-11 ⁇ estra-1, 3.5 (10) triene dio-3.17 ⁇ sought for a specific activity of 54.03 Ci / mM.
- Stage B / 6.7- 3 H / methoxy-1 1 ⁇ estra-1,3,5 (10) triene diol-3, 17 ⁇
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Description
- La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes de la série des estratétraénes substitués, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de dérivés de la série des estradiols marqués au tritium.
- L'état de la technique révèle les documents suivants:
- - la publication de Chemical Abstracts, Vol 82 (1975), 43644Y et YAKUGAKU ZASSHI, 1974, 94 (11) 1484-8, a relative à la préparation du 2-hydroxy estra-1, 3, 5 (10)-trien 17β-ol [6,7-3H] au moyen de tritium gazeux à partir du dérivé 2-OR estra-1, 3, 5 (10), 6-tetraen 17β-OR1 correspondant;
- - le brevet britannique 1 151 404 relatif aux 11β-alcoxy 13/3-alkyl gona-1, 3, 5 (10) triènes et leur préparation lors de laquelle le produit△4,9 correspondant est aromatisé par l'isomérisation catalytique;
- - lé brevet US 3 020 294 relatif à un dibromoA4-3-ceto stéroïde, susceptible d'être de hidrohalogène pour former le △1,46-3-céto stéroïde correspondant, dont on aromatise ensuite le noyau A par une hydrogénation catalytique.
- L'invention a pour objet les stéroïdes de formule générale I
- Lorsque R et/ou R1 représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, il peut être par exemple le reste d'acides formique, acétique, propionique, butyrique ou valérique.
- Lorsque R et/ou R, représente un radical benzoyle substitué, il peut être substitué par exemple par un halogène tel que le chlore ou le brome, par un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par le radical trifluorométhoxy, ou par un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi les produits de formule I, on citera notamment:
- -l'acétate 17β de méthoxy-11β estra-1, 3, 5 (10), 6-tetraen diol-3, 17β
- -le diacétate de méthoxy-11β estra-1, 3, 5 (10), 6-tetraen diol-3, 17β.
- Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes substitués marqués au tritium.
- L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule générale I ci-dessus.
- Ce procédé est caractérisé en ce que l'on:
- -bloque la fonction hydroxyle en position 17β de la 11β-méthoxy nor-testostérone au moyen d'un agent d'estérification ou d'éthérification.
- -soumet la OR1-17β méthoxy-11 1β nor-testostérone obtenue, R1 ayant ici et dans ce qui suit les significations précitées, à l'action d'un agent d'halogénation.
- fait agir sur le OR1-17β dihalogéno-2,6 méthoxy-11β estren-4 one-3 résultant un agent de déshalohydratation pour obtenir le OR1-17β méthoxy-11 β estra-1,3,5(10),6-tetraen ol-3 cherché, dont on bloque, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 au moyen d'un agent d'estérification ou d'éthérification pour obtenir le OR'-3, OR1-17β méthoxy-11β estra-1,3,5(10),6-tetraene, R' ayant les significations précitées.
- Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé en ce que:
- -l'agent d'estérification au moyen duquel on bloque la fonction hydroxyle en position 17 ou en position 3 est un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide; ce dérivé fonctionnel peut être l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle;
- -l'agent d'étherification au moyens duquel on bloque la fonction hydroxyle en position 17 ou en position 3 est le dihydropyran, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle;
- -l'agent d'halogénation à l'action duquel on soumet la OR1-17β méthoxy-11β nor-testérone est le brome dans l'acide acétique;
- -l'agent de déshalohydratation que l'on fait agir sur le OR1-17β dihalogéno-2,6 méthoxy-11β estren-4-one-3 est le chlorure de lithium dans le diméthyl formamide et on opère sous atmosphère inerte.
- Au cours de l'exécution de ce procédé, les produits industriels nouveaux suivants ont été préparés:
- -l'acétate de méthoxy-11 β nor-testostérone
- -l'acétoxy-17β dibromo-2,6 méthoxy-11β estren-4 one-3.
- Comme déjà indiqué les produits de formule générale I sont les produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes marqués au tritium. Leur application en tant que tels est également un objet de la présente invention et est caractérisée en ce que l'on:
- -réduit un produit de formule générale I, dans laquelle R et R, ont les significations précitées, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur,
- -soumet le /6, 7 3H/ OR-3 OR1-17β méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-triene à l'action d'une base forte, ou d'un acide faible en milieu aqueux, ou d'un hydracide, pour obtenir le /6,7-3H/me"thoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien diol-3,17b que l'on oxyde, selon la réaction d'Openauer, en /6,7-3H/ hydroxy-3 méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien one-17, au moyen de cyclohéxanone en présence d'isopropylate d'aluminium;
- -soumet ce dernier à l'action d'un agent d'éthynylation, en présence de ter-amylate de sodium dans le toluène et obtient le /6,7-3H/ méthoxy-11β éthynyl-17α estradiol.
- Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, cette application est caractérisée en ce que:
- -le catalyseur est l'hydroxyde de palladium,
- -la base forte est la soude et on opère dans le méthanol,
- -l'acide aqueux faible est l'acide acétique,
- -l'hydracide est l'acide chlorhydrique,
- -et l'agent d'éthynylation est l'acétylène.
- Au cours de l'exécution de ce procédé d'application les produits industriels nouveaux suivants ont été préparés:
- -le /6,7-3H/ diacétate de méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien diol-3,17β
- -le /6,7-3H/ méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien diol-3,17β
- -le /6,7-3H/ hydroxy-3 méthoxy 11β estra 1,3,5(10)-trien one-17.
- Parmi ces produits, le /6,7-3H/ méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien diol-3,17β et le /6,7-3H/ hydroxy-3 méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien one-17, présentent un intérêt particulier.
- Ces produits conduisent notamment au /6,7-3H/ méthoxy-11β éthynyl-17a estradiol qui présente un activité spécifique de l'ordre de 52 Ci/mM.
- Ce dernier produit permet l'étude et le dosage du récepteur spécifique d'estrogène présent dans les cellules des tissus ou organes cibles de l'action des estrogènes, comme l'utérus, le vagin, l'hypophyse, l'hypotalamus et les tumeurs, comme par exemple du sein, de la prostate ou de l'adénome, aussi bien chez l'animal que chez l'homme. En effet ce produit ne se fixe pas avec les protéines plasmatiques liant les hormones telles que la testostérone et l'estradiol, chez la femme c'est un marqueur de choix du récepteur tissulaire des estrogènes avec lequel il forme un complexe de forte affinité et de grande stabilité, d'autant qu'il n'a aucune interaction avec les récepteurs tissulaires des autres classes d'hormones stéroidiennes (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes ou progestogènes).
- Enfin, il permet le dosage du méthoxy-11β éthynyl-17α estradiol dans le plasma ou d'autres liquides biologiques par radioimmuno essai.
- L'utilisation du /6,7-3H/ méthoxy-11β éthynyl-17a estradiol a été décrite par J. P. RAYNAUD et coll., "Progesterone receptors in normal and Neoplastic Tissues", ed. W. L. McGUIRE et AI., Raveh Press, New York, 1977, p.p. 171-191.
- Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I, le 11β-méthoxy nor-testostérone a été décrit dans le brevet français 2 1 15 033.
- Les exemples suivants illustrent à titre non limitatif la mise en oeuvre de l'invention.
- On dissout 15 g de méthoxy-11β nor-testostérone dans 75 cm3 de pyridine et 37,5 cm3 d'anhydride acétique. On agite 13 heures à température ambiante. Puis, on ajoute 350 cm3 d'eau et de glace. Après 30 minutes d'agitation à 0°+5°C, on essore et on lave avec de l'eau glacée. On sèche sous vide à température ambiante et on obtient 16,7 g du produit désiré fondant à +140°C. Ce produit est recristallisé dans l'éther isopropylique.
- On dissout 11,7 g du produit obtenu au stade A dans 117 cm3 d'éther anhydre. En maintenant la température à 20°C on ajoute, en 30 minutes, 10,78 g de brome en solution dans 58,5 cm3 d'acide acétique. On agite encore 15 minutes puis on chasse l'éther sous vide à 30°C. L'extrait sec est repris par 250 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate et ensuite par de l'eau, la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Cette solution d'acétoxy-17β dibromo-2,6 méthoxy-11β estrène-4 one-3 dans le chlorure de méthylène est utilisée telle quelle pour le stade suivant de la synthèse.
- On mélange, 10,53 g de chlorure de lithium et 117 cm3 de diméthyl formamide. On chauffe sous agitation et sous azote jusqu'à 1 10-1 15°C puis on ajoute la solution chlorométhylénique obtenue au stade précédent. On chasse le chlorure de méthylène par distillation puis on laisse 2 heures à 110-1 15°C sous agitation et sous azote. On refroidit à +20°C et on verse sour 500 cm3 d'eau et de glace. La gomme obtenue est extraite par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec sous vide à +30°C, on obtient un résidu que l'on purifie par chromatographie sur silice, (éluant benzène 9 acétate d'éthyle 1 ). Le produit obtenu est lavé au benzène et séché.
- On obtient 4,267 g de produit cherché.
- F. =+189°C.
- On dissout 4,1 g de produit obtenu au stade précédent dans 20 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride acétique. On agite à 20°C pendant 16 heures puis on ajoute 100 cm3 d'eau et de glace. La gomme formée est extraite au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'acide chlorhydrique N puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on évapore à sec sous vide. On obtient 4,49 g d'une huile incolore.
-
- On refroidit par l'azote liquide le mélange réactionnel constitué par 45,2 mg de diacétate de méthoxy-11β estra-1,3,5(10),6 tétraène diol-3, 17β, 10 mg de noir palladié et 0,6 cm3 d'acétate d'éthyle redistillé, puis introduit sous vide 3,87 cm3 de tritium, mesurés à 0°C et à pression normale d'une activité totale de 10 Ci. Puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, maintient sous agitation pendant 3 heures, récupère l'excès de tritium, filtre, distille sous pression réduite le solvant et, après élimination du tritium labile, obtient 46 mg de diacétate du /6,7-3H/ méthoxy-11β estra-1,3,5(10) triène dio-3,17β cherché d'une activité spécifique de 54,03 Ci/mM.
- On agite sous courant d'azote 41 mg du produit obtenu au stade précédent, 4 cm3 de méthanol redistillé, 0,5 cn3 d'eau et 0,5 cm3 de lessive de soude 36°Bé. On porte au reflux sous agitation et sous azote pendant 2 heures: Après refroidissement à 20°C on ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique et 1,5 cm3 d'eau. Le produit cristallise. On glace 1 heure puis on essore et lave à l'eau glacée. On sèche sous vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 30,6 mg de prodiut cherché.
- F =+245°C
- On amène à 50°C, sous argon, 20,9 mg du produit obtenu au stade precédent avec 5 cm3 de toluène et 2 cm3 de cyclohexanone. On distille sous passage d'argon 1 cm3 de toluène. Puis on introduit, en 30 minutes au total, 4 fois 1 cm3 d'une solution d'isopropylate d'aluminium dans 50 cm3 de toluène, en distillant au fur et à mesure, de façon à maintenir le volume constant. On laisse encore 15 minutés au reflux sous argon. Ensuite on introduit, en distillant au fur et à mesure, une solution de 1 g de tartrate de sodium et de potassium dans 10 cm3 d'eau. On entraîne les solvants à la vapeur d'eau. On refroidit dans un bain de glace. Le produit cristallise. On agite 30 minutes à 0° avant d'essorer. On lave à l'eau, on sèche sous vide en présence d'anhydride phosphorique à température ambiante. On obtient 18,8 mg de produit brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
- Dans 10 cm3 d'une solution de téramylate de sodium à 2,8 g de Na pour 100 cm3 on fait barboter de l'acétylène pendant 2 heures. Puis on ajoute dans le produit obtenu au stade précédent dissous dans 2,5 cm3 de tétrahydrofurane. On maintient le barbotage d'acétylène pendant 5 heures sous agitation et à température ambiante. On remplace le barbotage d'acétylène par de l'argon et on acidifie immédiatement, en refroidissant dans un bain de glace, par 2 cm3 d'acide acétique à 50% d'eau. On extrait à l'éther et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium. Cette solution est concentrée sous vide. On obtient 25 mg de produit que l'on dissout dans 1 cm3 de tétrahydrofurane pur, pour faire une chromatographie sur plaque, avec, comme solvant de migration, le système benzène 7 acétate d'éthyle 3. Le produit-est isolé par élution avec un mélange chlorure de méthylène 1 acétone 1. On concentre sous vide et on obtient 11,1 mg de produit solvaté à 26%, soit 8,17 mg en produit non solvaté.
Activité spécifique: 52 Ci/mM.
Les eaux mères reprises par du benzène donnent un 2ème jet de 860 mg de produit fondant à +189°C.
Activité spécifique 52 Ci/mM.
Claims (6)
1. Nouveaux stéroïdes de formule générale I:
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou R', R' étant un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical benzoyle substitué ou non, ou un radical tétrahydropyranyle, trityle ou triméthylsilyle, et R, représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical benzoyle substitué ou non, ou un radical tétrahydropyranyle, trityle ou triméthylsilyle.
2. L'acétate-17β de méthoxy-11β estra-1,3,5(10), 6 tétraen diol-3,17β.
3. Le diacétate de méthoxy-11 1β estra-1,3,5(10), 6 tétraen diol-3,17β.
4. Procédé de préparation des produits tels que définis aux revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on:
-bloque la fonction hydroxyle en position 17β de la 1 1β-méthoxy nor-testostérone au moyen d'un agent d'estérification ou d'éthérification,
-soumet la OR1-17β méthoxy-11β nor-testostérone obtenue, R, ayant ici et dans ce qui suit les significations précitées, à l'action d'un agent d'halogénation.
fait agir sur le OR1-17β dihalogéno-2,6 méthoxy-11 1β estren-4-one-3 résultant un agent de deshalohydratation pour obtenir le OR1-17β méthoxy-11β estra-1,3,5(10),6-tétraen ol-3 cherché, dont on bloque, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 au moyen d'un agent d'estérification ou d'éthérification pour obtenir le OR'-3, OR1-17β méthoxy-11f3 estra, 1,3,5(10),6-tétraene, R' ayant les significations précitées.
5. Application des produits tels que définis aux revendications 1, 2 et 3 à la synthèse de composés stéroïdes marqués au tritium, caractérisée en ce que l'on:
-réduit un produit de formule générale I, dans laquelle R et R, ont les significations précitées, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur,
-soumet le /6,7-3H/ OR-3 OR1-17β méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-triene résultant à l'action d'une base forte, ou d'un acide faible en milieu aqueux, ou d'un hydracide, pour obtenir le/6,7―3H/ méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien diol-3, 17β, que l'on oxyde en /6,7-IH/hydroxy-3 méthoxy-11β estra-1,3,5(10)-trien one-17 au moyen de cyclohexanone en présence d'isopropylate d'aluminium,
-soumet ce dernier à l'action d'un agent d'éthynylation, en présence de ter-amylate de sodium dans le toluène et obtient le /6,7-3H/ méthoxy-11β éthyny4-17α estradiol.
6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que:
-le catalyseur est l'hydroxyde de palladium,
-la base forte est la soude et l'on opère dans le méthanol,
-l'acide aqueux faible est l'acide acétique,
-l'hydracide est l'acide chlorhydrique
-et l'agent d'éthynylation est l'acétylène.
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