CH626378A5

CH626378A5 -

Info

Publication number: CH626378A5
Application number: CH1538977A
Authority: CH
Inventors: Alain Jouquey; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-12-14
Filing date: 1977-12-14
Publication date: 1981-11-13
Also published as: DE2755818A1; JPS5373553A; JPS6126797B2; NL7713768A; GB1578900A; FR2374335B1; JPS61225195A; JPS6360038B2; US4152325A; FR2374335A1

Description

L'invention a pour objet des procédés de préparation de stéroïdes de formule générale:

0

-CE

HO

dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle.

Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être par exemple un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle.

Parmi les produits de formule I, on citera notamment:

— le diméthyl-17a,21 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-

20,

— Iediméthyl-17a,21 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6méthoxy-3 one-20,

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— lediméthyl-17a,21 19-norprégnatétraén-l,3,5(10) 6(a-tétra-hydropyrannyloxy)-3 one-20.

Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes substitués marqués au tritium.

Le procédé de préparation des produits répondant à la formule générale I ci-dessus est caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'éthynylation sur l'estratétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-17 pour former l'éthynyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diol-3,17(3, que l'on estérifie au moyen d'un acide ou au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide, obtient l'éthynyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diacyloxy-3,17ß, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydratation, fait agir sur l'acétyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diacyloxy-3,17ß résultant, un métal alcalin dans l'ammoniac et un halogénure de méthyle pour effectuer simultanément la méthylation en position 17 et l'isomérisation de la fonction acétyle en position 17, saponifie le méthyl-17« 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 acyloxy-3 one-20 obtenu au moyen d'une base forte aqueuse, bloque la fonction hydroxyle en position 3 du méthyl-17« 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-20 au moyen d'un dérivé choisi dans le groupe constitué par le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle, ou d'un générateur du groupement alcoyle, obtient le méthyl-17a 19-norprégna-tétraén-1,3,5(10),6 RO-3 one-20 (R ayant le signification donnée ci-dessus, sauf hydrogène), dont on effectue la méthylation en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle en présence d'un catalyseur, et obtient le diméthyl-17a,2119-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 RO-3 one-20, produit de formule générale I dans laquelle R n'est pas l'hydrogène, dont on libère la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R représente de l'hydrogène, et dont on peut, le cas échéant,

éthérifier la fonction hydroxyle en position 3 pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R n'est pas l'hydrogène.

Dans les conditions préférées de mise en œuvre, le procédé de l'invention est exécuté comme suit:

— l'agent d'éthynylation est l'acétylure de potassium et on opère dans le tétrahydrofuran en présence de t-butylate de potassium,

— on estérifie les fonctions hydroxyles en 3 et 17 au moyen de l'anhydride acétique et on opère en présence de l'acide p-toluène-sulfonique; d'autres acides ou leurs dérivés fonctionnels peuvent également être utilisés, tels que les acides ayant de 1 à 18 atomes de carbone, parmi lesquels les acides formique, propionique, butyrique, isobutyrique, undécylique, cyclopentyl- ou cyclohexylacétique ou propionique, phénylacétique ou phénylpropionique, p-nitro-benzoïque ou trifluoroacétique,

— l'agent d'hydratation de la fonction éthynyl en 17 est la résine Dowex 50 activée à l'acétate mercurique et on opère dans l'éthanol,

—• on effectue la méthylation et l'isomérisation de la fonction acétyle en position 17 simultanément au moyen de lithium dans l'ammoniac et d'iodure de méthyle et on opère dans le tétrahydrofuran sous refroidissement,

— on saponifie la fonction acyloxy en 3 au moyen de la soude dans l'éthanol,

— on bloque la fonction hydroxyle en 3 au moyen du dihydropyranne et on opère dans le tétrahydrofuran et en présence de l'acide p-toluènesulfonique,

— la méthylation en position 21 s'effectue au moyen d'iodure de méthyle en présence de t-butylate de potassium et on opère dans le toluène,

— l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide tel que l'acide chlor-hydrique,

— le générateur du groupement alcoyle servant à éthérifier la fonction hydroxyle en 3 est le diméthylsulfate et on opère dans l'acétone en présence de soude.

Sont également nouveaux les composés suivants, obtenus à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exécution du procédé de l'invention:

— l'éthynyl-17aestratétraén-l,3,5(10),6 diol-3,17ß,

— lediacétated'éthynyl-17aestratétraén-l,3,5(10),6diol-3,17ß,

— lediacétated'acétyl-17aestratétraén-l,3,5(10),6diol-3,17ß,

— l'acétate du méthyl-17a 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-20,

— leméthyl-17a 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6ol-3 one-20,

— leméthyl-17a 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6(a-tétrahydro-pyrannyloxy)-3 one-20.

Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de départ pour la synthèse d'un dérivé stéroïde marqué au tritium. Cette synthèse fait également l'objet de la présente invention et est caractérisée en ce que l'on:

— réduit un produit de formule générale I, dans laquelle R a les significations données ci-dessus à l'exception d'hydrogène, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur,

— soumetle[6,7-3H]diméthyl-I7a,21 19-norprégnatrién-1,3,5(10) RO-3 one-20 formé, soit, quand R représente le groupement méthyle, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç, soit, quand R représente un groupement précité sauf le méthyle, à l'action d'un acide pour libérer la fonction hydroxyle en 3, fait agir le diméthylsulfate et soumet le [6,7-3H] diméthyl-17a,2119-norprégnatrién-l,3,5(10) méthoxy-3 one-20 résultant à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir également le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç,

— fait agir sur celui-ci un acide faible aqueux, tel que l'acide acétique, obtient le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnén-5(10) ol-20Ç one-3,

— soumet ce dernier à l'action de perbromure de pyridinium, et

— faitagirsurle[6,7-3H]diméthyl-17a,2119-norprégnadién-4,9 ol-20Ç one-3 résultant une solution sulfochromique aqueuse, pour former le [6,7-3H] diméthyl-17a,2119-norprégnadién-4,9 dione-3,20 cherché.

Sont également nouveaux les composés suivants, obtenus à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exécution du procédé de synthèse des stéroïdes marqués au tritium:

— le[6,7-3H]diméthyl-17a,2119-norprégnatrién-l,3,5(10) méthoxy-3 one-20,

— le [6,7-3H] diméthyl-17a,2119-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20£,

— le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnén-5(10) ol-20Ç one-3,

— le [6,7-3H] diméthyl-17a,2119-norprégnadién-4,9 ol-20Ç one-

3.

Parmi ces produits, le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç présente un intérêt particulier.

Ces produits conduisent notamment au [6,7-3H] diméthyl-17a, 21 19-norprégnadién-4,9 dione-3,20 qui présente une activité spécifique de l'ordre de 50 Ci/mM.

Ce dernier produit permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cycloplasme de cellules tumorales (cancer du sein) et dans les tumeurs induites provoquées par la DMBA (la 9,10-diméthyl-l,2-benzanthracène) chez le rat.

Ce produit présente l'avantage, par rapport à la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière.

L'utilisation du [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-4,9 dione-3,20 pour la caractérisation du récepteur progestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple J.P. Raynaud et D. Philibert, «Steroids», juillet 1973, pp. 89-97.

Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I, l'estratétraén-l,3,5(10), 6 ol-3 one-17, a été décrit dans le brevet américain N° 2280828.

Les exemples suivants illustrent la mise en œuvre de l'invention.

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Exemple 1: Diméthyl-17a,2119-norprégnatêtraên-l,3,5( 10),6 méthoxy-3 one-20:

Stade 1: Ethynyl-lTn. estratétraén-1,3,5(10),6 diol-3,17ß:

Dans une solution de 470 cm3 de tétrahydrofuran refroidie à environ +2°C, on fait barboter de l'acétylène et introduit 23,5 g de terbutylate de potassium, puis 43 cm3 d'hexaméthylphosphorotri-amide. On agite 40 minà +2°C et ajoute une solution de 11,75g d'estratétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-17 dans 350 cm3 de tétrahydrofuran. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à +2°C toujours sous barbotage d'acétylène, puis introduit 500 cm3 d'eau et amène à pH = 5-6 par addition d'acide acétique. On décante la phase organique, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, traite au charbon actif, essore et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 13,9 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. (Un échantillon du produit recristallisé dans le chlorure de méthylène a un point de fusion égal à 178°C.) L'estratétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-17 utilisé au départ de ce stade est décrit dans le brevet américain No 2280828.

Stade 2: Diacêtate d'éthynyl-17a estratétraén-1,3,5 (10),6 diol-3,17$:

On agite à température ambiante pendant 2 Vi h un mélange de 13,9 g du produit obtenu au stade 1,1,04 g d'acide paratoluène-sulfonique dans 33 cm3 d'anhydride acétique. On essore, lave à l'acide acétique puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et sèche. On obtient 11,1 g de produit attendu. F. = 189-190° C.

Stade 3: Diacêtate d'acétyl-17a estratétraén-1,3,5(10),6diol-3,17ß:

A une suspension de 11,05 g du produit obtenu au stade 2 dans 165 cm3 d'éthanol, on ajoute 22 g de résine Dowex 50 (résine échangeuse d'ions fortement acide) activée à l'acétate mercurique et porte au reflux pendant 16 h. Puis on filtre à chaud, lave à l'éthanol et concentre à sec. Au résidu obtenu, on ajoute 44 cm3 de pyridine anhydre, 22 cm3 d'anhydride acétique et agite à température ambiante pendant 2 h. Après addition de glace et d'eau, on obtient un produit cristallisé que l'on essore, lave à l'eau et sèche en étuve à 80° C. On recueille 10,92 g de produit attendu. F. = 196° C.

Stade 4: Acétate du méthyl-17a. 19-norprégnatétraén-l,3,5( 10),6 ol-3 one-20:

On laisse en contact pendant 15 min un mélange de 150 cm3 d'ammoniac et 570 mg de lithium refroidi à — 70°C, puis ajoute 150 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit à — 68°C, introduit 10,88 g du produit obtenu au stade 3 et agite pendant 1V* h sous atmosphère inerte. On ajoute alors en 10 min 44 cm3 d'iodure de méthyle, maintient le mélange réactionnel 1 Vi h à — 69°C, puis laisse revenir la température à -t-15-20°C. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromato-graphié sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/benzène (1-9). On recueille ainsi une fraction de 3,22 g de produit cristallisé contenant le produit cherché. A cette fraction, on ajoute 13 cm3 de pyridine et 6,5 cm3 d'anhydride acétique, agite l'A h à température ambiante en vase clos, ajoute de la glace, dilue à l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. Le résidu est Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther/éther de pétrole (Eb. :60-80°C) (2/8) et obtient 1,71 g de produit attendu. F. = 140-142°C.

Stade 5: Méthyl-17«. 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-20:

On agite 1 h à 20° C sous atmosphère inerte, une suspension de 1,03 g de produit obtenu au stade 4 dans 20 cm3 d'éthanol absolu et 2,9 cm3 de soude N. On amène le mélange réactionnel à pH=5-6 par addition d'acide acétique, dilue à l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 805 mg de produit attendu. F.=252°C.

Stadeó: Méthyl-17a 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 («.-tétrahydro-pyrannyloxy)-3 one-20:

On agite I !4 h à 20°C, sous atmosphère inerte, un mélange de 0,8

g du produit obtenu au stade 5,16 cm3 de tétrahydrofuran, 0,8 cm3 de dihydropyranne et 16 mg d'acide paratoluènesulfonique. Puis on ajoute de nouveau 0,4 cm3 de dihydropyranne, maintient 4 h à 20°C, ajoute 10 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait à 5 l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Le résidu obtenu est purifié par Chromatographie sur silice en éluant avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (9/1). On recueille 1 g de produit attendu. F.~ 124°C.

io Stade 7: Dimèthyl-17n,2119-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 (a-tétra-hydropyrannyloxy)-3 one-20:

On dissout, sous atmosphère inerte, 740 mg de produit obtenu au stade 6 dans 7,5 cm3 de toluène, puis ajoute 420 mg de terbutylate de potassium. On agite 15 min à20°C la solution ainsi obtenue, ajoute 15 0,475 cm3 d'iodure de méthyle et laisse une nuit à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle (9/1) et obtient deux 20 fractions, l'une contenant 495 mg de produit attendu, l'autre 210 mg d'un mélange de produit de départ et de produit attendu. Après traitement de cette dernière fraction comme précédemment, on obtient finalement au total 612 mg de produit attendu sous forme de résine (Rf.=0,45).

25

Stade 8: Diméthyl-17n,2119-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-20:

On agite 1 h à 50°C une solution de 0,57 g de produit obtenu au 30 stade 7 dans 5,8 cm3 d'acide acétique à 20% d'eau. Puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène,

lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Après deux chromatographies du résidu sur silice en éluant aux mélanges benzène/acétate d'éthyle (9/1) puis éther/éther de pétrole (Eb.:60-80°C), on obtient 73 mg de produit cherché. F.=209°C.

Analyse pour C^H^Oa:

Calculé: C 81,45 H 8,70

Trouvé: C 80,90 H 8,70

40

Stade 9:Diméthyl-17a,2119-norprégnatétraén-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 one-20:

On porte au reflux un mélange de 50 mg du produit obtenu au stade 8, 5 cm3 d'acétone et 3 cm3 de soude 2N, ajoute 0,5 cm3 de 45 sulfate de diméthyle et 2 cm3 de soude 2N. On laisse reposer 10 min et ajoute au mélange réactionnel 0,5 cm3 de sulfate de diméthyle et 2 cm3 de soude 2N. On agite 10 min, verse la solution dans 10 cm3 d'eau, extrait au benzène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 57 mg de produit attendu sous forme cristallisée [Rf. : 0,7 en 50 Chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle (7/3)].

Exemple 2: [6,7-*H] Diméthyl-17«.,2119-norprégnadién-4,9 dione-3,20:

55

Stade A: [6,7-3HJ Diméthyl-17a,2119-norprégnatrién-l,3,5( 10) méthoxy-3 one-20:

On refroidit par l'azote liquide le mélange réactionnel constitué par 10 mg de noir palladié, 57 mg de diméthyl-17a,21 60 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 méthoxy-3 one-20 et 1,5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide 3,86 cm3, à 0°C et pression normale de tritium, d'une activité spécifique de 2590 mCi/cm3. Puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, maintient sous agitation pendant 3 h, récupère l'excès de tritium, 65 filtre, distille sous pression réduite le solvant, et, après l'élimination du tritium labile, obtient 44 mg de [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnatrien-l,3,5(10) méthoxy-3 one-20 cherché d'une activité spécifique de 51 Ci/mmol.

5

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Stade B: [6,7-3H] Dimèthyl-17x,2119-norprégnadién-2,5(10)

méthoxy-3 ol-20Ç:

On ajoute à 25 cm3 d'ammoniac refroidi entre —35 et — 40°C et 44 mg de [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnatrién-l,3,5(10) méthoxy-3 one-20 dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, 0,5 cm3 d'éthanol 5 et 200 mg de lithium. On met le mélange réactionnel sous agitation à — 35°C pendant 1 h, puis ajoute, en 10 min, 10 cm3 d'éthanol,

élimine l'ammoniac, en laissant revenir à température ambiante,

extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore sous pression réduite, et obtient 48 mg de 10 [6,7-3H] diméthoxy-17a,21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3-ol-20£ sous la forme d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse.

Stade C: [6,7-3H] Diméthyl-17x,2119-norprègnén-5(10) ol-20^ one-3:

On introduit sous agitation et sous barbotage de gaz inerte 48 mg 20 de [6,7-3H] diméthyl-17«,21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç dans 2 cm3 d'acide acétique à 25% d'eau. On prolonge l'agitation pendant 5 h, puis ajoute à plusieurs reprises de l'eau, essore le produit formé, le lave successivement à l'eau, par une solution saturée de carbonate acide de sodium et de nouveau à l'eau, sèche 25 sous pression réduite, purifie le produit par recristalisation dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 50 mg de produit cherché.

Stade D: [6,7-3H] Diméthyl-17a.,2119-norprégnadién-4,9 oi-20^ one-3:

On introduit sous agitation à température ambiante 50 mg de [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnén-5(10) ol-20£ one-3 dans 0,5 cm3 de pyridine. On refroidit ensuite vers — 14°C et introduit en 45 min 35 mg de perbromure de pyridinium. On maintient le mélange réactionnel 45 min à cette température, puis laisse remonter la température vers 20° C. On maintient pendant 18 h sous agitation, dans l'obscurité et sous gaz inerte à température ambiante, verse dans le mélange eau/glace/acide chlorhydrique (8/5/2), agite pendant 45 min, essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche et obtient 52 mg de produit cherché. Le produit peut être utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.

Stade E: [6,7-3H] Dimèthyl-17a.,2119-norprégnadién-4,9 dione-3,20:

On introduit sous agitation 52 mg de [6,7-3H] diméthyl-17«,21 19-norprégnadién-4,9(10) ol-20 one-3 dans 4 cm3 d'acétone. Après dissolution complète, on ajoute, à une température ne dépassant pas 25° C, 0,01 cm3 de là solution de mélange suîfochromique contenant 5,1 g d'anhydride chromique, 4,6 cm3 d'acide sulfurique et 20 cm3 d'eau. Cette opération est répétée encore deux fois. Le mélange réactionnel résultant est additionné d'eau à plusieurs reprises, distillé sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, puis refroidi à 20° C sous pression réduite. On essore, lave le résidu à l'eau jusqu'à neutralité et isole 50 mg de produit que l'on peut purifier par Chromatographie sur plaques (benzène/acétate d'éthyle, 85/15) pour obtenir 9 mg de produit cherché, dont l'activité spécifique est 51,4Ci/mM.

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'hydratation de la fonction éthynyl en 17 est la résine Dowex 50 activée à l'acétate mercurique et que l'on opère dans l'éthanol.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un stéroïde de formule:

0

HO

caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'éthynylation sur l'estratétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-17, pour former l'éthynyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diol-3,17ß, que l'on estérifie au moyen d'un acide ou au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide, obtient l'éthynyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diacyloxy-3,17ß, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydratation, fait agir sur l'acétyl-17a estratétraén-l,3,5(10),6 diacyloxy-3,17ß résultant, un métal alcalin dans l'ammoniac et un halogénure de méthyle pour effectuer simultanément la méthylation en position 17 et l'isomérisation de la fonction acétyle en position 17, saponifie le méthyl-17a 19-nor-prégnatétraén-1,3,5(10),6 acyloxy-3 one-20 obtenu au moyen d'une base forte aqueuse, bloque la fonction hydroxyle en position 3 du méthyl-17a 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 ol-3 one-20 au moyen d'un composé choisi parmi le dihydropyrane, le chlorure de trityle, le chlorure de triméthylsilyle et un générateur de groupe alcoyle en Q-C4, obtient le composé de formule:

0

RO

dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, dont on effectue la méthylation en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle en présence d'un catalyseur, obtient le diméthyl-17a, 21 19-norprégnatétraén-l,3,5(10),6 RO-3 one-20, et on libère la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation et l'isomérisation de la fonction acétyle en position 17 simultanément au moyen de lithium dans l'ammoniac et d'iodure de méthyle et que l'on opère dans le tétrahydrofuran sous refroidissement.
4. Procédé de préparation des stéroïdes de formule:

RO

dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un stéroïde de formule I et éthérifie la fonction hydroxyle en position 3 du diméthyl-17a,21 19-norprégnatétraén-1,3,5(10),6 ol-3 one-20 obtenu, au moyen d'un composé choisi parmi le dihydropyranne, le chlorure de trityle, le chlorure de triméthylsilyle ou un générateur de groupement alcoyle en Cx-C4.
5. Procédé de préparation d'un stéroïde marqué au tritium, de formule: rs

(III)

caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 4 un stéroïde de formule II, dans laquelle R représente le groupe méthyle, réduit le composé obtenu par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, soumet le [6,7-3H] diméthyl-17a 19-norprêgnatrién RO one formé à l'action du lithium dans l'ammoniac, pour obtenir le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-nor-prégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç, fait agir sur celui-ci un acide faible aqueux, obtient le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnén-5(10) ol-20Ç one-3, soumet ce dernier à l'action du perbromure de pyridinium et fait agir sur le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-4,9 ol-20£ one-3 résultant une solution sulfo-chromique aqueuse, pour former le [6,7-3H] diméthyl-17a,2119-nor-prégnadién-4,9 dione-3,20 cherché.
6. Procédé de préparation d'un stéroïde marqué au tritium, de formule III ci-dessus, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 4 un stéroïde de formule II dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 4, sauf le méthyle, réduit le composé obtenu par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, soumet le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnatrién-l ,3,5(10) RO-3 one-20 formé à l'action d'un acide pour libérer la fonction hydroxyle en 3, fait agir le diméthylsulfate et soumet le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnatrién-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20, résultant à l'action du lithium dans l'ammoniac, pour obtenir le [6,7-3H] diméthyl-17a, 21 19-norprégnadién-2,5(10) méthoxy-3 ol-20Ç, fait agir sur celui-ci un acide faible aqueux, obtient le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnén-5(10) ol-20£- one-3, soumet ce dernier à l'action du perbromure de pyridinium et fait agir sur le [6.7-3H] diméthyl-17a,21 19-norprégnadién-4,9 ol-20Ç one-3 résultant une solution sulfo-chromique aqueuse, pour former le [6,7-3H] diméthyl-17a,21 19-nor-prégnadién-4,9 dione-3,0 cherché.