JPS61225195A - トリチウム標識付きステロイドの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次の一般式Ｉ （ここでＲは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有する
アルギル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル若しく
はトリメチルシリル基を表わす）のステロイドをトリチ
ウム標識付きのＭ換ステロイド誘導体を合成する方法に
ある。

式Ｉにおいて、Ｒがアルキル基を表わすときは、それは
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ａｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基である。

式■の化合物の中でも、特に下記のものがあげられる。

１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，３
，５（ＩＱＩ、６−テトラエン−３−オール−２０−オ
ン、 １７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，３
，５（ＩＩＪ、６−テトラエン−３−メトキシ−２０−
オン、及び １７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，へ
５Ｑｔｉｌ、６−テトラエンー３−（α−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−２０−オン。

一般式Ｉの化合物は、トリチウム標識付きの置換ステル
イド誘導体の合成用出発物質として有用である。

前記の一般式Ｉに相当する化合物は次のように製造され
る。

コノ方法は、エチニル化剤をニス）　５−１．３．５ｕ
（１，ｓ−テトラエン−３−オール−１７−オンに反応
させて１７α−エチニルエストラ−Ｌ？、、５ＱＱ）。

６−テトラエン−３，１フβ−ジオールを形成し、これ
を酸により又は酸の官能性誘導体によりエステル化シて
１７α−エチニルエストラ−Ｌ４５ｕｆｊ。

６−テトラエンーへ１７β−ジアシルオキシを得、これ
に水和剤を作用させ、生じた１７α＝アセチルエストラ
−１，３，５（ＩＱ、６−テトラエンーへ１７β−ジア
シルオキシにアンモニア中のアルカリ金属及びハロゲン
化メチルを反応させて１７位置のメチル化とし涛１７位
置のアセチル官能基の異性化を同時に行なわせ、得られ
た１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−１，５ＱＱ）
１６−テトラエン−６−アシルオキシ−２０−オンを強
塩基水溶液によりけん化し、１７α−メチル−１９−ノ
ルプレグナ−１，４５（１１，６−テトラエン−３−オ
ール−２０−オンの３位置のヒドロキシル官能基をジヒ
ドロビラン、塩化トリチル若しくは塩化トリメチルシリ
ル又はアルキル基を発生する物質よりなる群から違ばれ
る誘導体によってブロックして１７α−メチル−１９−
ノルプレグナ−Ｗａｓα１，６−テトラエン−３−ＲＯ
−２０−オン（Ｒは上に記載の意味を有する。ただし、
水素は除く）を得、その２１位置のメチル化を触媒の存
在下にハロゲン化メチルによって行なって１７α、２１
−ジメチル−１９−／ルア’レグ＋−’Ｌ４５（ｌＩ＋
６−？）フェン−３−ＲＯ−２０−オン、即ちＲが水素
でない一般式■の化合物を得、その３位置のヒドロキシ
ル官能基を酸の作用により遊離させてＲが水素原子を表
わす一般式■の化合物を得、必要ならば３位置のヒドロ
キシル官能基をエーテル化してＲが水素でない一般式■
の化合物を得ることを特徴とするものである。

好ましい実施条件下では、上記の方法は次の点によって
特徴づけられる。

エチニル化剤はカリウムアセチリドであり、そしてその
処理はカリウムｔ−ブチラードの存在下にテトラヒトシ
フラン中で行なわれる。

３及び１７位置のヒドロキシル官能基は無水酢酸により
エステル化され、そしてその処理はｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下に行なわれる。１〜１８個の炭素原子を含
有する酸、中でもぎ酸、プルピオン酸、酪酸、イソ酪酸
、ウンデシル酸、シクロペンチル若しくはシクロヘキシ
ル酢酸、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルプロピ
オン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸又はトリフルオル酢酸のようなその他の酸
又はその官能性誘導体も用いることができる。

１７位ｔｋｔのエチニル官能基の水和剤は酢酸第二水銀
で活性化されたダウエックス５０樹脂であり、そして処
理はエタノール中で行なわれる。

１７位置のメチル化及Ｏ゛アセチル官能基の異性化は、
アンモニア中のリチウム及びよう化メチルによって同時
に行なわれ、そして処理は冷却下にテトラヒドロフラン
中で行なわれる。

３位置のアシルオキシ官能基はエタノール中で水酸化ナ
トリウムによってけん化される。

６位置のヒドロキシル官能基はジヒドロビランによって
ブロックされ、そして処理はテトラヒドロフラン中でｐ
−トルエンスルホン酸の存在下に行なわれる。

２１位置のメヂル化はカリウムｔ−ブチラードの存在下
によう化メチルによって行なわれ、そして処理はトルエ
ン中で行なわれる。

６位置のヒドロキシル官能基を遊離化させる酸は、酢酸
水溶液又は塩酸のようなハロゲン酸である。

６位置のヒドロキシル官能基をエーテル化させるように
餉くアルキル基を発生させる物質は硫酸ジメチルであり
、そして処理は水酸化ナトリウムの存在下に行なわれる
。

既に示したように、一般式ｌの化合物は、トリチウム標
識付きステロイド誘導体の合成用の出発物質である。し
かして、本発明の主題をなすこの合成方法は、Ｒが水素
を除く先に記載の意味を有する一般式Ｉの化合物を触媒
の存在下にトリチウム化水素全作用させて還元し、生成
した（６．７−ｓＨ〕１７α１２１−ジメチル−１９−
ノルプレグナ−１，３，５（ＩＱ）　−）ジエン−５−
ＲＯ−２０−オンに、Ｒがメチル基を表わすときは、バ
ーチ反応によりアンモニア中のリチウムを直接作用させ
て（４７−”Ｈ］　１７　α＋　２１−　”　ｌ　ｆ　
／’　−１９−７ルプレグナ−２，５（ＩＩ−ジエン−
３−メトキシ−２０ξ−オールを得るか又は、Ｒがメチ
ル基以外の基を表わすとさ＆ｊ：、酸を作用させて３位
置のヒドロキシル官能基をＷｌｌ［ｆさせ、硫酸ジメチ
ルを反応させ、化シタ（６，７−”　Ｈ）　１７ａｒ　
２１−　シＪ　ｆ　ルー１９−ノルプレグナ−１，５，
５（ＩＩ刃−トリエンー６一メトギシ−２０−オンにバ
ーチ反応によりアンモニア中のリチウムを作用させて同
様に（６，７−”　Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９
−ノルプレグナ−２，５αＱ−ジエン−３−メトキシ−
２０ξ−オールを得、これに酢酸のような弱酸水溶液を
反応させて（６，７−”　Ｈ）１７α、２１−ジメチル
−１９−ノルプレグナ−５Ｑｌ−エン−２０ξ−オール
−６−オンを得、これにピリジニウムペルプロミドを作
用させ、生じた〔へ７−”Ｈ）１７α、２１−ジメチル
−１９−フルプレグナ−４，９−ジエン−２０ξ−オー
ル−３−オンにクロム硫酸水溶液を反応させて所望の〔
へ７−”Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを形成させる
ことを特徴とする。

本発明の合成方法を実施するのに必要な中間体としての
下記の化合物がある。

〔へ７−”Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプ
レグナ−１，３，５（＋（Ｊ）−トリエン−６−メドキ
シー２０−オン、 （６，７−”Ｈ）　１７α、２１−ジメチル−１９−ノ
ルプレグナ−２，５ＱＯＩ−ジエン−３−メトキシ−２
０ξ−オール、 （６，７−”Ｈ）１７ｆｆ、２１−１メ−１−ルー１９
−ノルプレグナ−５（Ｉｌ−エン−２０ξ−オール−６
−オン及び （６，７−”Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−２０ξ−オール−３−オン
。

これらの化合物の中でも、（６，７−”ａ）１７α。

２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−λ５０Ｇ−ジエ
ンー３−メトキシー２０ξ−オールが特に興味がある。

これらの化合物は、特に、５０　Ｃｉ　／ｍＭ程度の比
放射１、・ヒを有する（６．７−ＩＨ）１７α、２１−
ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−４２
０−ジオンを導く。

この後者の化合物は、子宮シトシル若しくは腫瘍細胞（
子宮癌）のシクロプラズム中の又はラットにおいてＤＭ
ＢＡ（９，１０−ジメチル−１，２−ベンゾアントラセ
ン）により起された誘発腫瘍中のプロゲステロン特異受
容体を容易に測定せしめる０ この化合物は、プロゲステロンの場合と同じようにトラ
ンスフルチンに結合しないという利点を有する。さらに
、この化合物は、上記プロゲステロンの特異受容体に対
する親和力が同プロゲステロンの親和性よりも６〜８倍
大きい。

プロゲステロン受容体を特徴づけるために〔６，７−’
Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４
，９−ジエン−５，２０−ジオンな使用することは、多
くの刊行物、例えば、Ｊ、Ｐ。

Ｒａｙｎａｕｄｓ　Ｄ、　　Ｐｈ１ｌｌｂ＠ｒｔ　　両
氏、Ｓｔ＠ｒｏｉｄ　％Ｊｕｌｙ１９７！ｉ、Ｐ、８９
−９７に記載されティる。

一般式Ｉの化合物の製造法の出発物質であるエストラ−
１，３，５Ｑ■、６−テトラエン−３−オール−１フー
オンは、米国特許第２．２８０．８２８　　に記載され
ている。

下記の例は本発明を例示するもので、これを制限するも
のではない。

例　１：１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプ約＋２
℃に冷却された４７０ＣＣのテトラヒドロフランの溶液
にアセチレンを吠き込み、２＆５．９のカリウムｔ−ブ
チラード、次いで４３ｃｃのヘキサメチルホスホルトリ
アミドを導入する。＋２℃で４０分かきまぜ、１１７５
．９のエストラ−１，４５０ｉｌｌ）、６−テトラエン
−３−オール−１フーオンを３５０　ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を加える。アセチレンをま
だ吹き込みながら反応混合物を＋２℃で２時間かきまぜ
、次いで５００ＣＣの水を導入し、酢酸を加えてｐＨ５
〜６トスる。有機相をデカンテーションし、エーテルで
抽出し、水洗し、脱水し、活性炭で処理し、真空ｆ過し
、減圧下に濃縮乾固する。（五９ｇの所期化合物を得、
これはそのまま次の工程に用いる（塩化メチレンから再
結晶させたこの生成物の試料は、１７８℃に等しい融点
を有する。））この工程の出発時で用いたエストラ−１
，４５（ｔｔ）、６−テトラエン−３−オール−１フー
オンは、米国特許第２．２８０．８２８号に記載されて
いる。

、６− １五９．９の工程１で得られた化合物、１．０４Ｉｉの
ｐ−）ルエンスルホン酸と３３ｃｃの無水酢酸との混合
物を周囲温度で２時間３０分かきまぜる。

真空沢過し、酢酸で洗浄し、次いで洗浄水が中性となる
まで水洗し、乾燥する。１ｔ１１１の所期化合物を得る
。ＭＰ＝１８９−１９０℃。

１１０５ｇの工程２で得られた化合物を１６５ｃｃのエ
タノールに加えてなる懸濁に２２ＩＩの酢酸第二水銀で
活性化させたダウエックスｓｏ樹脂（強酸型イオン交換
樹脂）を加え、１６時間還流させる。次いで熱ｒ過し、
エタノールで洗浄し、濃縮乾固する。得られた残留物に
４４ｃｃの熱水ピリジンと２２ｃｃの無水酢酸を加え、
周囲温度で２時間かきまぜる。氷水を加えた後、結晶質
生成物を得、真空Ｖ過し、水洗し、８０℃のオーブンで
乾燥する。１０．９２．ｊ７の所期化合物を回収する。

ＭＰ＝１９６℃。

一７０℃に冷却した１５０ＣＣのアンモニアと５７０■
のリチウムとの混合物を１５分間接触させておき、次い
で１５０ＣＣのテトラヒドロフランを加え、−６８℃に
冷却し、Ｉｎ８８ｇの工程３で得られた化合物を導入し
、不活性雰囲気中で１時間４５分かきまぜる。次いで、
１０分間にわたって４４　ｃｃのよう化メチルを加え、
反応混合物を一６９℃で１ｈ間３０分保ち、反応温度を
＋１５〜２０℃に戻す。反応混合物を水中に注ぎ、エー
テルで抽出し、中性になるまで水洗し、脱水し、減圧下
に濃縮乾固する。得られた残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーし、酢酸エチルとベンゼンとの混合物（１：９
）で溶離する。しかして、所期化合物を含む３．２２９
の結晶質生成物の画分を回収する。この両分に１３ｃｃ
のピリジンと６．５　ｃｃの無水酢酸を加え、密封容器
中で１時間３０分かきまぜ、氷を加え、水で希釈し、真
空沢過し、水洗し、乾燥する。その残留物をシリカでり
ｐマドグラフィーし、エーテルと石油エーテル（ＢＰ＝
６０−８０°Ｃ）との混合物（２；８）で溶離し、１７
１ｇの所期化合物を得る。ＭＰ＝１４０−１４２℃。

オン ｔｏ′５ｙの工程Ａで得られた化合物を２０ｃｃの無水
エタノールと２．９　ｃｃの１Ｎ水酸化ナトリウムに加
えてなる懸濁液を不活性雰囲気下に２０℃で１時間かき
まぜる。反応混合物を酢酸の添加によりｐＨ＝５〜６と
なし、水で希釈し、真空ｆ過し、水洗し、乾燥する。８
０５ｍ９Ｈｇの所期化合物を得る。ＭＰ＝２５２℃。

０．８ｇの工程５で得られた化合物、１６ｃｃのテトラ
ヒドロフラン、０．８ｃｃのジヒドロビラン及び１６■
のｐ−）ルエンスルホン酸の混合物を不活性雰囲気下に
２０℃で１時間３０分がきまぜる。

次いで０．４　ｃｃのジヒドロピランを加え、２０’Ｃ
で４時間保ち、１０ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液を
加え、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水し、濃縮乾固
する。得られた残留物をクリ力でクロマトグラフィーし
、ベンゼンと酢酸エチルとの混合物（９：１）で溶ｌ１
ｌｌ＃シて精製する。１１の所期化合物を回収する。Ｍ
Ｐ：ｌ：１２４℃。

不活性雰囲気下に７４０９の工程６で得られた化合物を
７．５ｃｃのトルエンに溶解し、次いで４２０■のカリ
ウム−ｔ−ブチラードを加える。そのように得られた溶
液を２０℃で１５分かきまぜ、［１Ｌ４７５ＣＣのよう
化メチルを加え、周囲温度で一夜放置する。水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、洗浄水が中性になるまで水洗し
、脱水し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、ベンゼンと酢酸エチルとの混
合物（９：１）で溶離して精製し、二つの両分、一つは
４９５１ｎ９の所期化合物を含有するもの、他方は出発
物質と所期化合物との混合物を含有するものを得る。後
者の両分を上記のように処理した後、合計で６１２■の
所期化合物を樹脂状物の形で得る。Ｒｆ　＝　［＋、　
４５゜ α５７ｇの工程７で得られた化合物を２０％の水を含有
する５、　８　ｃｃの酢酸に溶解してなる溶液を５０℃
で１時間かきまぜる。次いで反応混合物を水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、水洗し、脱水し、減圧下に濃縮
乾固する。その残留物をベンゼンと酢酸エチルとの混合
物（９：１）、次いでエーテルと石油エーテル（ＢＰ＝
６０〜８０℃）を溶離液としてシリカで２回り四マドグ
ラフィーした後、７３〃ｌ夕の所期化合物を得る。ＭＰ
＝２０９℃。

分　　析　”　２！　Ｈｊｌｌｌ　ｏ２計算：０％８１
．４５ｄ％８．７０ 実測：　　　８０．９　　　　８．７ シー２０−オン ５０Ｔｎ９の工程８で得られた化合物、５　ｃｃのアセ
トン及び３ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を菫流
させ、０５ＣＣの硫酸ジメチルと２　ｃｃの２Ｎ水酸化
す）　ＩＪウムを加えた。１０分間放置し、反応混合物
に０．５　ｃｃの硫酸ジメチルと２　ｃｃの２Ｎ水酸化
ナトリウムを加える。その溶液を１０分間かきまぜ、１
０ＣＣの水を注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗し、脱水し
、蒸発乾固する。５７　ｎ１９の所期化合物を結晶形と
して得る（ベンゼンと酢酸エチルとの混合物（７：３）
を溶離液としてクリ力でクロマトグラフィー、Ｒｆ　＝
　０．７　）。

オン １０ｍ９のパラジウム担持炭、５７■の１７α。

２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−ｃ　３．　ｓ　
０（１）。

６−テトラエン−３−メトキシ−２０−オン及び１５ｄ
の酢酸エチルよりなる反応混合物を液体窒素で冷却し、
次いで０℃常圧下で真空下に２，９５０ｍＣ１／ｃｃの
比放射能を有する３、　８６　ｃｃのトリチウムを導入
する。次いでその反応混合物を周囲温度に戻し、３時間
かきまぜ続け、過剰のトリチウムを回収し、１過し、溶
媒を減圧下に留失し、不要トリチウムを除去した後、５
１Ｃ１／ｍモルの比放射能を有する４４■の所望の（６
，７−”Ｈ：）　１７α。

２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−ｔ　３．５　（
１０１−トリエン−６−メドキシー２０−オンを得る。

−３５℃〜−４０℃の間に冷却した２５ｃｃのアンモニ
アに４４ダの（４７−”Ｈ）１７α、２１−ジメチル−
１９−ノルプレグナ−ｔ５，５θ０）−トリエン−３−
メトキシ−２０−オン、５ＣＣのテトラヒドロフラン、
α５ＣＣのエタノール及び２００ｆ！１９のリチウムを
加える。その反応混合物を一３５℃で１時間かきまぜ続
け、次いで１０分間にわたり１０ｃｃのエタノールを加
え、次いで周囲温度に戻すことによりアンモニアを除去
し、塩化メチレンで数回抽出し、硫酸す）　ＩＪウムで
脱水し、減圧下に蒸発させ、４８■の（６，７−”Ｈ）
１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−２，５
Ｑｌ−ジエン−３−メトキシ−２０ξ−オールを樹脂状
物として得、これはそのまま次の合成工程に用いる。

工程Ｃ：［６，７−”Ｈ〕１７α、２１−ジメチル−ル
ー６−オン ２５％の水を含有する２　ｃｃの酢酸に、不活性ガスを
吹き込み且つかきまぜながら、４８■の〔４７−”Ｈ：
１１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−２，
５０（２）−ジエン−３−メトキシ−２０ξ−オールを
導入する。５時間かきまぜ続け、次いで水を数回加え、
生成物を真空沢過し、これを水、酸性炭酸す）　ＩＪウ
ム飽和溶液、次いで水で順次洗浄し、減圧下に乾燥し、
生成物を塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶して精製する。５０■の所期化合物を得る
。

−ルー３−オン 周囲温度でかきまぜながら、０．５ｃｃのピリジンに５
０■の（６，７−＋Ｈ）１７α、２１−ジメチル−１９
−ノルプレグナ−５Ｑ■−エン−２ｏξ−オール−３−
オンを導入する。次いで約−１４℃に冷却し、４５分間
にわたって３５■のピリジニウムペルプロミドを導入す
る。反応混合物を上記温度で４５分間保ち、次いで温度
を再び約２０°Ｃに上昇させる。暗所で且つ周囲湯度で
１８時間かきまぜ続け、水、氷及び塩酸の混合物（ＥＭ
５：２）に注入し、４５分かきまぜ、真空ｆ過し、中性
になるまで水洗し、乾燥し、５２■の所期化合物を得る
。この化合物は、そのまま次の合成工程に用いることが
できる。

オン ５２１ψの（６，７−”Ｈ）　１７α、２１−ジメチル
−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−２０
ξ−オール−３−オンを４　ｃｃのアセトンにかきまぜ
ながら尋人する。完全に溶解した後、２５℃を趙えない
温度で、５．１＃の無水クロム酸、４．６ｃｃの硫酸及
び２０ｃｃの水を含有する０、　０１　ｃｃのクロム硫
酸溶液を加える。この操作を２回以上繰り返す。

生じた反応混合物に数回水を加え、３５℃以下の温度で
減圧蒸留し、次いで瀘圧下に２０℃に冷却する。真空ｆ
過し、その件留物を中性となるまで洗浄し、５０ｍりの
生成物を得、これを薄ルクロマトグラフィー（ベンゼン
と酢酸エチル８５：１５）で精製して９′ｍＱの所期化
合物、を得る。その比放射能は５１．４　Ｃ１７ｍＭで
あった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
   又はテトラヒドロピラニル、トリチル若しくはトリメチ
   ルシリル基を表わす） のステロイドを触媒の存在下にトリチウム化水素を作用
   させて還元し、生成した〔６，７−＾３Ｈ〕１７α、２
   １−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０
   ）−トリエン−３−ＲＯ−２０−オンに、Ｒがメチル基
   を表わすときは、アンモニア中のリチウムを直接作用さ
   せて〔６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１−ジメチル−１９
   −ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−３−メトキ
   シ−２０ξ−オールを得るか又は、Ｒがメチル基以外の
   前記の基を表わすときは、酸を作用させて３位置のヒド
   ロキシル官能基を遊離させ、硫酸ジメチルを反応させ、
   生じた〔６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１−ジメチル−１
   ９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３
   −メトキシ−２０−オンにアンモニア中のリチウムを作
   用させて同様に〔６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１−ジメ
   チル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−
   ３−メトキシ−２０ξ−オールを得、これに弱酸水溶液
   を作用させて〔６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１−ジメチ
   ル−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０ξ−
   オール−３−オンを得、これにピリジニウムペルプロミ
   ドを作用させ、生じた（６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１
   −ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
   ０ξ−オール−３−オンにクロム硫酸水溶液を反応させ
   て所望の〔６，７−＾３Ｈ〕１７α，２１−ジメチル−
   １９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
   ンを形成させることを特徴とするトリチウム標識付きス
   テロイドの合成方法。