DE2755818A1 - Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von tritium-markierten steroiden - Google Patents
Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von tritium-markierten steroidenInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Steroide der allgemeinen Formel I
Die Erfindung betrifft Steroide der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Trimethylsilylrest bedeutet.
Bedeutet R eine Alkylgruppe, so kann sie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl sein.
Unter den Produkten der Formel I sind insbesondere zu nennen: das i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-i,3,5(10),6-tetraen-3-ol-20-on;
das 1 Ja,21-Dime thy1-19-nor-pregna-1,3* 5(10),6-tetraen-3-methoxy-20-on
und
das 17a,21-Dirnethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6-tetraen-3-(α-tetrahydropyranyloxy)-20-on.
Die Produkte der allgemeinen Formel I sind als Ausgangsprodukte für die Synthese von Tritium-markierten substituierten Steroidderlvaten
nützlich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Produkte.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äthinylierungsmittel
auf östra-i,j5,5(iO),6-tetraen-3-ol-17-on einwirken
läßt, um das i7a-Äthinyl-östra-i,^,5(iO)-6-tetraen-3, I7ß-diol
zu bilden, welches man mit Hilfe einer Säure oder mit Hilfe eines funktioneilen Säurederivats verestert, das 17a-Äthinyl-östra-
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1,3,5(10), 6-tetraen-3,l7ß-diacyloxy erhält ,welches man der Einwirkung
eines Hydratationsmittels unterzieht, auf das erhaltene i7a-Acetyl-östra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17ß-diacyloxy ein
Alkalimetall in Ammoniak und ein Methylhalogenid einwirken läßt, um gleichzeitig die Methylierung in 17-Stellung und die
Isomerisierung der Acetylfunktion in 17-Stellung zu bewirken, das erhaltene i7ct-Methyl-i9-nor-pregna-i ,3,5(iO),6-tetraen-3-acyloxy-20-on
mit Hilfe einer starken wäßrigen Base verseift, die Hydroxylfunktion in 3-Stellung des 17a-Methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),ö-tetraen^-ol^O-ons
mit Hilfe eines Derivats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dihydropyran, Tritylchlorid
oder dem Trimethylsilylchlorid oder einem Alkylgruppenbildner blockiert, das 17a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(iO),6-tetraen-3-R0-20-on
(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt) erhält, an dem man eine
Methylierung in 21-Stellung mit Hilfe eines Methylhalogenids in Anwesenheit eines Katalysators durchführt, und das 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-i,3,5(iO),6-tetraen-3-RO-20-on
erhält, ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R nicht Wasserstoff bedeutet, an dem man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung durch
Einwirkung einer Säure freisetzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, zu erhalten, und an dem
man gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung veräthert, um das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten,
worin R nicht Wasserstoff bedeutet.
Gemäß den bevorzugten DurchfUhrungsbedingungen ist das erfindungsgemäße
Verfahren dadurch gekennzeichnet daß, das Äthinylierungsmittel Kaliumacetylid ist, und daß man in
Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat arbeitet,
man die Hydroxylfunktionen in 3- und 17-Stellung mit Hilfe
von Essigsäureanhydrid verestert, und daß man in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure arbeitet. Man kann in gleicher Weise
andere Säuren oder deren funktionelle Derivate verwenden, wie die Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, unter denen sich
die Ameisensäure, die Propionsäure, die Buttersäure, die Isobuttersäure, die Undecylsäure, die Cyclopenfyl- oder Cyclohexylessigsäure
oder Propionsäure, die Phenylessigsäure oder die Phenyl-
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propionsäure, die p-Nitrobenzoesäure oder die Trifluoressigsäure
befinden,
das Hydratationsmittel für die Äthinylfunktion in 17-Stellung
das mit Mercuriacetat aktivierte Dowex 50-Harz ist, und daß man
in Äthanol arbeitet,
man die Methylierung und die Isomerisierung der Acetylfunktion
in 17-Stellung gleichzeitig mit Hilfe von Lithium in Ammoniak und Methyljodid durchfuhrt, und daß man in Tetrahydrofuran
unter Kühlung arbeitet,
man die Acyloxyfunktion in 3-Stellung mit Hilfe von Natronlauge
in Äthanol verseift,
man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung. mit Hilfe von Dihydropyran blockiert, und daß man in Tetrahydrofuran und in
Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure arbeitet,
die Methylierung in 21-Stellung mit Hilfe von Methyljodid in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat bewirkt wird, und daß
man in Toluol arbeitet,
die Säure,mit deren Hilfe man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung
freisetzt, wäßrige Essigsäure oder eine Wasserstoffsäure wie die Chlorwasserstoffsäure ist,
der Alkylgruppen-Bildner, der zur Verätherung der Hydroxylfunktion
in 3-Stellung dient, das Dimethylsulfat ist, und daß man in Aceton in Anwesenheit von Natronlauge arbeitet.
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte und Insbesondere als Zwischenprodukte,die zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich sind, die folgenden Produkte:
das 17a-Äthinyl-östra-i,3,5(10),6-tetraen-3,17ß-diol;
das 17a-Äthinyl-östra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17ß-diol-diacetat;
das i7a-Acetyl-östra-i,3,5(iO),6-tetraen-3,i7ß-diol-diacetat;
das 17a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(iO),6-tetraen-3-ol-20-on
acetat;
das i7a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(10),6-tetraen-3-ol-20-on und
das ^a-Methyl-^-nor-pregna-i,3,5(10),6-tetraen-3-(a-tetrahydro
pyranyloxy)-20-on.
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Wie bereits angegeben sind die Produkte der allgemeinen Formel I die Ausgangsprodukte für die Synthese von Tritium-markierten
Steroidderivaten. Deren Verwendung als solche stellt gleichfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar,
und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel I, worin R die vorstehend angegebenen
Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, durch Einwirkung von tritiiertem Wasserstoff bzw. Tritium in Anwesenheit
eines Katalysators reduziert,
das gebildete [6,7-5Η]-17α,21-Dimethyl-19-nor-pregna-i,3,5(10)-trien-3-R0-20-on
entweder, wenn R die Methylgruppe bedeutet, direkt der Einwirkung von Lithium in Ammoniak gemäß der
Birch-Reaktion unterzieht, um das [6,7-5H]-17a,2l-Dimsthyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-"3-methoxy-20£-ol
zu erhalten, oder, wenn R eine vorstehend angegebene Gruppe mit Ausnahme von Methyl
bedeutet, der Einwirkung einer Säure unterzieht, um die Hydroxylfunktion in 3-Stellung freizusetzen, Dimethylsulfat einwirken
läßt und das erhaltene [6,7-^H]-i7a,2i-Dimethyl-19-nor-pregnai,3,5(iO)-trien-;3-methoxy-20-on
der Einwirkung von Lithium in Ammoniak gemäß der Birch-Reaktion unterzieht, um ebenfalls
das [6,7-5H]-17a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20i-ol
zu erhalten,
auf dieses eine schwache wäßrige Säure wie Essigsäure einwirken läßt, das [6,7-'5H]-i7a,21-Dimethyl-19-nor-pregn-5, (10)-en-20|-ol-3-on
erhält,
dieses letztere der Einwirkung von Pyridiniumperbromid unterzieht,
auf das erhaltene [6,7- Hj-^a^i-Dimethyl-^-nor-pregna-^gdien^Qi-ol-^-on
eine wäßrige Chromschwefelsäurelösung einwirken läßt, um das gewünschte [6,7->H]-17a,2i-Dimethyl-i9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
zu bilden.
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte,die zur Durchführung des
Verfahrens der Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte I erforderlich sind, die folgenden Produkte:
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das [6,7-5H]-17a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-1,5,5(i0)-trien-3-methoxy-20-on;
das [6,7-5H]-ITa,21 -Dimethyl-^-nor-pregna^,5(10)-dien-3-methoxy-20j-ol;
das [6,7-^H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregn-5,(iO)-en-20^-ol-3-on
das [6,7-5H]-i7a,21-Dimethyl-i9-nor-pregna-4,9-dien-20^-ol-j}-on.
Unter diesen Produkten besitzt das [6,7-H]-17oc,21-Dimethyli9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20ji-ol
ein besonderes Interesse.
Diese Produkte führen Insbesondere zu [6,7- H]-17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
das eine spezifische Aktivität in der Größenordnung von 50 Ci/mM besitzt.
Dieses letztere Produkt gestattet die leichte Bestimmung des spez. Rezeptors des Progesterons in dem Uteruscytosol oder
in dem Cytoplasma von Tumorzeilen (Brustkrebs) und in den induzierten Tumoren, hervorgerufen durch DMBA (9>10-Dimethyl-1,2-benzanthracen),
bei der Ratte.
Dieses Produkt besitzt gegenüber dem Progesteron den Vorteil, daß es nicht an dem Transkortin fixiert wird und eine Affinität
für den genannten Rezeptor des Progesterons besitzt, die 6-bis
8 'mal höher ist als diejenige dieses letzteren.
Die Verwendung von [6,7- H]-17a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
zur Charakterisierung des progestogenen Rezeptors wurde in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben,
wie z.B.: J.P. RAYNAUD und D. PHILIBERT, Steroids, Juli 1973,
Seite 89 - 97.
Das Ausgangsprodukt für das Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, das östra-i,3,5(iO),6-tetraen-3-01-17-on,
ist in der US-PS 2 280 828 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung der Erfindung
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ohne sie zu beschränken.
17ct,21-Dirnethyl-i9-nor-pregna-i ,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20-on
Stufe 1
Man leitet in eine Lösung von 470 ecm auf ca. +20C abgekühltem
Tetrahydrofuran Acetylen ein und bringt 23,5 ß Kalium-tert.-butylat und danach 43 ecm Hexamethylphosportrisamid ein. Man
rührt 40 Min. bei +20C und fügt eine Lösung von 11,75 g östra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol-17-on
in 350 ecm Tetrahydrofuran zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch vjährend 2 Stdn. bei +20C ständig
unter Einleiten von Acetylen, bringt danach 500 ecm Wasser ein
und bringt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf einen Wert von 5 bis 6. Man dekantiert die organische Phase ab, extrahiert mit
Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, saugt ab und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man
erhält 13,9 g des erwarteten Produkts, das man als solches für
die folgende Stufe verwendet (eine Probe des Produkts, die aus Methylenchlorid umkristallisiert wurde, besitzt einen F = 1780C).
Das bei dieser Stufe als Ausgangsmaterial verwendete östra-1,5,5(10),6-tetraen-3-ol-17-on
ist in der US-PS 2 280 828 beschrieben.
Stufe 2
^(x-A'thinyl-öscra-i ,3,5(iQ),6-tetraen-3,i7ß-diol-diacetat
Man rührt bei Raumtemperatur während 2 Stdn. 30 Min. ein Gemisch
von 13,9 g des in Stufe 1 erhaltenen Produktsind von 1,04 g p-Toluolsulfonsäure in 33 ecm Essigsäureanhydrid. Man saugt
ab, wäscht mit Essigsäure, anschließend mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet. Man erhält 11,1 g des
erwarteten Produkts. F = 189 - 1900C.
Stufe 3
i7a-Acetyl-östra-i,3»5(iO),6-tetraen-3,i7ß-diol-dlacetat
Man fügt zu einer Suspension von 11,05 g des in Stufe 2 erhaltenen Produkts in 165 ecm Ä'thanol 22 g Dowex 50-Harz (stark saures
Ionenaustauscherharz), das mit Mercuriacetat aktiviert ist, und
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bringt 16 Stdn. zum Rückfluß. Anschließend filtriert man in der Wärme ab, wäscht mit Äthanol und engt zur Trockne ein. Man
fügt zu dem erhaltenen Rückstand 44 ecm wasserfreies Pyridin, 22 ecm Essigsäureanhydrid und rührt während 2 Stdn. bei Raumtemperatur.
Nach Zugabe von Eis und Wasser erhält man ein kristallisiertes Produkt, das man absaugt,mit Wasser wäscht und in
einem Ofen bei 8O0C trocknet. Man erhält 10,92 g des erwarteten
Produkts. F = 1960C.
Stufe 4
I7a-Methyl-19-nor-pregna-i ,3«5(1O)*6-tetraen-3-ol-20-on-acetat
Man beläßt während 15 Min. ein auf -7O0C abgekühltes Gemisch von
150 ecm Ammoniak und 57O mg Lithium in Kontakt, fügt danach
150 ecm Tetrahydrofuran zu, kühlt auf -680C ab, bringt 10,88 g
des in Stufe 3 erhaltenen Produkts ein und rührt während 1 Std. 40 Min. unter inerter Atmosphäre. Man fügt dann innerhalb von
10 Min. 44 ecm Methyljodid zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch
1 Std. 50 Min. bei -690C und läßt danach auf eine Temperatur
\on +150C bis 20 C zurückkehren. Man gießt das Reaktionsgemisch
in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne
ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol
(1:9) eluiert. Man gewinnt schließlich eine Fraktion von 3,22 g kristallisiertem Produkt, das das gewünschte Produkt enthält.
Zu dieser Fraktion fügt man 13 ecm Pyridin und 6,5 ecm Essigsäureanhydrid,
rührt 1 Std. 30 Min. bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß, fügt Eis zu, verdünnt mit Wasser, saugt ab,
wäscht mit Wasser und trocknet. Der Rückstand wird an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Gemisch von Äther und Petroläther
(Sdp.:60 bis 800C) (2:8) eluiert und man erhält 1,71 g
des erwarteten Produkts. F= 14O - 142°C.
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Stufe 5
17a-Methyl-i9-nor-pregna-i ,~*>, 5(10 ), 6-tetraen-3-ol-20-on
Man rührt 1 Std. bei 20°C unter inerter Atmosphäre eine Suspension von 1,03 g des in Stufe 4 erhaltenen Produkts in
20 ecm abs. Äthanol und 2,9 ecm N-Natronlauge. Man bringt das
Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5 bis 6, verdünnt mit Wasser, saugt ab, wäscht mit V/asser und trocknet.
Man erhält 805 mg des erwarteten Produkts. F = 2520C.
Stufe 6
17a-Methyl-i9-nor-pregna-1,3,5(10),6-tetraen-3-(q-tetra-hydropyranyloxy)-20-on
Man rührt 1 Std. JO Min. bei 200C unter inerter Atmosphäre
ein Gemisch von 0,8 g des in Stufe 5 erhaltenen Produkts, 16 ecm Tetrahydrofuran, 0,8 ecm Dihydropyran und 16 mg p-Toluolsulfonsäure.
Anschließend fügt man erneut 0,4 ecm Dihydropyran zu, beläßt 4 Stdn. bei 200C, fügt 10 ecm gesättigte
Natriumbicarbonatlösung zu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht
mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter
Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert. Man gewinnt 1 g des erwarteten Produkts. F =^v 124°C.
Stufe 7
17a,21-Dirnethy 1-19-nor-pregna-i,3o(10 ),6-tetraen-3-(q-tetrahydropyranyloxy)-20-on
Man löst unter inerter Atmosphäre 7^0 mg des in Stufe 6 erhaltenen
Produkts in 7»5 ecm Toluol und fügt dann 420 mg Kaliumtert.-butylat
zu. Man rührt die so erhaltene Lösung 15 Min. bei 200C, fügt 0,475 ecm Methyljodid zu und beläßt 1 Nacht bei
Raumtemperatur. Man gießt In Wasser,extrahiert mit Äthylacetat,
wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt
den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Benzol und A'thylacetat (9:1) eluiert
und erhält zwei Fraktionen, von denen die eine 495 mg des erwarteten
Produkts und die andere 210 mg eines Gemisches des Ausgangsprodukts und des erwarteten Produkts enthält. Nach der
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Behandlung dieser letztgenannten Fraktion wie vorstehend erhält man schließlich insgesamt 612 mg des erwarteten Produkts
in Form eines Harzes (Rf.= 0,45).
Stufe 8
17α,21-Dlmethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6-tetracn-3-ol·-20-on
Man rührt eine Lösung von 0,57 g des in Stufe 7 erhaltenen
Produkts in 5,8 ecm 20 % Wasser enthaltender Essigsäure 1 Std.
bei 500C. Danach gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach 2 Chromatographien
des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Gemischen von Benzol und Äthylacetat (9:1) und danach
Petroläther (Sdp. = 60 - 80°C) erhält man 73 mg des gewünschten Produkts. F = 209°C.
Analyse; C22H2g02
ber.: C % 81,45 H % 8,70
gef.: 80,9 8,7
gef.: 80,9 8,7
Stufe 9
17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-1,3,5(iQ),6-cetraen-3-methoxy-20-on
Man bringt ein Gemisch von 50 mg des in Stufe 8 erhaltenen
Produkts, 5 ecm Aceton und 3 ecm 2 N Natronlauge zum Rückfluß
und fügt 0,5 ecm Dimethylsulfat und 2 ecm 2 N Natronlauge zu.
Man beläßt 10 Min. und fügt zu dem Reaktionsgemisch 0,5 ecm Dimethylsulfat und 2 ecm 2 N Natronlauge zu. Man rührt 10 Min.,
gießt die Lösung in 10 ecm Wasser, extrahiert mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält
57 mg des erwarteten Produkts in kristallisierter Form (Rf. = 0,7 bei der Chromatographie an Siliciumdioxid unter
Eluierung mit einem Geraisch von Benzol und Äthylacetat (7O) )·
f6,7-^Hi-17gJ21-Dlmethyl-19-nor-prep;na-4J9-dlen-3t20-dlon
Stufe A
[6,7-^HT-i7a,2i-Dlmethyl-i9-nor-pregna-1,3,5(10)-trlen-3-methoxy-20-on
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Man kühlt das Reaktionsgemisch, bestehend aus 10 mg Palladiumschwarz, 57 mg i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-i,5,5(iO),6-tetraen-3-methoxy-20-on
und 1,5 ml Äthylacetat^mit flüssigem Stickstoff und bringt danach unter Vakuum 3*86 ecm Tritium bei
O0C und Normaldruck mit einer spez. Aktivität von 2590 mCi/ccm
ein. Danach läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, beläßt während 3 Stdn. unter Rühren, gewinnt
überschüssiges Tritium zurück, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab und erhält nach Eliminieren
des labilen Tritiums 44 mg des gewünschten [6,7- H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-1,3,5(i0)-trien-3-methoxy-20-ons
mit einer spez. Aktivität von 51 Ci/mMol.
Stufe B
[6,7-^Hi-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-
20fc-ol
Man fügt zu 25 ecm auf -35 bis -40°C abgekühlten Ammoniak
und 44 mg [6,7-^H]-i7ct,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-3-tnethoxy-20-on
in 5 ecm Tetrahydrofuran 0,5 ecm Äthanol und 200 mg Lithium. Man rührt das Reaktionsgemisch während 1 Std.
bei -35°C, fügt danach während 10 Min. 10 ecm Äthanol zu, entfernt den Ammoniak, wobei man auf Raumtemperatur zurückkehren
läßt, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und
gewinnt 48 mg [6,7-^H]-17a,2i-Dimethyl - 19-nor-pregna-2,5(i0)-dien-3-methoxy-20j:-ol
in Form eines Harzes, das man als solches für die folgende Synthesestufe verwendet.
Stufe C
[6,7-^Hi-i7a,2i-Dlmethyl-i9-nor-pregn-5(iO)-en-20'f-ol-3-on
Man bringt unter Rühren und unter Einleiten von Inertgas 48 mg [6,7-5H]-17a,2i-Dimethyl-19-nor-pregna-2,5(iO)-dien-3-methoxy-20jj-oi
in 2 ecm Essigsäure, die 25 ecm Wasser enthält,
ein. Man setzt das Rühren während 5 Stdn. fort, fügt danach mehrmals Wasser zu, saugt das gebildete Produkt ab,
wäscht es. nacheinander mit Wasser,mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und erneut mit Wasser, troeknet unter vermindertem Druck und reinigt das Produkt durch Umkristallisation
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aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther. Man gewinnt 50 mg des gewünschten Produkts.
Stufe D
f6J7-^H]-i7a>2i-Dimethyl-i9-nor-preKna-^,9-dien~20^-ol-3^on
Man bringt unter Rühren bei Raumtemperatur 50 mg [6,7- H]-17a,2i-Dimethyl-19-nor-pregn-5(iO)-en-20j-ol-3-on
in 0,5 ecm Pyridin ein. Man kühlt darauf auf -14°C ab und bringt während
45 Min. 35 mg Pyridiniumperbromid ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 45 Min. bei dieser Temperatur und läßt danach auf
eine Temperatur von etwa 20°C zurückkehren. Man beläßt 18 Stdn.
unter Rühren im Dunkeln und unter Inertgas bei Raumtemperatur, gießt in ein Wasser-Eis-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch (8:5:2),
rührt während 45 Min., saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und erhält 52 mg des gewünschten Produkts.
Das Produkt kann als solches bei der folgenden Synthesestufe verwendet werden.
Stufe E
r6,7-^Hi-17g,2i-Dlmethyl-i9-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
Man bringt unter Rühren 52 mg [6,7-^H]-17a,2i-Dimethyl-19-norpregna-4,9(iO)-dien-20J-ol-3-on
in 4 ecm Aceton ein. Nach vollständiger Auflösung fügt man bei einer Temperatur, die
25°C nicht überschreitet, 0,01 ecm einer Lösung eines Chromschwefelsäuregemisches,
das 5»1 g Chromsäureanhydrid, 4,6 ecm Schwefelsäure und 20 ecm Wasser enthält, zu. Dieses Verfahren
wird noch zweimal wiederholt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Wasser versetzt, unter vermindertem Druck
bei einer Temperatur unterhalb J55°C destilliert und danach unter
vermindertem Druck auf 200C abgekühlt. Man saugt ab, wäscht
den Rückstand bis zur Neutralität mit Wasser und isoliert 50 mg Produkt, das man durch Chromatographie an Platten (Benzol-Äthylacetat
85:15) reinigen kann, um 9 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, dessen spez. Aktivität 51,4 Ci/mM beträgt.
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Claims (10)
1.f Steroide der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl-, Trityl-
oder Trimethylsilylrest bedeutet.
2.) 17a,ai-Dimethyl-iOz-nor-pregna-i,3*5(10),6-tetraen-3-ol-20-on.
'3·) 17a»21-Dirne thyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6-te traen-3-methoxy-20-on.
4.) i7cc,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-1,3»5(iO),6-tetraen-3-(a-tetrahydropyranyloxy)-20-on.
5.) Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
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ORIGINAL INSPECTED
. 2 7 5 b 8 18
ein Äthinylierungsmittel auf das östra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol-17-on
einwirken läßt, um das I7a-Äthinyl-Östra-1,3,5(iO),6-tetraen-3,17ß-diol
zu bilden,
welches man mit Hilfe einer Säure oder mit Hilfe eines funktionellen
Säurederivats verestert, das I7a-Äthinyl-Östra-1,3»5(1O),6-tetraen-3,17ß-diacyloxy
erhält,
welches man der Einwirkung eines Hydratationsmittels unterzieht, auf das erhaltene I7a-Acetyl-Östra-1,3,5(iO),6-tetraen-3,i7ßdiacyloxy
ein Alkalimetall in Ammoniak und ein Methylhalogenid einwirken läßt, um gleichzeitig die Methylierung in 17-Stellung
und die Isomerisierung der Acetylfunktion in 17-Stellung zu bewirken,
das erhaltene 17a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(iO),6-tetraen-3-acyloxy-20-on
mit Hilfe einer starken wäßrigen Base verseift, die Hydroxylfunktion in 3-Stellung des i7a-Methyl-i9-nor-pregna-1,3,5(iO),6-tetraen-3-ol-20-ons
mit Hilfe eines Derivats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dihydropyran, Tritylchlorid
oder Trimethylsilylchlorid oder einem Alkylgruppenbildner 9
blockiert, das i7oc-Methyl-i9-nor-pregna-i ,3*5(10),6-tetraen-3-OR-20-on,
worin R die Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, erhält,
an dem man in 21-Stellung mit Hilfe eines Methylhalogenids in
Anwesenheit eines Katalysators eine Methylierung durchführt und das 17cc,21-Dirnethyl-i9-nor-pregna-i ,3,5(iO),6-tetraen-3-OR-20-on,
ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R nicht Wasserstoff bedeutet, erhält,
an dem man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung durch Einwirken einer Säure freisetzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I,
worin R Wasserstoff bedeutet, zu erhalten und an dem man gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung
veräthern kann, um das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R nicht Wasserstoff bedeutet.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das
Hydratationsmittel der Äthinylfunktion in 17-Stellung das durch Mercurlacetat aktivierte Dowex 50-Harz ist, und daß man in Äthanol
arbeitet. 0
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7·) Verfahren gemäß Anspruch 5# dadurch gekennzeichnet, daß
man die Methylierung und die Isomerisierung der Acetylfunktion in "17-stellung gleichzeitig mit Hilfe von Lithium in Ammoniak
und Methyljodid bewirkt, und daß man unter Kühlung in Tetrahydrofuran
arbeitet.
8.) Als neue industrielle Produkte:
das i7a-Äthinyl-östra-i,3,5("iO),6-tetraen-3,i7ß-diol;
das i7a-Äthinyl-östra-i,3,5(iO),6-tetraen-3,17ß-diol-diacetat;
das 17a- Acetyl-östra-1,3,5(IO),6-tetraen-3,17ß-diol-diacetat;
das i7a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(iO),6-tetraen-3-ol-20-onacetat;
das i7a-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(10),6-tetraen-3-o^-20-on und
das i7<x-Methyl-i9-nor-pregna-i,3,5(10),6-tetraen-3-(a-tetrahydropyranyloxy)-20-on.
9.) Verwendung der Produkte gemäß den Ansprüchen 1,3 und 4
bei der Synthese von Tritium-markierten Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt,
durch Einwirkung von tritiiertem Wasserstoff bzw. Tritium in Anwesenheit eines Katalysators reduziert,
das gebildete [o^-^Hl-^oc^i-Dimethyl-ig-nor-pregna-i^SOO)-trien-3-OR-20-on
entweder, wenn R die Methylgruppe bedeutet, direkt der Einwirkung von Lithium in Ammoniak unterzieht, um
das [6,7-5H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-2,5(i0)-dien-3-methoxy-20|-ol
zu erhalten oder, wenn R eine andere vorstehend angegebene Gruppe mit Ausnahme von Methyl bedeutet, der Einwirkung
einer Säure unterzieht, um die Hydroxylfunktion in
3-Stellung freizusetzen. Dimethylsulfat einwirken läßt und
das erhaltene [6,7- H]-i7oc,2i-Diroethyl-19-nor-pregna-i,3,5(iO)-trien-3-methoxy-20-on
der Einwirkung von Lithium in Ammoniak unterzieht, um gleichfalls das [6,7--JH]-i7a,2i-Dimethyl-19-norpregna-2,5(iO)-dien-3-methoxy-20j:-ol
zu erhalten, auf dieses eine schwache wäßrige Säure einwirken läßt, das t6,7-5H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregn-5(10)-en-20/-ol-3-on
gewinnt, 809824/1021
dieses letztere der Einwirkung von Pyridiniumperbromid unterzieht,
auf das erhaltene [6,7-5H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-4,9-dien-205"Ol-5-on
eine wäßrige Chromschwefelsäurelösung einwirken läßt, um das gewünschte [6,7- Hl-^a^i
-}, 20-dion zu bilden.
10.) Als neue industrielle Produkte: das [e^-^Hj-^a^i-Dimethyl-ig-nor
methoxy-20-on;
das [6,7-^H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-2,5(iO)-dien-3-methoxy-20^-ol;
das [6,7-5H]-17a,21-Dirnethyl-19-nor-pregn-5(10)-en-20^-ol-3-on
das [6,7-5H]-i7a,2i-Dimethyl-i9-nor-pregna-4,9-dien-20j-ol-5-on.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
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| 8131 | Rejection |