DE2529969A1 - Neue von testosteron abgeleitete haptene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von antigenen - Google Patents

Neue von testosteron abgeleitete haptene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von antigenen

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DE2529969A1
DE2529969A1 DE19752529969 DE2529969A DE2529969A1 DE 2529969 A1 DE2529969 A1 DE 2529969A1 DE 19752529969 DE19752529969 DE 19752529969 DE 2529969 A DE2529969 A DE 2529969A DE 2529969 A1 DE2529969 A1 DE 2529969A1
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Daniel Coussediere
Andre Pierdet
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Description

ROUSSEL-UCLA]?, Paris / !Frankreich.
IJbV-B1 Jlpji Te ?> to nt er on ab gel e i te t e Ha;otene? Verfahren su Herstellung und .ihre,. Verwendung IDeI-,der Herstellung; von
Die Erfindung betrifft die neuen Heptene der allgemeinen Pormel I
(D
Yiorin entweder I einen Rest -0-CO-R'-CO2H in a- oder ß-Stellung darstellt, wobei R' einen Rest ~(CHp)a- darstellt, wobei a eine ganze Zahl von 1 bis 18 darstellt oder wobei R! einen p-Phenylenrest darstellt und X einen Rest / H darstellt oder T ein Wasser»
509384/1195
Etoffatom darstellt und X entweder einen Rest r~(CHp)bCOpH oder einen Rest-^-(CHp)bCOpH darstellt, wobei b eine ganze Zahl von 1 bis 18Hdarstellt, oder einen Rest =U-0~(CH2)C-CO2H darstellt, wobei c eine ganse Zahl von 1 bis 12 darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn X den Rest / darstellt, Y nicht
\h
den Rest -0-CO-(CHg)2-COOII in α-Stellung bedeutet.
Die Reste -(CH2)a-CO2H und ~(CII2)b-C02H, die gleich oder verschieden sein können, stellen vorzugsweise den Rest einer Alke.nsäure mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen dar, wie die Propionsäure s Buttersäure, Pentylsäure, Undecylsäure oder Dodecylsäure.
Der Rest -(CHp)C-CO2H stellt vorzugsweise den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, v/ie die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pentylsäure dar.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin X den Rest <f darstellt
und Y den Rest -0-C0-(CH2)a-C02H in α- oder ß-Stellung darstellt mit der >Iaßgahe, daß Y nicht den Rest -0-CO-(CH2 )2~ COOIi in α-Stellung darstellt^sowie d.ie Verbindungen der vorstehenden allgemeinen !Formel I, worin X den Rest / darstellt und Y
>H
den Rest -0-CO-(CgH^)-OO2H in α- oder ß-Stellung darstellt^ sowie die Verbindungen Äer vorstehenden allgemeinen Pormel I, worin Y ein Wasseretoffatom darstellt und X eine Gruppierung
/(CH0)Ij-CO0H OdOr^(OH0)Tj-CO0H darstellt sowie auch die Ter- -SH 2 d '^if2 Z
bindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I5 worin Y ein Wasserstoffatom darstellt und X die G-ruppierung =N0-(OH2)G-darstellt.
Unter den erfind.ungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt:
609864/1195
11 ß-HemiiiUcoinoyloxy-17ß-hydroxy-androst~4~en--3~on 11t.-Heiniterephthaloyloxy-i7ß~hydroxy-aiidrost-4~-en-«3--on 11 fi-Hemiterophthaloyloxj'·-! 7ß-hydroxy-andiOSt-4-e&-3-oii *i 7ß~Hydroxy~7a~(w -carboxy)-»decyl-androst~4-en~3-on 17ß-Iiydro::y-7ß~ (ω-earboxy )-decyl~androßt-4~en-3-on 7-Carboxymet.hoxyimino~17ß-hydroxy~androßt~4-en-3~on.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Herstellung von Antigenen.
Die Erfindung erstreckt sich insbesondere auf die Anwendung bzw. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit Hilfe eines Halogenameisensäurealkyl— esters, insbesondere des Chloraraeisensäureisobuty!esters in ein gemischtes Anhydrid überführt und daß man dieses Anhydrid auf das Serumalbumin des Ochsen fixiert bzw. daran bindet.
Ein Beispiel der Herstellung eines solchen Antigens wird nachstehend in dem experimentellen Teil gegeben. Ausgehend von diesen Antigenen ist es möglich, nach den klassischen Methoden und insbesondere der Methode von Erlanger. J. Bio!. Chem. 228, 713j Antikörper herzustellen. Die so erhaltenen Antikörper sind Testosteron-spezifisch. Diese Spezifizität wird bewiesen nach den klassischen Methoden und insbesondere nach der Methode der Dialyse bis zum Gleichgewicht. Diese Spezifizität ermöglicht somit die Verwendung der so erhaltenen Antikörper als Mittel zur Bestimmung des !Destosterons. Einer solchen Bestimmung kommt bekanntlich bei der Therapie eine große Bedeutung zu.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X einen Rest /H bedeutet und Y den Rest -0-CO-(CH2)a-OOgH in α- öder ß-
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Stellung bedeutet mit der Maßgabe, daß Y nicht den Rest -0-00-(CHg)2-COOH in α-Stellung darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel
deren Hydroxylgruppe sich in cc- oder ß-Stellung befindet, mit einem Anhydrid der Formel
(CH )
Il
O
umsetzt, um die Verbindung der Formel
O
HO2C-(CH2) a-C-u^^-vi^ 0
zu erhalten, deren Rest -O-CO-iCIL^a-COpH in α- oder ß-Stellung sich befindet, welche man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Als Hydrierungsmittel wird vorzugsweise ein gemischtes Hydrid, z.B. das !"atrium- oder Lithiumborhydrid verwendet.
Gemäß einer bevorzugten Ausfütirungsform wird die Veresterungsrealrfcion in einem Chloroformmilieu in Gegenwart von Triäthylamin oder in Py ri din in Gegenwart von Dime thy laminopyri din durchgeführt und das verwendete Reduktionsmittel ist das Hatrium-
509884/1195
borhydrid.
Die als Ausgangnverbindungen des erfindungßgemäßen Verfahrens -verwendeten. Verbindungen sind bekannt und können z.B. nach den in den US-PatentSchriften 2 656 370 und 3 072 684 angegebenen Verfahren hergestellt v/erden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X den Rest
/H und Y den Rest -0--00--C6H4-CO2H in α- oder ß-Stellung dar-
stellen, das dadurch gekennzeichnet ißt, daß man die Verbindung der Formel
deren Hydroxylgruppe sich in α- oder ß-Stellung befindet, der Einwirkung eines p-Carbalcoxybenzoesäureanhydrids der Formel
alc,-0-C-C,-H.-C-O-C-C^H.-C-O-alc-
1 Il D 4 π Ii © 4 H 1
0 0 0 0
unterwirft, worin alc.. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um die 11a- oder 11ß-Verbindung der Formel
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Orthoameisensäure-
509884/1195
alkylesters der Formel
HG — OaIc0
OaIc2
unterwirft, wobei alcp einen Alky !rest mit 1 bis 6 Kohlen-Btof:Catomen darstellt, um die 11α- oder 11ß-Verbindung der Pomiel
zu erhalten, diese Verbindung der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die 11a- oder 11 ß-Verbindung der Formel
B*u erhalten, die man entweder der Einwirkung einee Verseifungsfflittels und daim eines Jiittelß zar sauren Hydrolyse oder der Einwirkung eines Milrfcels sur sauren Hydrolyse und dann eines Verseifungemittels unte^firit, um die gewinschte Verbindung zu erhalten.
Als p-Garfealkosybenso^äureaabydrM Terwendet maa das p-Carbofxymetiiylbenzoesaareaniiydrid oder das p-Oarboxyäthyl-
S03884/119S
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benzoesäureanhydrid.
Der verwendete Orthoamcisensäurealkylester ist vorzugsweise der Orthoameisonsäuremethylester, -äthylester oder ~n-propyX-ester und man arbeitet vorzugsweise in Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
Das verwendete Reduktionsmittel ist vorzugsweise das Uatrium- oder Lithiumborhydrid.
Das verwendete Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine Alkali—
bzw. llatriuii- oder rnllumhydrozid ba.BG, wie Soda oder Pottasche,iMTatriumamid, Kalium-tert.-butylat oder Lithiumacetylid in Äthylendiarain und die Verseifungsreaktion wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol durchgeführt.
Das Mittel zur sauren Hydrolyse ist vorzugsweise die Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder p-Toluolculfonsaure und man arbeitet in einem oder mehreren Lösungsmitteln wie ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Die als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Verbindungen sind bekannt. Sie können z.B. nach den in den US-Patentschriften 2 656 370 und 3 072 684 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom darstellt und X einen Rest y (CH9Jb-CO9H oder
/(CHpJb-COpH darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Oacyl
worin acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel
HaI-Mg-(CH2)b-OHg-O-M
umsetzt, worin Hai ein Halogenatom darstellt und OM eine in Form des Ithers blockierte Hydroxylgruppe darstellt, so die Mischung der 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
Oa cy Ι
(CH2Jb-CH2OM
und der Formel
Oacyl
(CH2Jb-CH2OH
erhält, die so erhaltene Mischung der Einwirkung eines sauren Mittels zur Spaltung der Äther unterwirft, um die Mischung der 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
-Oacyl
(CH5Jb-CH2OH
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zu erhalten, diese der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterwirft, um die 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
Oacyl
D-CO2H
zu erhalten, diese Mischung der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um die Mischung der 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
zu erhalten und nach den üblichen Methoden die 7a- und 7ß-Isomeren trennt, acyl bedeutet den Acylrest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure und insbesondere den Rest einer Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Uhdecylsäure einer Cyeloalkylcarbonsäure oder Cycloalkylalkansäure, wie z.B. die Cyclopropyl-, Cyclopentyl oder Cyclohesylcarbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyelohexylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Pheny!propionsäure, einer Aminosäure, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure oder der Ameisensäure.
Die verwendete Organomagnesiumverbindung ist vorzugsweise ein Chlorid oder Bromid. M stellt vorzugsweise einen Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest dar.
Das saure Agens bzw. das saure Mittel ist vorzugsweise die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronen-
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säure oder p-Toluolsulfonsäure und man arbeitet in einem oder mehreren Lösungsmitteln, wie ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
Das verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise Chromsäureanhydrid bzw. Chromoxid bzw. CrO,, Silborcarbonat, Silbersilicat oder Bleitetraacetat.
Das Yerseifungsmittel ist vorzugsweise eine Alkalibase wie Soda oder Pottasche bzw. Natrium- oder Kaliumhydroxid, ITatriumamid, Kalium-tert. -butylat oder Lithiumacetylid in A'thylendiamin.
Die zwei la- und IQ-Isomeren werden chromatographisch getrennt. Die als Ausgangsverbindungen des Verfahrens verwendeten Verbindungen sind im allgemeinen bekannt und sie können nach dem von Ch. Meystre et Coil, in Experientia, Seite 4-08 (1946) angegebenen "Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft im übrigen ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom darstellt "und X einen Rest =1-0-(CH2)C-CO2H bedeutet, der dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
Oacyl .■>
worin L eine Ketalgruppierung darstellt und acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einv/irkung einer Verbindung der Formel
509884/119S
unterwirft, um die Verbindung der Formel
Oacyl..
zu erhalten, diese der Einwirkung eines Yerseifungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten, die man der Einwirkung eines sauren Agens unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
!stellt vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppierung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere das Äthylenketal oder das Propylenketal oder ein Dialkylketal, wie z.B. das Dimethyl- oder Diäthylketal dar.
Die Verbindung der allgemeinen Formel H2F-O(CH2)C-CO2H wird vorzugsweise in Form des Hydrochlorids verwendet.
Das saure Agens wird vorzugsweise aus der Gruppe, ausgewählt, bestehend aus Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure .
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird als saurer Agens Perchlorsäure verwendet und man arbeitet in Chloroform.
Die als Ausgangs verb indungen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Verbindungen sind im allgemeinen bekannt. Sie
können nach dem in der US-Patentschrift 2 934 545 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 - 11·g-Hemisuccino.yl·oxy-17ß-h.ydrox.y-androst-4-en-5-on
Man löst 1,266 g 1 la-Hemisuccinoyloxy-androst^-en^ji 7-dion, hergestellt nach dem Verfahren von Wataru et Coll., Chem.
pharm. Bull. 14 (2) 174, 1966, in 215 cur5 Methanol auf und
gibt 0,234 g ÜTatriumborhydrid hinzu. Man rührt eine Stunde und 30 Minuten bei O0G und gibt anschließend 2 gbt Essigsäure hinzu. Man extrahiert mit Methylenehlorid, wäscht die Extrakte
mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne.
Man erhält 1,396 g eines amorphen Produktes, das man durch
Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit dem System Cyclohexan-rA'thylacetat-Essigsäure (10:90:2) reinigt.
Man erhält 0,595 g 11a~Hemisuee:üioyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on von P = 209-2100C.
Beispiel 2 - 11ß-Hemisuccino.yloxy-17ß-hydroxy-androst~4-en-3~on Stufe A: 11 ß-Hemi3Uccinoyloxy-androst-4-en-3,17-dion
Man vermischt 2 g 11ß-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, 6,4 g
Bernsteinsäureanhydrid, 2 g 4-Dimethylaminopyridin und 10 cur Pyridin. Man erhitzt 23 Stunden auf 1000C. Bach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur gibt man Wasser hinzu und extrahiert mit
Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte und konzentriert sie zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie
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über Siliciumdioxidgel unter Eluierung rait einem Cyclohexanäthylacetat-Essigsäure-System (5:95:1). Man erhält 1,368 g 11 ß-Hemisuccinoyloxy-androst-4~en-3,17-on.
Stufe B: 11ß-Hemisuccinoyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on
Man löst 1,039 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 150 cm Methanol auf und gibt 0,191 g Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 1 Stunde und 30 Minuten bei O0C und gibt anschließend Wasser hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einem Cyclohexan-Äthylacetat-Essigsäuresystem (5:95:1). Man erhält 0,4 g 11 ß-Hemisuccinoyloxy-17ßhydroxy-androst-4-en-3-on vom P = 2180C.
Beispiel 3-11a-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on
Stufe A: p-Methoxycarbonylbenzoat des 11q-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dions
Man vermischt 0,71 g 11a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, 1,60 g p-Me thoxycarbony !benzo esäureanhydrid und 2,8 cnr Pyridin. Man rührt 3 Stunden und 30 Minuten bei 1000C. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte und konzentriert sie zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan-Äthylacetat-Essigsäuremischung (60:40:2). Man erhält 0,89 g p-Methoxycarbonylbenzoat des 11a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dions vom P = 1680C und dann vom P = 1760C. ZaJp0 = +20° +2,5 (c = 0,45 cß>, Chloroform).
Stufe B: 11q-p-MethoxycarbonyIbenzoyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3~on
Man vermischt 2,4 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 12 cnr5 Dioxan, 3 cnr5 Orthoameisensäureäthyläther und 0,096 g
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-H-
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p-Toluolsulfonsäure. Man rührt 35 Minuten bei 280C unter Inertgasatmosphäre. Man gibt anschließend 0,6 cm Triäthyl-
•5
amin und dann 8 cm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte und konzentriert zur Trockne. Man erhält 2,55 g 11a-(p-Methoxycarbonyl)-benzoyloxy-3-äthoxy-
•z.
androsta-3,5-dien-17-on, welches man in 25,5 cur Tetrahydrofuran und 25,5 cm Methanol auflöst. Man gibt nach und nach bei O0C eine Lösung aus 0,812 g Natriumborhydrid in 4,25 cm Wasser hinzu. Man rührt weitere 45 Minuten bei O0C und gibt 350 cnr Wasser hinzu unä isoliert durch Filtration den gebildeten Niederschlag. Man erhält 2,56 g 1la-(p-Methoxycarbonyl)-benzoyloxy-3-äthoxy-anärosta-3,5-dien-17ß-ol, welches man in
3 ·· 3
9,1 cm Äthanol auflöst. Man gibt 0,9 cnr einer normaler Chlorwasserstoff säure hinzu, rührt 30 Minuten und gibt anschließend 50 cnr Wasser hinzu. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab. Man erhält nach der Umkristallisation in einer Mischung aus Methylenchlorid/Petroläther (Kp 60-800C) 2,221 g 11a-(p-Methoxyearbonyl)-benzoyloxy-17ßhydroxy-anörost-4-en-3—on vom F = 221 0C.
Stufe C: 11a-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst-4--en-3-on
Man löst 2,16 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 216 ear Äthanol auf. Man gibt tropfenweise 6f5 cm 1-n Natronlauge hinzu. Elan rührt 3 Stunden bei 4OGC !fach dein Abkühlen auf O0G gibt man eine 1-n Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu und gibt anschließend nach und nach innerhalb etwa 1 Stunde 1,8 1 Wasser hinzu. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab und reinigt ihn durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan-Äthylacetat-Essigsäuremischung 3:7:0,1 Man erhält 0,726 g 11 a-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on vom F = 278°C unter Zersetzung, BJ-q - +2,5° + 2° (c = 0,6 fo Ithanol).
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Beispiel 4 - Stufe A; iiß-Cp-Methoxycarbony^-benzoyloxy-ajidrost-^-en^j^-dion
Man -vermischt 63 g 11ß-Bydroxy-androst-4-en-3,17-dion, 126 g p-Methoxycarbonylbenzoesäureanhydrid, 70 cm Triäthylamin und 6)3 g p-Dimethylaminopyridin in 2 1 Methylenchlorid. Man rührt unter Rückfluß während 4 Tagen, wobei man alle 24 Stunden 3 g p-Dimethylaminopyridin hinzugibt. Man gießt anschließend die Reaktionsmischung in 3 1 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und konzentriert anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einer Benzol -Ithylacetat-Mischung (8:2). Man erhält 58 g 11ß-(p-Methoxycarbonyl)~ benzoyloxy-androst-4-en-3»17-dion.
Stufe B: 11 ß-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst--4-en--3-on
Man vermischt 2,28 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen
3 ^5
Verbindung, 12 cur Dioxan, 1,7 cnr Orthoameisensäureäthylester und 0,115 g p-Toluolsulfonsäure, wobei die Mischung während 30 Minuten unter InertgasatmoSphäre bei 180C gehalten wird. Man gibt 0,25 cm Triäthylamin und dann Wasser derart hinzu, um einen Niederschlag zu erhalten. Man isoliert durch Filtration den gebildeten Niederschlag von 11ß-(p-Methoxycarbonyl)-benzoyloxy-3-äthoxy-androst-3,5-dien-17~on.
Der Niederschlag wird in einer Mischung aus 20 cm^ Methanol und 10 enr Tetrahydrofuran suspendiert. Man gibt 1 g Natriumborhydrid bei einer Temperatur von +50C hinzu, rührt 30 Minuten, gibt anschließend 10 cnr einer 1-n-NaOH-Lösung hinzu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur säuert man durch Zugabe einer 2-n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 an. loan isoliert durch Filtration den gebildeten Niederschlag von 11ß-Hemiterephthaloyloxy-3-äthoxy-androsta-3,5-dien-17-ol. Dieser Niederschlag v/ird
3 ·· 3
in 15 cur Äthanol und 2 cur 2-n-Chlorwasserstoffsäure suspen-
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2529963
diert. Man erhitzt bis zum Auflösen auf etwa 5O0C. Man gibt anschließend langsam bis zur Kristallisation Wasser hinzu und kühlt anschließend auf Raumtemperatur ab. Man trennt durch Filtration den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ί,Ττη aus Äthanol um. Man erhält 1,330 g 11ß-Hemiterephthaloyloxy-17ßhydroxy-androst-4-en-3-on vom P = 283°C, £aj*° = +187° ±3,5° (c = 0,55 $, Chloroform).
Beispiel 5 - 17ß-Bydroxy-7a-(u) -carboxy)-decyl-androst-4-en-3-O3i und 17ß-Hydro^-7ß-(uJ-carbo3cy)-decyl—androst-4-en-3—on
Man vermischt 5 g Magnesium und 40 cm Tetrahydrofuran und gibt nach und nach eine Lösung von 65 g 11-Tetrahydropyranyloxy-1-bromundecan in 200 cnr Tetrahydrofuran unter Beibehaltung einer Temperatur von etwa 450C hinzu. Man gibt zu 300 cm der erhaltenen Magnesiumlösung bei -200C 0,6 g Kupfer-(I)-chlorid hinzu und anschließend nach und nach eine Lösung von 30 g 17ß-Aeetoxy-androst-4,6-dien-3-on in 200 cm in Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt weitere 30 Minuten nach beendeter Zugabe bei -2O0C und gibt an-
"Z
schließend langsam 300 cm einer Ammoniumchloridlösung hinzu.-Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat und verdampft zur Trockne. Nach der Chromatographie über Siliciumdioxid unter Eluierung mit einer Benzol-Äthylaeetat-(9:1)-Mischung fraktioniert man in der Reihenfolge 11,5 g 17ß-Acetoxy- " 7f -(u3-tetrahydropyranyloxy)~undecyl-androst-5-en-3-on, dann 25 g 17ß-Acetoxy-7£ -(w-tetrahydropyranyloxy)-undecyl-androst-4-en-3-on. Man löst 11,5 g des ersten Produktes in 60 cm5 Äthanol und 5,5 cnr 1-n-Chlorwasserstoffsäure auf. Man läßt 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dann 1 Stunde bei 45°C. Man gießt die Reaktionsmischung in 1 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man verdampft die Extrakte zur Trockne. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einer Benzol-Äthylacetat-(70:30)-Mischung gereinigt. Man erhält 6,8 g 17ß-Acetoxy-7f-( W-hydroxy)-undecy 1-androst-4-en-3-on (Rf-Wert 0,19). Man behandelt die zweite Fraktion (& 4~en-Yerbindung) in derselben Weise und erhält dasselbe
50988Λ/1195
Produkt.
•ζ
Man löst 6,8 g des vorstehenden Produktes in 150 cm Aceton und gibt tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur von 0 bis 5°C 9 cm einer Mischung der folgenden Zusammensetzung hinzu:
CrO3 270 g
H2SO4 230 cm5
H2O q.s. auf 1 1
Fach Beendigung der Zugabe v/ird eine Stunde bei einer Temperatur
ο 3
von 0 bis 5 C gerührt, wonach 5 cm Methanol zugegeben werden. Man entfernt durch Filtration den unlöslichen Teil, konzentriert das Piltrat unter vermindertem Druck auf 30 cm , verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man konzentriert die Extrakte zur Trockne und erhält 17ß-Aeetoxy-7f—(to-carboxy)-deeyl-androst-4--en-3-on. Das Produkt zeichnet sich durch Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von 0,28 aus (Träger:Siliciumdioxidgel, Eluierungsmittel:Benzol-Xthylaceta1>-Essigsäure7O:3O:2). Man löst 5,8 g des so erhaltenen Produktes in 60 cm Äthanol auf und gibt anschließend 30 cur 2-n-HaOH hinzu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt anschließend 2-n-öhlorwasserstoffsäure bis zu einem sauren pH-Wert hinzu. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man verdampft die Extrakte zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand aus Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einer Benzol-liftylacetat-Essigsäure-frQ:30:2)-Mischung. Man trennt so das 17ß-Hydroxy~7a-(ii-carboxy)-decylandrost-4-en-3-on vom P = 133°C, [aj^ = +47° ±2° (c = 0,5 #, Chloroform) und das 17ß-Hydroxy-7ß-(t^-carboxy)-decyl-androst-4-en-3-on vom S = 980C, faj^ = +58,5° ± 4,5° (c = 0,5 #, Chloroform).
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Beispiel 6 - 7-Oarboxymethoxyimino-17ß-hydroxy~androst—4-en— 3-on Stufe At 7~GarboΣymethoΣyiIIlino-3^3·^-äthyl·endio3:y-arLdro3t-^5-en-17ß-
Man vermischt 5 g 3»3-Äthylendio:zy~17ß-aeeto:sy-androst-5-en-7-on, 250 cm Äthanol und 5 g O-Carbosymethylhydroxylaminhydrochlorid und 44 cnr i-n-NaOH. Man erhitzt 4 Stunden am Rückfluß. Man gibt 5 cnr einer konzentrierten HaOH-Lösung hinzu und erhitzt erneut 30 Minuten am Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur, gibt anschließend 50cnr 2-n-Chlorwasserstoffsäure und 400 cnr Wasser hinzu. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration
3 ··
ab und kristallisiert ihn aus einer Mischung aus 50 cnr Athyl-
•x
acetat und 20 cm Methanol um. Man erhält 2,24 g 7Carboxymethoxyimino-3,3-äthylendio2y-androst-5-en-17ß-ol, welches man aus Äthanol umkristallisiert. P = 216°C.
Stufe B: 7~0arboxymethozyimino~17ß-hydroxy--androst~4--en-3-on
Man vermischt 1 g 7-Carbo2ymethoxyimino-3,3-äthylendioxy-androst-5-en-17ß-ol, 10 cm Chloroform und 10 cm einer wässrigen 70 folgen. Perchlorsäurelösung. Man rührt 2 Minuten bei 20 bis 25°C und gibt anschließend die Reaktionsmischung zu 90 cm einer v/ässrigenggesättigten ÜTatriumbicarbonatlösung. Man verdampft das Chloroform unter vermindertem Druck bei 25°C und trennt anschließend den gebildeten Niederschlag durch Eiltration ab. Man erhält 0,794 g 7-Carboxymetho3cyimino-17ß~:hydroxy-androst-4-en-3-on vom F = 1620C.
Das U.Y.-Spektrum zeigt an, daß die Verbindung sich teilweise in der Enolform befindet (3-OH Δ5'5 etwa 50 ^).
Anwendung - Vereinigung des 17ß-Hydro2cy-7ß-(u-carboxy)-decylandrost~4~en~3~oEt3 mit BSA (EHnder^Serumalbumin).
Die Verbindung bzw. das Eonjugat aus 17ß-Bydroxy-7ß-(~»-carboxy)-decyl-androst-4-en-3-on und BSA wurde nach der klassischen Methode hergestellt, die darin besteht, daß man zunächst das ge-
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-19- 2523963
mischte Anhydrid der 3?onael
herstellt, welches man anschließend auf BSA kondensiert.
Man vermischt 473 mg 17ß-Bydroxy-7ß-(u)-carboxy)-decyl-androst-4-en-3-on, 10 enr Dioxan und 0,246 cm Tri-n-butylamin. Man gibt 0,132 cm Isobutylchlorcarbonat hinzu und rührt 20 Minuten bei +120G.
Fan stellt wie folgt eine Lösung von BSA her: Man löst 1 ,38 g
•z rz
BSA in 36 enr Eiswasser und gibt 36 enr Dioxan hinzu. Man erhält eine weißliche Suspension, die sich gänzlich durch Zugabe von 1,38 cur einer 1-n-lTaOH-Lösung wieder auflöst. Zu dieser lösung gibt man die Lösung des vorstehend hergestellten gemischten Anhydrids und rührt 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 bis +40C. Man gibt anschließend 0,655 cur5 einer 1-n-SaOH-lösung hinzu und rührt 3 Stunden bei einem pH-Wert von 9>2 bei derselben Temperatur. Man unterwirft die Reaktionsmischung einer Dialyse, indem man mit Hilfe einer Mikropumpe 15 1 Wasser innerhalb 64 Stunden bei einer Temperatur von +2 bis +50C durchleitet. Man gibt anschließend 2-n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,5 hinzu. Die erhaltene kolloidale Suspension des Antigens wird 4 Stunden bei -20°C gehalten. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen. Man trennt den Niederschlag durch Dekantieren ab, löst ihn in 120 cm einer 1 $-igen ITatriumbicarbonatlösung auf. Man gibt 2-n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 6,5 hinzu und unterv/irft die lösung einer Dialyse während 4 Stunden bei 0 bis +40C wie vorstehend ausgeführt. Man isoliert die gewünschte Verbindung durch lyophilisation.
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Man reinigt wie folgt: Man löst 1,3 g des erhaltenen Produktes
■z -z
in 100 cm Eiswasser, extrahiert dreimal mit je 20 cm eisgekühltem Chloroform, um die überschüssige freie Säure zu eliminieren und unterwirft die -wässrige Phase einer Lyophilisation. Man erhält 1,060 g eines weißen Pulvers, welches das gewünschte Eonjugat ist. Gemäß dem U.V.-Spektrum enthält das Produkt 18 fo der Steroidsäure, bezogen auf das Gewicht (16,5 f> gebundene Säure und 1,5 $> freie Säure).
Gemäß den Earven des Zirkulardichroismus enthält das Produkt 22,5 Gew.-^ der Steroidsäure.
Mikroanalyse:
Ή f>: 13,2 - 13,3
HgO f>: 5,6 Bach dem Irocknen bei 800C
Asche fo: 4j6
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Claims (1)

  1. Patentansprüche J Haptene der allgemeinen Formel I
    worin entweder Y einen Rest -O-CO-R'-COgH in a- oder ß-Stellung darstellt, wobei Rf einen Rest -(CH2)a-.darstellt, wobei a eine ganze Zahl von 1 bis 18 darstellt oder R1 einen p-Phenylenrest darstellt und X einen Rest ^i; darstellt oder
    Y ein Wasserstoffatom darstellt und X entweder einen Rest
    /(CHo)b-C0oH oder einen Rest ^'(CHo)b-C0oH, wobei b eine ^-H v H ά ά
    ganze Zahl von 1 bis 18 darstellt oder einen Rest =1Τ-0-(0Η2)ο-002Η, wobei c eine ganze Zahl von 1 bis 12 darstellt, bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X einen Rest
    <^ bedeutet, Y nicht den Rest 0-C0(OHg)2CO2H in α-Stellung darstellen kann.
    2. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest <Tv5 darstellt und
    Y den Rest -0-C0-(CH2)a-C02H in α- oder ß-Stellung darstellt mit der Maßgabe, daß Y nicht den Rest 0-C0-(CHg)2CO2H in a-Stellung darstellt.
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest <^H darstellt und Y den Rest -0-CO-(CgH,)-CO2H in α- oder ß-Stellung darstellt.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom darstellt und X einen Rest /(CHo)b-C0oH oder ^(CH0)b-C0oH darstellt.
    VH ^H.
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    5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom darstellt und X einen Rest =H"-0-(CH2)c-C02H darstellt.
    6. 11 ß-Hemisuccinoyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-~en-3-on.
    7. 11 a-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst-4--en-3-on.
    8. 11 ß-Hemiterephthaloyloxy-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on.
    9. 17ß-Hydroxy-7cc-(uJ~carbo:xy )-decyl-androst-4-en-3-on. 10. 17ß-Hydr0xy-7ß-(u3-carbo2y)-decyl-androst-4-en-3-on.
    -17ß-hydrosy-androst-4-en~3-on.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß .Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    HO
    deren Hydroxylgruppe sich in α- oder ß-Stellung befindet, mit einem Anhydrid der Formel
    (CH?)a 0
    umsetzt, um die Verbindung der Formel
    0 9 8 8 4/1195
    H02C-(CH2)a-C-0
    zu erhalten, deren Rest -0-CO-(CHg^-COgH sich in α- oder ß-Stellung befindet, die man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die gewünschte Terbindung zu erhalten.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Terbindung der Formel
    deren Hydroxylgruppe sich in α- oder ß-Stellung befindet, der Einwirkung eines p-Carbalkoxybenzoesäureanhydrids der Formel
    «ο-σ-σ^Η.-c-o-c-c^H--c-o-aic.
    I η ο 4 η η 6 4 it ι O OO O
    unterwirft, v?orin ala. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um die 11a- oder 11ß-Verbindung der Formel
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    zu erhalten, die man der Einwirkung eines Orthoameisensäurealkylesters
    ^* OaIc ρ
    HC OaIc2
    OaIc2
    unterwirft, wobei alc2 einen Alkylrest mit 1 his δ Xohlenstoffatomen darstellt, um die 11a- oder 11ß-Verbindung der Pormel
    zu erhalten, die man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die 11a- oder 11ß-Verbindung der Pormel
    zu erhalten, die man entweder der Einwirkung eines VerseifungsmittelB und dann eines Mittels zur sauren Hydrolyse oder der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse und dann eines Yerseifungsmittels unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
    14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel
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    Oacyl
    worin acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel
    HaI-Mg-(CH2)b-CHgO-M
    umsetzt, worin Hai ein Halogenatom darstellt und OM eine in Form des Äthers blockierte Hydroxylgruppe darstellt, so die Mischung der 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
    -Oacyl
    und der Formel
    (CH2)b-CH OM
    Oacyl
    erhält, die so erhaltene Mischung der Einwirkung eines sauren Mittels zur Spaltung von Äthern unterwirft, um die Mischung der 7a- und 7ß-Isomeren der Formel
    509884/1195
    Oacyl
    MCH2Jb-CHLOH
    zu erhalten, diese der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterwirft, um die Mischung der 7 a- und 7ß-Isomeren der Formel
    • Oacyl
    \(CH2Jb-CO2H
    zu, erhalten, diese Mischung der Einwirkung eines Yerseifungsmittels unterwirft, um die Mischung der 7 cc- und 7ß-Isomeren der Formel
    zu erhalten und die 7cc- und 7ß-Isomeren trennt.
    15· Verfahren zur Herstellung der Yerbindungen gemäß .Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der JFormel
    •acyl
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    ■worin 1 einen Ketalrest aarstellt und acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel
    -O-(CH2)C-CO2H
    unterwirft, um die Verbindung der Formel
    _0acyl3
    zu erhalten, diese der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel
    zu erhalten, die man der Einwirkung eines sauren Mittels unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
    16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Antigenen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt und so ein gemischtes Anhydrid erhält, welches man mit Rinder-Serumalbumin kondensiert.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000732A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
WO1991000733A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5494914A (en) * 1992-05-21 1996-02-27 Endorecherche Inhibitors for testosterone 5α-reductase activity

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936150B2 (ja) * 1977-09-22 1984-09-01 マツクス株式会社 弁
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US6745928B2 (en) 2000-01-24 2004-06-08 Hitachi Co., Ltd Trigger valve apparatus for pneumatic tool
CN107652344B (zh) * 2016-07-25 2020-09-25 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 化合物、缀合物、试剂盒及其在检测睾酮或其类似物中的用途

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US6110906A (en) * 1989-03-10 2000-08-29 Endorecherche, Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
WO1991000732A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
WO1991000733A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5593981A (en) * 1989-07-07 1997-01-14 Endorecherche Inc. Method and treatment of androgen-related diseases
US5610150A (en) * 1989-07-07 1997-03-11 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5494914A (en) * 1992-05-21 1996-02-27 Endorecherche Inhibitors for testosterone 5α-reductase activity

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